Usos Teraputicos da Eritropoietina

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Usos Terapêuticos da Eritropoietina
Juliana Bahia Reis
Edson Negreiros (Orientador)
1. INTRODUÇÃO
A eritropoietina é um hormônio glicoprotéico que regula a proliferação e a 
diferenciação das células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea. Ela estimula a 
diferenciação e a proliferação das células eritróides ao interagir com receptores 
específicos de eritropoietina existentes em diferentes tipos celulares (KATZUNG, 
2005). Durante a vida fetal a EPO é produzida principalmente pelo fígado e após o 
nascimento, pelas células peritubulares dos rins, onde a hipóxia é o maior estimulo para 
a produção da mesma (GARCIA; SÁNCHEZ; HIDALGO; CONEJO, 2007). Além dos 
rins, 10% de EPO é produzida por células hepáticas e macrófagos da medula óssea. 
Alguns estudos demonstram que o fígado do adulto necessita de um maior 
estímulo de hipóxia que os rins para a produção de eritropoietina (NATALI; RASSIER; 
DE ROSE, 1996).
A liberação de EPO é regulada por mecanismos de retroalimentação associados 
com os níveis de oxigênio no tecido renal (GARCIA; SÁNCHEZ; HIDALGO; 
CONEJO, 2007).
Esse hormônio glicoproteico atua sobre a eritropoiese de modo complexo, 
através: a) da estimulação na proliferação de células indiferenciadas medulares, 
produzindo maior número de mitoses dessas células; b) da estimulação do 
amadurecimento das células indiferenciadas de onde surgem os primeiros eritroblastos, 
denominados proeritroblastos, e os eritroblastos basófilos; c) da estimulação na síntese 
da hemoglobina; e) do aumento na taxa de reticulócitos no sangue (LORENZI, 2003).
Foi descoberto que existem receptores para a EPO nas mais variadas células 
onde ela favorece o crescimento das mesmas, tanto in vivo quanto in vitro. Esses 
receptores foram localizados em órgãos como o cérebro (astrócitos, neurônios,), trato 
gastrintestinal, células endoteliais, pericárdio, células pancreáticas, placenta, em tecidos 
tumorais, trato genital feminino, órgãos reprodutivos masculinos, glândulas mamárias, 
1
trofoblastos placentários, macrófagos da medula óssea e progenitores eritróides. 
(BAHLMANN & FLISER, 2009) (WESTENBRINK et al, 2007) (FELDMAN & 
SYTKOWSKI, 2003; GARCIA; SÁNCHEZ; HIDALGO; CONEJO, 2007) 
(LOHMEYER et al, 2008).
No cérebro e Sistema Nervoso Central a EPO promove neurogênese, é um fator 
anti-apoptótico e promove proteção contra danos causados por hipóxia. Ela ativa a 
produção de enzimas anti-oxidativas, antagoniza a ação citotóxica do glutamato, 
metaboliza radicais livres e afeta a liberação de neurotransmissores (LOHMEYER et al, 
2008). Já no trato gastrintestinal a glicoproteína tem um efeito trófico sobre os 
enterócitos, promove crescimento e maturação celular e também é um fator anti-
apoptótico. No sistema reprodutivo feminino sua expressão é dependente de estrógeno, 
a EPO está envolvida na angiogênese e em mudanças cíclicas celulares. Também está 
envolvida na sobrevivência, proliferação e diferenciação celular. Nas células endoteliais 
sua principal função é a de angiogênese e nos demais órgãos (rim, músculos, sistema 
reprodutivo masculino) é responsável pela sobrevivência e proliferação celular 
(FELDMAN & SYTKOWSKI, 2003). 
O hormônio glicoproteico em questão também atua na formação indireta de 
megacariócitos, progenitores monocíticos e granulocíticos, etc. (NATALI; RASSIER; 
DE ROSE, 1996).
A EPO foi purificada e caracterizada a partir da urina de um paciente com 
anemia aplásica, em 1977 e o gene dessa glicoproteína foi clonado em 1985. No mesmo 
ano a sequencia de aminoácios dessa molécula foi identificada (GARCIA; SÁNCHEZ; 
HIDALGO; CONEJO, 2007).
 A eritropoietina humana é formada por 165 aminoácidos com peso molecular de 
30,4 Da. É formada em sua maioria (40%) por carboidratos, onde o ácido siálico se 
destaca seguido de hexoses, N-acetilglucosaminas e N-acetilneuraminico, cujo papel é 
importante na biosíntese, atividade molecular in vivo e manutenção da estrutura 
terciária da proteína. As estruturas quaternárias são feitas por 4 α-hélices ligadas umas 
às outras por pontes dissulfeto (GARCIA; SÁNCHEZ; HIDALGO; CONEJO, 2007) 
(LOHMEYER et al, 2008).
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2. Objetivos
 Descrever com base na literatura os usos terapêuticos da eritrpoietina recombinada 
humana e seus efeitos colaterais
3. Metodologia
Revisão bibliográfica
4. Tipos de EPO
Existem cinco rhEPO disponíveis no mercado, são elas: epoetina- α, epoetina- β, 
epoetina- ω, epoetina- δ e darbepoetina- α. Esses agentes têm a mesma seqüência de 
aminoácidos, porém a glicosilação ocorre em diferentes partes das moléculas(JOYEUX-
FAURE, 2007). 
A darbepoetina- α é uma eritropoeitina análoga que carrega dois sítios adicionais 
de glicosilação o que confere à molécula uma maior meia-vida e potência. Em modelos 
neuronais com injúrias, a administração de rhEPO demonstrou proteção contra isquemia 
e contra danos causados por radicais livres. Além disso, a rhEPO previne a dificuldade 
de aprendizado induzida pela isquemia e a morte neuronal. Da mesma forma, a 
administração de rhEPO protege cardiomiócitos contra danos celulares induzidos pela 
isquemia ou por agentes citotóxicos. (JOYEUX-FAURE, 2007).
A molécula também apresenta efeitos colaterais com o uso crônico como 
hipertensão e trombose, por esse motivo, vários derivados da EPO têm sido 
desenvolvidos de modo a apresentarem um efeito citoprotetor e não estimularem a 
eritropoiese de modo significativo (JOYEUX-FAURE, 2007). 
Três tipos de eritropoietinas recombinadas foram aprovadas para o tratamento da 
anemia em pacientes com câncer: epoietina- α, epoietina- β e darbepoeitina-α. A 
epoietina- α e a darbepoietina- α foram aprovadas para pacientes com tumores sólidos e 
doenças malignas não mielóides. O uso de epoietina- β é restrito para pacientes com 
tumores sólidos em tratamento com quimioterapia contendo platinum. (ENGERT, 
2005). 
Assim como o hormônio endógeno, as epoietinas α e β possuem 165 
aminoácidos, mas diferem na quantidade de carbohidratos, o que resulta em diferenças 
na produção e purificação das mesmas. Após a injeção subcutânea, que é a via de 
escolha para pacientes com câncer, as epoietinas α e β tem uma meia-vida de em média 
8 horas. A darbepoietina- α tem um maior peso molecular com 38 kDa, isso se deve ao 
3
fato de que cinco aminoácidos foram substituídos por dois sítios de N-glicosilação 
adicionais, aumentando dessa forma o número de resíduos de ácido siálico de 14 para 
22. Essa modificação resulta em uma meia-vida maior de 49 horas após injeção 
subcutânea, porém resulta em menor capacidade de ligação pelo receptor, levando a 
uma menor atividade biológica in vitro. (ENGERT, 2005)
5. Mecanismo de ação
Sintetizada nos rins e, em menores proporções, no fígado a eritropoietina é um 
regulador primário da eritropoiese humana que, sob o controle de um mecanismo sensor 
de oxigênio, regula a produção desse hormônio para manter a capacidade de transporte 
de oxigênio no sangue periférico sob condições fisiológicas. (HARDEE et al, 2006; 
ENGERT, 2005; BAHLMANN & FLISER, 2009)
É formada principalmente por carboidratos e a glicosilação não influencia em 
sua atividade biológica, porém atrasa sua depuração no plasma. A meia-vida dessa 
molécula é de aproximadamente 8,5 horas, isso se deve à presença de resíduos de ácido 
siálico ligados a quatro carboidratos nas laterais das cadeias carbônicas. Uma baixa 
tensão de oxigênio nos tecidos induza expressão do gene de EPO através da ativação da 
transcrição e estabilização do RNAm. (HARDEE et al, 2006; ENGERT, 2005; 
BAHLMANN & FLISER, 2009). A eritropoietina liberada se liga a receptores de 
eritropoietina na superfície dos precursores das células vermelhas (BFU-e, CFU-e, 
eritroblastos) localizadas na medula óssea. Essa glicoproteína prolonga a sobrevivência 
dessas células e inibe a apoptose das células precursoras induzindo a proliferação e 
diferenciação das mesmas. (ENGERT, 2005)
Quando há baixa de tensão de O2 a transcrição de EPO é aumentada através da 
ativação de HIF. A HIF-1α é normalmente degradada por duas enzimas intracelulares 
asparaginil-hidroxilase e prolil-hidroxilase, enquanto que em condições de baixa tensão 
de oxigênio, essas enzimas são inibidas. Quando há inibição das enzimas, a subunidade 
HIF-1α pode se unir à subunidade HIF-1β formando um heterodímero que se desloca 
para o núcleo da célula com o intuito de ativar a transcrição do gene. Além da hipóxia, 
existem outros fatores que modulam a produção de EPO como hipoglicemia, aumento 
do cálcio intracelular liberação de insulina, estrogênios, esteróides anabólicos e várias 
4
citocinas. Diversas citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF), interleucina 1 
e interleucina 6, são capazes de aumentar a expressão de EPO e rEPO. (JOYEUX-
FAURE, 2007). (TENTORI & GRAZIANI, 2007)
Os efeitos biológicos da EPO em células hematopoiéticas são mediados pela 
ligação da mesma em receptores de EPO (rEPO) localizados na superfície das células. 
A expressão de rEPO e sinalização em tecidos hematopoiéticos é essencial para a 
eritropoiese durante o desenvolvimento do indivíduo. As expressão de rEPO funcionais 
foi documentada em várias células e tecidos não hematopoiéticos, incluindo células 
vasculares e endoteliais, células musculares lisas, mioblastos esqueléticos, miócitos 
cardíacos, neurônios, fotoceptores da retina, células estromais hepáticas, placenta, rim e 
macrófagos, além de estar presente no trato genital feminino, placenta e testículos. 
Nestes órgãos a eritropoietina possui efeitos pleiotróficos distintos do seu papel 
essencial na regulação de células vermelhas. A expressão de rEPO nas células 
musculares é associada com a indução de proliferação cellular, já no sistema nervoso 
central a EPO é produzida por astróctitos e desempenha um papel importante na 
resposta do cérebro a lesões neuronais. (TENTORI & GRAZIANI, 2007)(HARDEE et 
al, 2006)
A produção de EPO pelos progenitores eritróides relaciona-se ao mecanismo 
autócrino-parácrino da regulação da eritropoiese. No útero e nos ovidutos a produção de 
EPO é induzida pelo estrógeno. (HARDEE et al, 2006)
O efeito biológico da EPO em células hematopoiéticas é mediado pela ligação 
da mesma aos seus receptores específicos na superfície das células. O receptores de 
eritropoietina (rEPO) fazem parte da família de receptores ligados à citocinas tipo I, 
nesse grupo estão incluídos os receptores celulares transmembrana para fatores como: 
fator estimulador de colônias de granulócitos, interleucinas, prolactina e hormônio do 
crescimento. (HARDEE et al, 2006)
A ligação da EPO aos receptores transmembrana resulta em dimerização do 
receptor (rEPO) e ativação de diferentes cascatas de reação intracelular. Ocorre ativação 
do receptor associado à janus-tirosina quinase 2 (JAK2), que propaga o sinal ao ativar o 
sinal secundário de transdução de moléculas, nestes incluem-se os transdutores e 
ativadores da transcrição (STAT), proteínas quinases mitógeno-ativadas (MAPK) e 
fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). O principal efeito da EPO é a redução da apoptose 
fisiológica associada com a transformação da célula em progenitores eritróides, mas em 
conjunto com outros fatores de crescimento, a EPO estimula a proliferação, 
5
sobrevivência e diferenciação dessas células. (WESTENBRINK et al, 2007) (HARDEE 
et al, 2006) (EHRENREICH et al., 2004). (BAHLMANN & FLISER, 2009)
Um receptor de EPO ativado exibe mais de 40 sítios de ligação e a principal 
molécula envolvida na sinalização intracelular, como já foi citado, é a JAK2 tirosina-
quinase. A ativação desta quinase causa a fosforilação da tirosina e a dimerização de 
STATs. A via de sinalização JAK 2-STAT 5, além de ser responsável pelos efeitos da 
EPO na eritropoiese (diferenciação, proliferação e sobrevivência de células), também 
medeia a proteção contra a morte celular programada (apoptose). (BAHLMANN & 
FLISER, 2009)
A via JAK 2-STAT 5 tem um importante efeito na proteção de tecidos não 
relacionado à correção da anemia. Outra via de sinalização ativada pela EPO é do 
fosfatidil-inositol 3- quinase (PI3K) e a subseqüente inibição da apoptose parece ser 
imperativa para a proteção tecidual exercida pela rhEPO. (BAHLMANN & FLISER, 
2009)
Foi demonstrado que existem diferentes conformações do receptor de EPO a fim 
de ativar diferentes vias intracelulares, isso depende do sítio extracelular de ligação do 
receptor, da conformação que será ativada e que via de sinalização será seguida. Uma 
associação física entre a subunidade β dos receptores e o rEPO foi demonstrada por 
imunoprecipitação de proteínas em células semelhantes a células neuronais. 
(BAHLMANN & FLISER, 2009)
A EPO está envolvida na função biológica de vários órgãos não hematopoiéticos 
e a administração exógena de eritropoietina recombinada humana (rhEPO) está 
associada a diversos efeitos nesses tecidos. (HARDEE et al, 2006)
 No trato genital feminino a EPO está envolvida na regulação fisiológica cíclica 
da angiogênese uterina. Esse hormônio glicoprotéico também está envolvido na cascata 
de eventos de cicatrização de feridas através da promoção de angiogênese e formação 
de tecidos. Os efeitos de proteção da EPO sobre os tecidos aparenta necessitar da 
expressão de CD131 e de um receptor rEPO-CD131 de baixa afinidade, que podem 
exercer um comportamento de sinalização diferente do comportamento clássico. 
(BAHLMANN & FLISER, 2009)
A EPO presente no cérebro parece estar relacionada a um sistema de proteção, 
desenvolvendo um papel importante na embriogênese e no desenvolvimento do cérebro 
desde o estado embrionário até o estado pós-natal. Nos adultos esse sistema sofre 
retroalimentação negativa para um estado silencioso até que uma perturbação 
6
metabólica promova sua retroalimentação positiva. Pode ser considerado como um 
sistema endógeno que protege os neurônios de degeneração (EHRENREICH et al., 
2004).
As propriedades desse fator de crescimento fazem dele um excelente candidato 
para neuroproteção farnacoterapêutica. A EPO age como fator anti-apoptótico, anti-
oxidativo, antiinflamatório, inibidor do glutamato, neurotrófico e angiogênico. A EPO 
também desempenha grande influencia na diferenciação de células-tronco 
(EHRENREICH et al., 2004).
Estudos demonstraram que a associação de EPO aos seus receptores é um 
potente fator angiogênico envolvido na angiogênse patológica da retinopatia diabética. 
(HARDEE et al, 2006) 
O efeito protetor da EPO no cérebro e coração aparenta necessitar de um 
segundo componente, a subunidade hc do receptor de interleucina-3, também presente 
na interleucina-5 e fatores de estimulação de colônia de granulócitos. (HARDEE et al, 
2006).
As células possuem uma atividade de adaptação frente ao estresse onde elas 
alteram seu fenótipo de modo a se tornarem mais resistentes a injúrias consecutivas. 
Esse fenômeno de adaptação échamado de pré-condicionamento e é ilustrado pelo fato 
de que um estímulo sub-letal aplicado ao organismo desenvolve a tolerância do órgão 
para um estímulo letal subseqüente. Quando administrada de modo preventivo, a rhEPO 
é capaz de mimetizar pré-condicionamentos de isquemia, proteção neuronal e cardíaca 
contra variados tipos de estresse. Quando administrada após o estímulo de estresse, a 
rhEPO também é capaz de proteger as células do desenvolvimento de conseqüências 
deletérias, o que indica que a eritropoietina recombinada humana pode ser usada não 
apenas na prevenção como também no tratamento de episódios isquêmicos (JOYEUX-
FAURE, 2007).
A EPO é um glicoproteína hormonal implicada na regulação da produção de 
células vermelhas. A EPO é produzida no fígado fetal e no rim adulto sob o controle 
transcipcional do fator indutor de hipóxia-1α (HIF-1α). Apesar de a eritropoietina ser 
crítica para a regulação da eritropoise, a produção da mesma não é estimulada pela 
redução no número de células vermelhas mas, por um cadeia de efeitos no 
fornecimento de oxigênio tecidual. A medula renal é especialmente sensível a alterações 
na tensão de oxigênio. 
7
A ligação de uma molécula de EPO ao receptor resulta em uma mudança 
conformacional e homodimerização de dois monômeros de rEPO. O complexo 
EPO/rEPO ativa Janus quinases (JAK2) resultando na fosforilação de resíduos de 
tirosina dos rEPO, fornecendo pontos de ancoramento ara proteínas sinalizadoras. A 
eritropoieitna sinaliza as vias: fosfatidilinositol-3-quinase (PIP3 K)/Akt, STAT 5, 
mitógeno ativado por proteína quinase (MAPK) e proteína quinase C. O efeito da 
eritropoietina é encerrado pela desfosforilação da JAK2 por uma enzima denominada 
células hematopoiética fosfatase. (BERNHARDT & ECKARDT, 2008)
Em adultos a eritropoietina é sintetizada predominantemente pelo córtex renal 
por fibroblastos intersticiais e, em menor proporção mas não menos significante, pelos 
hepatócitos. As concentrações de eritropoietina circulante aumentam dramaticamente 
com a redução dos níveis de hemoglobina. A regulação por feedback para a produção 
endógena de EPO depende da tensão de oxigênio nos tecidos. A identificação do fator 
de transcrição induzido por hipóxia (HIF-1) como um fator de ancoramento na região 3’ 
providenciou bases para identificar os mecanismos moleculares que captam a variação 
na tensão de oxigênio. O fator de transcrição induzido por hipóxia (HIF-1) é um 
heterodímero composto por uma subunidade β constitutiva (HIF-β) e uma de duas 
alternativas subunidades α reguladas pelo oxigênio HIF-1α e HIF-2α. Debaixo de 
condições normais de oxigênio, HIF-α é produzido continuamente mas é rapidamente 
degradado pela via da ubiquitina-proteasome. Para a degradação de HIF-α dois resíduos 
específicos de prolil da cadeia α são hidroxilados por uma enzima da família HIF-prolil-
hidroxilase, a proteína de domínio de hidroxilação de prolil (PHD), que requer 
dioxigênio e 2-oxoglutarato como co-substratos. No bolso catalítico das proteínas de 
domínio de hidroxilação de prolil a molécula de oxigênio se liga à uma molécula de 
Fe2+, levando ao aumento da atividade enzimática para que as PHDs hajam como 
sensores celulares de oxigênio. (BERNHARDT & ECKARDT, 2008)
Os receptors de EPO (rEPO) são da família de receptores de citocinas que são 
dímero pré-formados presentes na superfície dos eritrócitos. EPO se liga à rEPO no 
domínio extracelular dos precursores eritróides da medulla óssea. Essa ligação causa 
uma mudança conformacional do receptor, que ativa a fosforilação do domínio 
intracellular, ativando uma cascata de eventos intracelulares (incluindo a ativação de 
Janus kinase 2, sinal de transdução e ativador da transcrição 5) e estimulando 
progenitors eritrocíticos a proliferarem e se diferenciarem, resultando na rápida 
formação de eritrócitos funcionais. (FANDREY, 2008)
8
5.1 Ação da Eritropoietina sobre o endotélio 
O óxido nítrico (NO) é um potente vasodilatador e regulador da pressão 
sanguínea sistêmica, está envolvido no remodelamento vascular e na angiogênese. A 
tetrahidrobiopterina (BH4) é um cofator necessário para a atividade enzimática da óxido 
nítrico sintase (eNOS). A biossíntese desse cofator depende da atividade da enzima 
GTP-ciclohidrolase I (GTPCH I) e a inibição dessa enzima resulta em uma depleção 
quase que total de BH4 intracelular e abole a formação de NO em resposta à ação de 
eNOS (D’USCIO & KATUSIC, 2008).
Nas células endoteliais e outras células, o receptor de EPO ativa o fosfatidil inositol-
3 quinase (IP3- quinase)/proteína quinase B (Aκt). A IP3-quinase/ Aκt modula a 
sobrevivência celular e ativa a eNOS. Existem 3 isoformas de Aκt sendo que Aκt1 ou 
proteína quinase Bα é a forma predominante nas células endoteliais (D’USCIO & 
KATUSIC, 2008). 
Acredita-se que a EPO estimula a biossíntese vascular de BH4 pela ativação de IP3-
quinase/ Aκt e da transdução do sinal enviado por essas moléculas (D’USCIO & 
KATUSIC, 2008).
Estudos realizados por D’USCIO & KATUSIC demonstram que concentrações 
terapêuticas de EPO ativam a GTPCH I vascular e, como conseqüência, aumentam as 
concentrações intracelulares de BH4. A produção de BH4 induzida pela EPO ocorre 
exclusivamente nas células endoteliais.
A ativação de rEPO, além de seu efeito sobre NO, estimula a proliferação e 
migração de células endoteliais. Esse efeito proliferativo está associado ao aumento de 
endotelina-1 e de cálcio citosólico livre, assim como a fosforilação da tirosina de 
proteínas intracelulares, incluindo Stat5. (HARDEE et al, 2006)
5.2 Células endoteliais cerebrais
Sob condições fisiológicas, a principal função da barreita hematoencefálica é de 
proteger o cérebro de injúrias externas. Quando há uma ruptura na barreira ocorre 
ativação de células endoteliais e uma considerável ação imunológica mediada por TNF- 
9
α. Essa ação é responsável por promover a adesão endotelial de moléculas que 
medeiam o deslocamento de células do sistema imune para a barreira hematoencefálica. 
As células endoteliais microvasculares regulam a adesão de linfócitos T CD4+ ao 
endotélio através da expressão de CD40. Foi observado em modelos animais com 
isquemia, traumas e encefalomielite autoimune que a EPO exerce efeitos 
neuroprotetores, quando administrada de modo sistêmico pela via intracerebral. 
(AVASARALA & KONDURU, 2005). 
É sabido que existem receptores constitutivos de EPO em astrócitos e neurônios, e 
que a EPO também está presente no fluído cérebro-espinhal. Existem receptores da EPO 
(rEPO) nas células endoteliais microvasculares onde a glicoproteína exerce proteção em 
situações de insultos tóxicos. Além disso, foi demonstrado que os rEPO exercem efeitos 
regulatórios sob os genes da barreira hematoencefálica. Os genes de IL-6 e CXCR4 
sofreram inibição com a exposição do TNF-α sob os receptores de EPO, exposição esta 
que levou no mínimo 24 horas. Sabe-se que a IL-6 tem efeitos patológicos em diversas 
condições como doenças inflamatórias, autoimunes e malignas por ativar alvos 
envolvidos com a diferenciação, sobrevivência, apoptose e proliferação. 
(AVASARALA & KONDURU, 2005). 
As citocinas IL-6 e TNF-α são reguladas pela concentração do peptídeo 
intestinal vasoativo e estão envolvidas na resposta pós-traumática e em doenças 
neurodegenerativas, e por esse motivo, acredita-se que essas moléculas são pró-inflamatórias. Algumas citocinas como IL-2, interferon- γ e linfotoxinas estão 
envolvidas nas exacerbações agudas da esclerose múltipla e foi demonstrado através de 
estudos que uma porcentagem maior de células T CD4 com CXCR4 estão presentes em 
pacientes com essa patologia, quando comparados com os controles. As moléculas de 
CXCR4 estão presentes nas células endoteliais microvasculares e têm sua expressão 
reduzida quando na presença de TNF- α, agindo sob os receptores de EPO 
(AVASARALA & KONDURU, 2005).
Foi provado que a EPO, quando associada ao TNF-α, reduz a atividade de IL-6 em 
casos de encefalomielite autoimune e inibe os genes de CXCR4, causando, dessa forma 
proteção tecidual. (AVASARALA & KONDURU, 2005).
5.2.1 Regeneração nervosa
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Estudos ocorridos nas décadas de 80 e 90 mostram que o cérebro, como 
qualquer outro órgão, tem o potencial para se regenerar. No cérebro de um indivíduo 
adulto saudável ocorre uma constante movimentação de células que pode ser observada 
pela presença de células multipotentes, capazes de se diferenciarem em células nervosas 
funcionais. (EHRENREICH et al., 2004)
Numa situação de perturbação do estado estacionário pode haver uma perda da 
função de algumas células, isso ocorre de forma sutil e gradual. Certos aspectos do 
processo de envelhecimento normal pode ser interpretado como uma mudança 
fisiológica do estado estacionário de degeneração e regeneração, sendo este direcionado 
para a degeneração. (EHRENREICH et al., 2004)
A farmacoterapia falhou muito no que diz respeito a doenças cerebrais. Os 
antagonistas do glutamato e fatores de crescimento foram usados como drogas 
neuroprotetoras em casos de AVC e Alzheimer. Esses estudos tiveram excelentes 
resultados pré-clínicos, porém não foram eficientes em estudos com humanos. 
(EHRENREICH et al., 2004)
A primeira evidência sobre o papel fisiológico da EPO fora do sistema 
hematopoiético surgiu devido à expressão de mRNA no tecido cerebral. A expressão de 
rEPO em tecidos não-hematopoiéticos é relativamente baixa, porém, como já foi dito, 
essa expressão pode aumentar rapidamente devido à hipóxia e devido à uma grande 
quantidade de estressores metabólicos, incluindo citocinas pró-inflamatórias, 
hipoglicemia, e compostos reativos do oxigênio. Em adição, a expressão de rEPO é 
estimulada pela rhEPO, de modo muito notável quando em conjunto com a hipóxia. 
(WESTENBRINK et al, 2007)
Um estudo realizado por (EHRENREICH et al., 2004) utilizou ratos com duas 
semanas de vida onde a artéria carótida direita desses animais ficou ligada a um suporte 
de oxigênio. Após 2 horas de repouso os animais foram expostos a 2 horas de hipóxia 
(com apenas 8% de oxigênio). A eritropoietina (5000 U/Kg) foi aplicada 
intraperitonealmente no mesmo instante em que houve a redução na concentração de 
oxigênio administrada aos ratos. A aplicação do hormônio se repetiu após 24 e 48 horas. 
Observou-se que houve uma redução significativa nos danos hipocampais dos animais 
tratados com eritropoietina, quando comparados ao grupo controle. Também houve uma 
quantidade consideravelmente menor de células apoptóticas no grupo tratado com EPO.
 Após o sucesso desse primeiro estudo, (EHRENREICH et al., 2004)decidiram 
realizar um estudo piloto com humanos denominado estudo EPO-AVC de Göttingen. 
11
Neste estudo foram inclusos apenas pacientes que haviam sofrido AVC na região da 
artéria cerebral média. Nenhum efeito colateral ou problemas foram notados com a 
aplicação de eritropoietina pela via intravenosa. A concentração desse hormônio no 
líquor foi aumentada de 60 até 100 vezes o nível basal. A elevação nos níveis de EPO 
foi realizada para analisar o grau de penetração da eritropoietina sobre a barreira 
hemaencefálica de humanos que sofreram AVC agudos com comprometimento na 
função dessa barreira. Os pacientes tratados com eritropoietina tiveram uma melhora 
quando comparados com os pacientes controle tratados com placebo. Eles tiveram um 
déficit neurológico significativamente menor na situação pós-AVC, além de 
apresentarem uma melhor restituição das funções cerebrais. A evolução da região da 
lesão nos pacientes tratados com eritropoietina foi menor quando comparada aos 
controles; a circulação do marcador de lesão glial S-100B também foi menor nos 
pacientes tratados com eritropoietina quando comparados ao grupo placebo. O retorno 
aos níveis basais desse marcador também foi mais rápido nos pacientes tratados com 
EPO (EHRENREICH et al., 2004)
A reconstrução da continuidade de nervos é um pre- requisito básico para a 
regeneração nervosa assim como para a sobrevivência de células proximais do corno 
anterior da medula espinhal e na raiz dorsal dos glânglios. (LOHMEYER et al, 2008)
No SNC a EPO é produzida nos corpos celulares e nos axônios da raiz dorsal de 
células ganglionares e sofre retroalimentação positiva nas células de Schwann após 
lesões dolorosas. Acredita-se que a eritropoietina recombinada humana (rhEPO) 
promove regeneração de nervos na fase inicial de sua administração porém seus efeitos 
podem retroceder com a interrupção do tratamento. A EPO também promove 
neovascularização e proliferação de células endoteliais in vivo. (LOHMEYER et al, 
2008)
O estudo realizado por (LOHMEYER et al, 2008) comparou a influencia da 
rhEPO na regeneração de nervos periféricos em duas regiões: conduite nervoso e 
enxerto nervoso. Enquanto que no conduíte nervoso uma nova rede de vascularização 
deve ser desenvolvida, o enxerto nervoso se torna revascularizado através da junção da 
rede vascular existente. Para tal estudo foram utilizadas ratas Lewis que foram 
randomizadas em quarto grupos. Após anestesia, o nervo ciático das ratas foi exposto na 
porção direita do músculo glúteo e um segmento de 12mm do nervo foi ressecado. Nos 
grupos 1 e 2 um tubo de colágeno de 14mm foi suturado à regiões distal e proximal do 
nervo. (vide figura). Nos grupos 3 e 4 o nervo ressecado foi invertido e reaplicado às 
12
terminações nervosas. A rhEPO foi administrada sistemicamente nos grupos 1 e 3 por 
14 dias. Os grupos 2 e 4 foram os grupos controle e os animais receberam apenas 
solução salina. Após a morte doas animais, para avaliar a regeneração nervosa, o 
enxerto nervoso e o conduíte foram divididos em duas partes iguais. As secções de 5µm 
foram coloridas com tricromo de Masson-Goldner ou, imunohistoquimicamente para 
demonstrar a proteína S-100 e os neurofilamentos. (LOHMEYER et al, 2008)
Figura: Modelo de regeneração nervosa:defeitos de 12mm foram criados nos nervos ciáticos de 32 ratoas, 
seguidos de transplantação autóloga de enxerto ou através da criação de uma ponte com tubos de 
colágeno. As escalas nas figures a e b representam 10mm e nas figures c e d, 1mm. (LOHMEYER et 
al, 2008)
A perda total da função do nervo ciático foi observada em todos os animais após 
a cirurgia. Nenhum dos animais dos grupos 1 e 2 se recuperou da paralisia da porção 
posterior direita dos membros, enquanto que os animais dos grupos 3 e 4 apresentaram 
uma melhoria nos seus padrões de caminhada. Com a análise post-mortem, verificou-se 
que os tubos de colágeno nos grupos 1 e 2 estavam no lugar devido com apenas 
algumas adesões de tecidos e rede de capilares em sua superfície. Nos grupos 1 e 2 um 
cordão de tecido conjuntivo frouxo formado dentro dos limites do conduíte formou uma 
ponte sobre o espaço entre os nervos proximal e distal. Nos grupos 3 e 4 a regeneraçãoaxonal foi detectada dentro dos limites do enxerto nervoso, e em uma menor extensão, 
na porção distal do nervo. A imunohistoquímica detectou neurofilamentos e proteína S-
100, demonstrando a presença de axônios nos conduite e no enxerto (Figura 2). 
(LOHMEYER et al, 2008)
13
Figura: Após 7 semanas de regeneração nervosa os animais foram sacrificados e os nervos foram 
analisados histologicamente por uma solução de azul de toluidina (a-d). Os resultados qualitativos 
demonstraram que uma maior regeneração pode ser alcançada pelo uso de auto-enxerto de nervos quando 
comparados aos tubos de colágeno. O tratamento com rhEPO não melhorou a regeneração axonal,quando 
comparado ao grupo controle (solução salina). A regeneração nervosa foi analisada por detecção semi-
automática (e-h). Manchas imunohistológicas confirmaram a presence de axônios no enxerto e no 
conduíte (i-l) As escalas representam 0,5mm (a-d), 50µm (e-l). (LOHMEYER et al, 2008)
O uso de enxertos autólogos ou artificiais de nervos é um método comum para 
induzir a regeneração nervosa. Entretanto, a regeneração total não pode ser atingida e a 
recuperação incompleta da força muscular e da sensibilidade é um problema crítico no 
que se refere à reconstrução nervosa. A eritropoietina pode ser usada para melhorar a 
regeneração e para evitar a degeneração do sistema nervoso. (LOHMEYER et al, 2008)
 
6. Proteção dos rins
A anemia é um dos sintomas que caracterizam complicações no sistema renal e 
pode afetar grande parte dos órgãos no corpo humano. Além dos efeitos 
psicológicos que podem levar à isolamento e depressão, existem vários sintomas 
físicos que incluem dispnéia, taquicardia, tonturas ou vertigens, hipertrofia cardíaca, 
redução na temperatura corporal, anorexia, náusea, etc. Um dos efeitos mais comuns 
da anemia é a fadiga, uma condição de exaustão que não pode ser amenizada com o 
14
descanso ou sono o que impossibilita o paciente de desenvolver suas atividades 
diárias. (ENGERT, 2005)
O uso de rhEPO tem sido amplamente indicado para correção da anemia pelo 
fato de essa glicoproteína induzir a proliferação de eritrócitos. Também está 
envolvida na prevenção da falência renal crônica, além de exercer efeitos de 
proteção renal através da prevenção da progressão de doenças renais primárias e 
secundárias, assim como a nefropatia diabética. (BAHLMANN & FLISER, 2009)
Mecanismo da EPO de proteção renal : a mais relevante cascata de sinalizações está 
resumida na figura 1 . A interação e sua relativa contribuição das várias vias de 
sinalização celulares podem ser diferentes para cada tipo de célula específico. As vias 
que conferem proteção parecem envolver a sinalização clássica, através de 
rEPO/JAK2/STAT5 e vias alternativas como PI3K, MAPK, Akte o fator nuclear de 
sinalização κB (figura 1). Para a ativação de diferentes vias pelos rEPO clássicos. A 
proteção tecidual pode também estar associada a um segundo rEPO. (BERNHARDT & 
ECKARDT, 2008)
O fato de que concentrações muito mais altas de eritropoietina são necessárias 
para induzir proteção tecidual do que concentrações que induzem a eritropoiese levam à 
hipótese que os rEPO teciduais, que induzem proteção, podem ser de alguma forma 
diferentes dos rEPO clássicos da medula óssea. (BERNHARDT & ECKARDT, 2008)
Alguns autores identificaram uma isoforma do receptor de EPO que consiste em 
um heterodímero de um monômero de rEPO e uma subunidade β do receptor, conhecida 
como CD-131. Essa subunidade é comum ao fator estimulador de colônia de 
granulócitos-macrófagos, interleucinas 3 e 5. (BERNHARDT & ECKARDT, 2008) 
(APUD , Brines et al. [55])
O tratamento com eritropoietina melhora a função e morfologia renal por reduzir 
a necrose tubular e a apoptose de podócitos e células endoteliais através da redução nos 
níveis de citocinas inflamatórias e do aumento na proliferação de células tubulares. 
(BERNHARDT & ECKARDT, 2008)
15
(BERNHARDT & ECKARDT, 2008)
Estudos randomizados sugerem que a rhEPO lentifica a progressão da anemia 
porém, ensaios clínicos em pacientes com doenças renais crônicas revelaram que o 
hormônio não tem efeito benéfico na progressão da anemia. (BAHLMANN & FLISER, 
2009)
No entanto, pacientes com doenças renais crônicas passaram por estudos e uma 
completa ou quase completa correção da anemia foi verificada em poucas semanas com 
o uso de altas doses de rhEPO – a dose semanal inicial foi de 10.000 UI de rhEPO. Um 
aumento abrupto no hematócrito de pacientes com problemas vasculares pode causar 
efeitos benéficos nos rins, principalmente quando consideramos que doses mais baixas 
podem ser adequadas para a proteção tecidual. (BAHLMANN & FLISER, 2009).
Em estudo realizado por Apud trabalho feito por Gouva at AL citado por 
(BAHLMANN & FLISER, 2009) foi usado uma dose hematológica não efetiva de um 
análogo de rhEPO de longa duração, a darbepoetina (uma dose que não afeta os níveis 
de hematócrito nos animais). Essa dose foi usada em 5/6 de ratos nefrotocmizados (com 
apenas um rim remanescente). Esse modelo mostra injúrias no endotélio microvascular 
16
dos rins que leva à esclerose glomerular e isquemia induzida por dano no túbulo 
intersticial. Poderíamos demonstrar que o tratamento crônico com darbepoetina confere 
proteção tecidual e vascular além de preservar a função de 5/6 dos animais 
nefrotocmizados. Neste experimento com isquemia renal crônica percebemos uma 
ativação persistente da via de Akt nas células glomerulares endoteliais e epiteliais e uma 
redução na morte por apoptose das células no tecido renal. Seria possível demonstrar 
que doses escalonadas de darbepoetina atenuam os efeitos protetores no tecido do rim 
remanescente além de piorar a injúria microvascular renal, ou seja, a esclerose 
glomerular. 
A administração crônica de um ativador contínuo do receptor de eritropoietina 
(ACrEPO) teve um efeito benéfico dose-dependente nas vias moleculares do rim 
danificado pelo diabetes. Porém, o efeito da dose não hematológica (baixas doses) 
também apresentou efeitos de proteção renal, enquanto que altas doses do ativados 
contínuo do receptor de eritropoietina (ACrEPO) agravaram a albuminúria apesar de 
seus efeitos moleculares benéficos. Em ratos tratados com ACrEPO, quando 
administrada em altas doses, preservou os efeitos de proteção tecidual em casos de 
flebotomia. O tratamento com baixas doses de rhEPO pode ser uma estratégia segura 
para evitar potenciais efeitos adversos da terapia com altas doses, ou seja, doses que 
causem uma elevação no hematócrito com o acompanhamento de mudanças reológicas 
e ativação de trombócitos. Em estágios iniciais, a administração de doses baixas de 
rhEPO ou de seus análogos pode ser uma forma prática de limitar a lesão no tecido 
renal em pacientes com doenças crônicas. (BAHLMANN & FLISER, 2009)
Foi observado que a darbepoetina reduz a proteinúria em animais tratados com a 
mesma. A rhEPO está envolvida na regulação da proteína anti estresse oxidativo, heme-
oxigenase 1. A rhEPO reduz a proteinúria, a lesão renal e a rarefação de capilares 
peritubulares; essa proteção é associada com a retroalimentação positiva de heme-
oxigenase 1 no tecido renal. O tratamento com darbepoetina também reduz 
significativamente a apoptose de podócitos, esclerose glomerular e proteinúria. 
(BAHLMANN & FLISER, 2009)
O tratamento da insuficiência renal crônica com eritropoietina recombinada 
humana (rhEPO) foi projetado paraafetar o funcionamento do sistema imunológico, já 
que a glicoproteína promove uma retroalimentação negativa dos mediadores pró-
inflamatórios, como os leucócitos. Isso pode ser notavelmente observado em pacientes 
17
de hemodiálise. (TRZONKOWSKI; DEBSKA-SLIZIEN; MYSLIWSKI; 
RUTKOWSKI, 2007)
Em estudos prévios com pacientes crônicos que fazem hemodiálise foi 
descoberto que a rhEPO é capaz de reconstruir o compartimento de células T CD8+ 
induzindo a apoptose de células CD 28 na via TNFR dependente. A droga também é 
capaz de induzir a secreção de estimuladores da resposta celular, as interleucinas. Os 
componentes da imunidade celular como as células T CD8+ funcionais e CD 28+/CD 28-
que se mantém em equilíbrio, são importantes devido ao seu papel na vigilância 
imunológica contra infecções e eventuais transplantes. (TRZONKOWSKI; DEBSKA-
SLIZIEN; MYSLIWSKI; RUTKOWSKI, 2007)
No estudo realizado por (TRZONKOWSKI; DEBSKA-SLIZIEN; 
MYSLIWSKI; RUTKOWSKI, 2007) analisou-se que o rejuvenescimento do 
compartimento de células T CD8+ é um efeito comum da rhEPO. Foram acessadas as 
células T de memória específicas para um determinado patógeno, o citomegalovírus 
(CMV). O estudo foi realizado em 11 pacientes com insuficiência renal crônica que não 
sofreram hemodiálise durante o primeiro ano de tratamento com rhEPO. A anemia foi o 
motivo principal para o início de tratamentos com rhEPO. A rhEPO β foi administrada 
semanalmente pela via subcutânea com uma dose inicial de 2000 UI por injeção, 
ajustada de acordo com os níveis de hemoglobina, visando atingir um nível de 
12,5g/dL. Nenhum dos pacientes recebeu transfusão sanguínea ou qualquer outro 
tratamento que interferisse no sistema imune desde 6 meses antes do início do estudo 
até o seu encerramento. Amostras de sangue venoso foram coletadas antes do início de 
tratamento com rhEPO, após 6 semanas, 6 meses e 12 meses de tratamento. Por 
citometria, foram analisados os seguintes fenótipos nas células T CD3+CD8+: células T 
virgens CD45RA+CD62L+; células T centrais de memória CD45RA-CD62L+ e células 
de memória efetoras CD45RA-CD62L- e a célula de memória efetora CD45RA 
CD45RA+CD62L-. A expressão de CD28 foi examinada em cada região distinta. O 
número de células T CD8+ específicas para CMV também foi examinado nos pacientes, 
assim como os títulos de IgM e IgG anti-CMV. O tratamento com rhEPO foi associado 
com o rejuvenescimento do compartimento de células T CD8+ . Houve um aumento 
significativo na proporção de células T virgens CD45RA+CD62L em detrimento das 
células T centrais de memória CD45RA-CD62L+ após um ano de terapia. A rhEPO 
afetou especificamente a resposta celular e três componentes do sistema imune 
18
(linfócitos, compartimentos humoral e celular) foram analisados pra se verificar os 
alvos da ação da EPO.
O tratamento com rhEPO está associado ao rejuvenescimento do compartimento 
de células T CD8+. Até um ano de tratamento houve uma mudança significativa das 
células T de memória pra células T CD8+ virgens. Após o primeiro ano de tratamento 
essa mudança não foi significativa. Os compartimentos de imunidade inata e humoral 
não foram afetados porém, confirmou-se a presença de um prejuízo no funcionamento 
do sistema linfático em pacientes de hemodiálise. Houve melhoria na imunidade após a 
introdução de rhEPO caracterizada pela mudança no balanço de células TH1/TH2 
voltado para citocinas do LTH1 também foi possível observar uma melhora na resposta 
celular associada à administração de rhEPO. (TRZONKOWSKI; DEBSKA-SLIZIEN; 
MYSLIWSKI; RUTKOWSKI, 2007)
Esses efeitos não foram diretos, uma vez que os autores supra citados 
(TRZONKOWSKI; DEBSKA-SLIZIEN; MYSLIWSKI; RUTKOWSKI, 2007) não 
encontraram receptores de EPO nos linfócitos maduros. É provável que a ação da EPO 
na linfopoiese é mediada pela inibição das citocinas pró-inflamatórias. Essas citocinas, 
principalmente da família IL-6, estão associadas à rápida involução do timo e, 
consequentemente, à regulação negativa da linfopoiese. 
A descoberta de que vários tecidos não hematopoiéticos expressam RNAm para 
produção de rEPO e rEPO funcionais sugere que a eritropoietina possui uma relevância 
biológica em diversos órgãos, incluindo o rim. Os receptores de eritropoietina são 
expressos nas células endoteliais e acredita-se que uma ação autócrina-parácrina da 
EPO sobre o rim medeia a citoproteção conferida por essa glicoproteína. 
A lesão renal aguda causa apoptose e induz a resposta inflamatória, a 
eritropoietina parece limitar esse processo e promover um reparo renal através da 
estimulação do reparo vascular, por exemplo, pela mobilização de células endoteliais 
indifereciadas e pelo aumento na proliferação de células tubulares. (BERNHARDT & 
ECKARDT, 2008)
Na lesão renal aguda isquêmica a expressão renal de EPO decai 
significativamente enquanto que a expressão de rEPO não apresenta modificação. Um 
efeito citoprotetor só pode ser alcançado com a administração de eritropoietina exógena. 
(BERNHARDT & ECKARDT, 2008)
19
6.1 Falência renal crônica e anemia
A falência renal crônica é caracterizada por uma perda gradual Nas funções do 
rim e pode progredir para um estágio final de doença renal, com efeitos sob múltiplos 
órgãos . (ABOUSHWARED et al, 2008)
A anemia é uma conseqüência inevitável da falência renal crônica pois o rim 
acometido não consegue produzir quantidades suficientes de EPO, a produção é 
pequena e a hematopoiese fica desregulada, o que leva à anemia. As diálises também 
contribuem com o surgimento de anemia devido à deficiência de ferro, folato e à 
hemólise. (ABOUSHWARED et al, 2008)
Para aliviar a anemia associada à falência renal várias medidas foram tomadas, 
incluindo repetidas transfusões de células vermelhas, administração de testosterona e 
outros esteróides anabólicos. As transfusões podem levar à um excesso de ferro e ao 
desenvolvimento de anticorpos contra antígenos de histocompatibilidade (MHC). A 
testosterona tem um efeito mínimo sobre a eritropoiese e está associada com alguns 
efeitos indesejáveis como a virilização. (ABOUSHWARED et al, 2008)
A eritropoietina recombinada purificada foi desenvolvida pra o controle da 
anemia induzida por falência renal e sua administração tornou-se tratamento padrão na 
clínica médica. Porém, sua administração pode elevar transitoriamente os níveis séricos 
e para o tratamento da anemia são necessárias injeções freqüentes. (ABOUSHWARED 
et al, 2008).
Um rim funcional, produtor de urina pode ser criado a partir de células renais 
clonadas usando culturas celulares e outros métodos. (ABOUSHWARED et al, 2008)
Um estudo realizado por ABOUSHWARED et al (2008) identificou, expandiu e 
caracterizou células produtoras de EPO derivadas de tecido renal de murinos (roedores) 
e examinou características fenotípicas e funcionais dessas células. Uma cultura de 
células renais de machos foi coletada em um solução tampão de Krebs contendo 
antibióticos e antimicóticos. A região medular desses rins foi removida e apenas o 
tecido cortical foi usado para isolar células identificadas como produtoras de EPO. 
Cerca de 65 -75% das células observadas produziam EPO. Essas células foram expostas 
a diferentes graus de hipóxia para analisar como as mesmas reagiriam em uma pequena 
concentração de oxigênio. A análise por Western blot demonstrou que o grau de hipóxia 
não afetou a expressão de EPO. No entanto, esses resultadosnão foram observados em 
todos os testes. 
20
7. Ações da EPO sobre o sistema cardiovascular
Um receptor de rEPO funcional foi detectado fora do sistema hmatopoiético o 
que levou à várias pesquisas sobre efeitos não-hematopoiéticos. A partir disso a EPO 
surgiu como um fator de sobrevivência miocárdica e como fator de crescimento 
vascular com um potencial protetor em casos de isquemia cardíaca aguda ou crônica 
(WESTENBRINK et al, 2007).
A anemia é comumente observada em pacientes com falência cardíaca crônica e 
causa uma hipervolemia crônica no ventrículo esquerdo, resultando em aumento do 
consumo de oxigênio, dilatação e hipertrofia do ventrículo esquerdo, afetando dessa 
forma, a função cardíaca. Em contraste com pacientes que possuem doença renal 
crônica, os pacientes com falência cardíaca crônica possuem níveis mais elevados de 
EPO circulante, níveis estes que se elevam com a progressão da doença. Porém, quando 
os níveis de EPO são corrigidos através da hemoglobina predominante, a grande 
maioria dos pacientes com falência cardíaca crônica apresenta sinais de produção 
insuficiente de EPO. (WESTENBRINK et al, 2007)
A produção de EPO é causada por uma combinação de reduzida função renal e 
de uma inibição direta da produção de EPO nos rins causada por citocinas pró-
inflamatórias e por inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina). Por outro 
lado, os níveis relativamente elevados de EPO na falência cardíaca crônica são 
indicativos de reduzida responsividade das células eritropoiéticas à EPO. Estudos 
envolvendo ratos com falência cardíaca após infarto do miocárdio demonstraram que os 
progenitores eritrocíticos estavam reduzidos em 40% e a apoptose foi aumentada. Isso 
foi associado a uma elevação nos níveis de fator de necrose tumoral (TNF-α) e 
expressão de Fas, o que levou a um aumento da atividade citolítica das células natural 
killer (NK) da medula óssea, sugerindo um importante papel da inflamação na inibição 
da eritropoise. A interleucina 1(IL-1); TNF-α; interferons α, β e γ inibem diretamente a 
formação de células eritrocíticas maduras na medula óssea. (WESTENBRINK et al, 
2007)
A falência cardíaca crônica é frequentemente associada a níveis elevados de 
citocinas pró-inflamatórias e os marcadores da inflamação são independentemente 
relacionados aos elevados níveis de EPO. Em pacientes com essa patologia, a presença 
de anemia pode ser explicada, em partes, devido aos altos níveis de AcSDKP, um 
regulador negativo de células tronco hematopoiéticas. Os efeitos inibitórios das 
21
citocinas pró-inflamatórias e de AcSDKP podem elevar os níveis de EPO requeridos 
para manter uma produção adequada de células vermelhas. A anemia pode também ser 
associada a uma retenção hídrica reforçada, o que pode resultar em expansão do volume 
plasmático e, consequentemente, acarretar em uma hemodiluição que pode causar uma 
pseudo-anemia. A falência cardíaca crônica não se associa aos índices bioquímicos 
relativos ao suprimento de ferro, porém o depósito desse íon na medula óssea sofre uma 
significativa depleção. Apesar de esse fato indicar uma deficiência sistêmica de ferro, é 
mais provável que haja um desvio de ferro nos reticulócitos. (WESTENBRINK et al, 
2007)
Em um estudo foram analisados ratos knockout para EPO e rEPO. Estes 
morreram nos 14 primeiros dias de gestação devido à anemia severa e por apresentarem 
hipoplasia ventricular e comprometimento no desenvolvimento vascular. Esses achados 
foram interpretados como provas de que os rEPO cardiovasculares e vasculares são 
cruciais para o desenvolvimento do sistema cardiovascular, porém recentes evidencias 
revogaram tal fato. (WESTENBRINK et al, 2007)
Os efeitos anti-apoptóticos da EPO são cruciais para a regulação da produção de 
células vermelhas e podem ser igualmente importantes no tratamento da isquemia 
miocárdica aguda. A EPO exerce potentes efeitos anti-apoptóticos em vários sistemas 
celulares, incluindo culturas de células endoteliais e cardiomiócitos neonatais de ratos. 
A glicoproteína previne a apoptose causada por diferentes fontes, destas, a hipóxia é 
mais estudada. (WESTENBRINK et al, 2007)
A via de transdução do sinal aasociada aos efeitos anti-apoptóticos da EPO em 
tecidos não-hematopoiéticos exibe notáveis semelhanças quando comparadas às células 
eritrocíticas, incluindo PI3K-AKT, STAT e MAPK. É amplamente aceito que a 
citoproteção da EPO é causada pelos seus efeitos anti-apoptóticos. Todavia, a EPO está 
relacionada à uma resposta inflamatória atenuada dos cardiomiócitos, associada à uma 
retroalimentação positiva de óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Os efeitos anti-
apoptóticos do hormônio glicoproteico em questão são revogados por bloqueadores dos 
eNOS ou em células de ratos knockout para eNOS, o que sugere que a retroalimentação 
positiva de eNOS é de extrema importância para o desempenho da atvidade anti-
apoptótica. Independentemente da anatomia coronoriana epicárdica, a perfusão 
sanguínea para o miocárdio é comprometida na falência cardíaca resultando em 
isquemia de baixo grau. Em adição aos efeitos inotrópicos negativos da perfusão 
debilitada, a isquemia pode resultar em uma mudança do rápido consumo de energia 
22
pelas isoformas das cadeias pesadas da α-miocina para um consumo mais lento pelas 
isoformas β-miocina. (WESTENBRINK et al, 2007)
Foi demonstrado que a EPO estimula a neovascularização por promover a 
proliferação e a sobrevivência de células endoteliais in vitro e por estimular a 
angiogênese in vivo. Em adição, a EPO induz a proliferação, diferenciação e adesão em 
um subconjunto de progenitores da medula óssea com fenótipo endotelial (células 
progenitoras endoteliais – CPE) in vitro e resulta em uma mobilização das CPE in vivo. 
(WESTENBRINK et al, 2007)
As CPE migram para regiões de neovascularização e contribuem para a 
formação de novos vasos. Para avaliar os efeitos da EPO na função cardíaca foi 
realizado um estudo onde a falência cardíaca foi induzida em ratos através da ligação da 
artéria coronária. Estes animais foram tratados com alta dose de análogo de longa 
duração da EPO (darbepoetina-α) três semanas após a indução do infarto do miocárdio. 
Apesar de não ter havido redução da região infartada, a função cardíaca apresentou uma 
melhora significativa que foi associada ao aumento da densidade capilar e da quantidade 
de capilares, o que indica neovascularização. (WESTENBRINK et al, 2007)
Em um modelo distinto de disfunção miocárdica crônica a EPO preveniu a 
deterioração da função cardíaca induzida por doxorrubicina por promover 
neovascularização do miocárdio. A neovascularização induzida pela EPO é associada à 
elevação de CPE. (WESTENBRINK et al, 2007)
8. Oncologia 
A anemia afeta cerca de 90% dos pacientes com câncer, destes, 60% necessitam 
de transfusão sanguínea durante ou após o tratamento. Com o advento da eritropoieitna 
23
recombinada humana um novo tratamento tornou-se disponível. Três drogas foram 
aprovadas para tratamento em pessoas com doenças malignas (epoietina alfa, epoietina 
beta e darbepoeitina alfa). (ENGERT, 2005)
A anemia é clinicamente definida como índices de hemoglobina (Hb) inferiores 
a 12g/dL. Quimioterapias e radioterapias mielossupressoras podem induzir a anemia ou 
agravar aquela preexistente. Os baixos índices de hemoglobina (Hb) podem também 
prejudicar a performance física dos pacientes acometidos. (ENGERT,2005) A 
transfusão sanguínea é um método ainda muito comum, apesar de seus riscos como 
transmissão de infecções virais e bacterianas, hemólise causada por incompatibilidades 
do sistema ABO, danos pulmonares, imunossupressão, etc. (ENGERT, 2005)
Alguns fatores associados aos tumores podem ser: sangramento de tumor agudo 
ou crônico, hemólise, deficiência de ácido fólico e vitamina B12. (ENGERT, 2005)
A ativação de células imunes desencadeia a liberação de diversas citocinas o que 
afeta a proliferação das células progenitoras ou a produção de eritropoietina. O fator de 
necrose tumoral alfa (TNF-α) secretado por monócitos e macrófagos, por exemplo, 
estimula a produção de interferon-β em células estromais na medula óssea, inibindo a 
proliferação dos precursores eritróides BFU-e e CFU-e. A ativação de macrófagos pode 
causar uma redução na meia-vida dos eritrócitos e uma redução na utilização de ferro. 
(ENGERT, 2005)
As citocinas liberadas também inibem a produção de eritropoietina no rim o que 
resulta em níveis relativamente baixos do hormônio. Dependendo da droga e do 
esquema utilizado, a terapia citostática tem um maior impacto na incidência de anemia 
em pacientes com câncer, porém alguns pacientes apresentam maior incidência de 
anemia durante ou após terapias citotóxicas. (ENGERT, 2005)
A eritropoietina recombinada humana tem sido usada no tratamento de pacientes 
com câncer pra prevenir ou tratar a anemia associada ao câncer. Os efeitos biológicos da 
24
EPO não estão limitados ao sistema hematopoiético e vários estudos demonstraram que 
a EPO é uma citocina pleiotrópica com atividade pró-angiogênica que desempenha 
efeitos protetores sobre diversos tecidos não hematopoiéticos. A habilidade da 
eritropoietina recombinada humana de estimular a angiogênese fisiológica, e até mesmo 
patológica, assim como a expressão de receptores de eritropoietina em células 
cancerosas e endotélio vascular sugere que esse hormônio exerça efeitos diretos sob o 
crescimento tumoral e sob a angiogênese. (HARDEE et al, 2006)
As evidências diretas da existência de rEPO em tumores humanos deriva-se da 
demonstração por imunohistoquímica de rEPO nas células tumorais ou nos tecidos 
tumorais. No entanto, a maioria dos estudos in vitro não apresentaram crescimento do 
tumor, redução da apoptose e/ou resistência ao tratamento. Em contraste, algumas 
culturas de células tiveram aumento na proliferação das células tumorais; porém esses 
estudos são limitados devido à ausência de veículos de controle apropriados e devido ao 
uso de doses supra farmacológicas que não são normalmente encontradas in vivo em 
tumores pouco perfundidos. (FANDREY, 2008)
O efeito proliferativo moderado da EPO em células tumorais não se compara 
com a resposta de uma célula progenitora eritrocítica, em que doses 
farmacologicamente relevantes, causam um aumento considerável na sua proliferação.
Não existem razões para supor que os rEPO desempenhem algum papel na proliferação 
tumoral. (FANDREY, 2008)
 O gene do rEPO não é um oncogene e não existe nenhuma vantagem seletiva 
para que os tumores expressem uma quantidade exagerada de rEPO. O mRNA EPO 
pode ser detectado em algumas células tumorais, porém essa concentração não é muito 
maior do que a apresentada em tecidos não tumorais. As linhas de células tumorais não 
apresentam ou apresentam pouca ligação à EPO. A expressão de rEPO na superfície nos 
tumores não tem sido inequivocamente demonstrada, fato é que a maior coloração 
ocorre no citoplasma, um sítio onde o receptor de superfície, obviamente, não pode se 
ligar ao seu ligante. Em mais de 25 células humanas malignas e benignas a EPO não 
aumentou a taxa de proliferação nas células tumorais que possuíam rEPO e também não 
afetou na expressão de mRNA nessas células. (FANDREY, 2008)
25
9. Angiogênese e cicatrização de feridas
De acordo com (GALEANO et al, 2006) há uma hipótese de que as células 
hematopoiéticas e endoteliais compartilham um progenitor em comum na fase 
embrionária, o hemangioblasto. Isso se deve ao fato de que ambas as linhagens celulares 
expressam em sua superfície antígenos CD31 e CD34. Os autores supracitados 
demonstraram que a EPO estimula a primeira fase do processo angiogênico e a fase 
subseqüente que leva a formação das estruturas cavernosas. 
A interação entre a EPO e o fator de crescimento vascular endotelial (FCVE) 
associados à habilidade da EPO em estimular a mitose e a motilidade de células 
endoteliais pode ser de grande importância na cicatrização de feridas. Estudos recentes 
demonstram que a melhoria na cicatrização de feridas após a administração de rhEPO 
está associada ao aumento da expressão de óxido nítrico sintase (iNOS). As lesões 
causadas pela temperatura resultam em alterações de vários mediadores como FCVE e 
óxido nítrico e a regeneração do tecido é o maior objetivo no que se refre a tratamento 
de queimaduras. (GALEANO et al, 2006)
GALEANO et al, 2006 realizaram estudos com 50 ratos que foram mantidos sob 
condições ambientais e, após anestesia com pentobarbital sódico, o pêlo das costas 
desses animais foi retirado com lâmina e a pele lavada com solução de iodopovidona e 
água esterilizada. Em seguida os pesquisadores provocaram queimaduras de segundo 
grau nesses animais. Após a injúria térmica os ratos foram randomizados para receber 
ou rhEPO ou apenas o veículo (água destilada) durante 14 dias, pela via subcutânea. 
26
Com o término do tratamento, os animais foram novamente anestesiados e as 
crostas das feridas foram removidas. (GALEANO et al, 2006)
Esse estudo indicou que o peso dos animais tratados com rhEPO foi superior ao 
peso daqueles tratados apenas com o veículo e que não houve mudanças na quantidade 
absoluta de neutrófilos e monócitos naqueles animais que sofreram queimaduras 
tratados com a glicoproteína recombinada. (GALEANO et al, 2006)
A área de reepitelialização foi analisada usando um parâmetro digital 
planimétrico que mostrou que essa área foi significativamente maior nos ratos tratados 
com rhEPO. (GALEANO et al, 2006)
10.Eritropoietina em pacientes críticos
A anemia e a necessidade de transfusão sanguínea é comum entre pacientes 
criticamente doentes. Estudos observacionais demonstraram que a anemia se desenvolve 
em 95% dos pacientes admitidos para tratamento intensivo de 3 dias ou mais. Estudos 
no oeste Europeu e na América do Norte demonstraram que 42%-50% dos pacientes 
necessitam de transfusão de células vermelhas devido à anemia. (ZARYCHANSKI; 
TURGEON; MCINTYRE; FERGUSSON, 2007)
A anemia pode ocorrer em pacientes criticamente doentes por várias razões 
como: perda de sangue devido à procedimento cirúrgico, traumas e sangramentos 
gastrintestinais. Uma causa menos notável porém de igual importância são as repetitivas 
flebotomias para vigilância e diagnóstico. Uma média de 41mL de sangue é retirada 
para testes por dia na unidade de tratamento intensivo, porém esse volume pode ser 
excedido em casos de unidades cirúrgicas. (ZARYCHANSKI; TURGEON; 
MCINTYRE; FERGUSSON, 2007)
Anemia de inflamação, também conhecida como anemia das doenças crônicas, é 
outro tipo importante de anemia nesses pacientes. Cerca de 2/3 dos pacientes críticos 
recebem transfusões sanguíneas, pois seus níveis de hemoglobina caem abaixo do valor 
de referência recomendado. As transfusões sanguíneas são conhecidas por causarem 
conseqüências raras e muito sérias, incluindo a transfusão associada à um aumento no 
volume de sangue circulante, transmissão de infecções e transfusõesassociadas à lesão 
aguda no pulmão. (ZARYCHANSKI; TURGEON; MCINTYRE; FERGUSSON, 2007)
27
A eritropoietina recombinada humana tem sido usada para estimular a 
eritropoiese, minimizar anemia e reduzir a necessidade de transfusões sanguíneas. 
Uma revisão sistemática realizada por_(ZARYCHANSKI; TURGEON; 
MCINTYRE; FERGUSSON, 2007) investigou os efeitos benéficos e maléficos 
associados ao uso de agonistas do receptores de EPO. Os pacientes foram escolhidos de 
modo randomizado, a eritropoietina ou a darbepoetina foram comparadas com um 
placebo. Um total de 3326 pacientes participaram dos 9 estudos envolvidos nessa 
revisão, destes 4 foram realizados na Europa e 5 na América do Norte. Os estudos 
envolveram apenas adultos. Todas as etapas compararam a eritropoietina-α com um 
placebo ou com nenhuma terapia. Nenhum estudo inteligível com darbepoietina foi 
identificado. Em 8 dos estudos os pacientes receberam suplementação de ferro como 
intervenção pelas vias enteral ou intravenosa. O ferro foi administrado em 42% dos 
pacientes que receberam eritropoietina e em 24% do grupo controle. Uma estratégia de 
transfusões liberais foi adotada em 4 estudos e uma estratégia de transfusões restritas foi 
praticada em 3 estudos. Protocolos de transfusões obrigatórias foram realizados em 2 
estudos. Essas práticas de transfusões se basearam na média dos níveis de hemoglobina 
de cada paciente antes da transfusão. A dosagem de eritropoietina variou de estudo pra 
estudo, assim como a duração máxima da terapia. Em 5 dos 9 estudos uma dose fixa de 
eritropoietina foi administrada e em 4 estudos a dosagem se baseou no peso de cada 
paciente. O período de intervenções variou de 3 a 12 semanas. A duração do 
acompanhamento variou de 21 a 140 dias. Seis dos estudos incluíram informações sobre 
efeitos adversos, um deles reportou uma incidência maior de infartos do miocárdio em 
pacientes que receberam eritropoietina. Outro estudo reportou dados sobre o 
desenvolvimento de hipertensão. Cinco estudos reportaram profunda trombose venosa 
como efeito adverso. Nenhum estudo relatou reações transfusionais, edema pulmonar 
ou lesão aguda do pulmão. 
11. Efeito androgênico
Estudos envolvendo animais e humanos documentaram que os hormônios 
androgênicos estimulam a eritropoiese, um efeito provavelmente mediado pelo aumento 
na produção de EPO. (CONTI et al, 2002)
28
A EPO é uma glicoproteína que participa no controle retroalimentativo da 
produção de células vermelhas por promover a proliferação de progenitores eritróides. 
A síntese e secreção de EPO depende da quantidade de oxigênio nos tecidos. (CONTI et 
al, 2002)
A administração de testosterona em ratas induz o estado de hipersecreção de 
EPO. A testosterona tem efeitos androgênicos e anabólicos. Um estudo onde compara-
se a atividade eritropoiética de vários compostos que possuem diferentes efeitos 
androgênicos demonstrou que todos eles promovem a eritropoiese, quase que no mesmo 
grau. A 19-nortestosterona (nandrolona) possui maior atividade miotrófica que 
atividade estimuladora acessória do sexo, quando comparada à testosterona. (CONTI et 
al, 2002)
O estudo em questão foi designado paa testar a habilidade da 19-nortestosterona 
em induzir um estado de hipersecreção de EPO. Já que os esteróides exercem um 
considerável efeito androgênico quando em altas doses, este foi administrado em doses 
progressivas na tentativa de se estabelecer qual atividade, androgênica ou anabólica, é o 
componente predominante na ação eritropoiética do esteróide. Para esse estudo foram 
utilizados ratos que se desenvolveram sem os efeitos dos esteróides gonadais ou 
esteróides sexuais. (CONTI et al, 2002)
Após um mês, 10 animais receberam doses intercalonadas de 19-nortestosterona 
(decanoato de nandrolona, decadurabolin, organon, argentina) pela via subcutânea, três 
ou quatro vezes por semana. Outro grupo de 10 animais foi usado como grupo controle. 
No quarto dia após o período pós injeção os ratos apresentaram uma policitemia 
induzida devido à administração de 1mL de células vermelhas heterólogas para deprimir 
a produção de EPO dependente de oxigênio e a eritropoiese. Vinte e quatro horas 
depois, os animais foram submetidos à ar sob pressão de 5 a 6,5 mbar por 6 horas, em 
uma câmara que simula elevadas altitudes, para estimular a síntese e secreção de EPO. 
(CONTI et al, 2002)
Ao término do período de exposição foi retirado uma amostra de sangue do 
coração, como uso de anestesia, com o intuito de coletar plasma pata determinação do 
conteúdo de EPO. Essa concentração foi medida e duplicada pelo uso de um agente 
monoclonal e ELISA. As atividades androgênicas e anabólicas da 19-nortestosterona 
foram estimadas nos animais sacrificados através de dissecação cuidadosa, através do 
peso das vesículas seminais e através do músculo levantador, que possui atividade 
miotrófica e anabólica. (CONTI et al, 2002)
29
A dose de 19-nortestosterona responsável pela restauração do peso dos órgãos 
aos valores normais, indica que o efeito renotrófico dos esteróides foi maior que os 
efeitos androgênicos e anabólicos, e que o efeito androgênico foi maior que o anabólico. 
Os resultados sugerem que as doses foram suficientemente altas e que foram dadas por 
um longo período para exercerem efeitos androgênicos tão marcados, como indicado 
pelo peso das vesículas seminais. A quantidade de EPO no plasma em resposta à 
exposição em câmara hiperbárica por 6 horas foi semelhante aos valores encontrados 
nos animais com policitemia, que foram estimulados de modo similar. (CONTI et al, 
2002)
Os esteróides anabólicos são derivados do hormônio masculine, testosterone. 
Esses esteróides sãoindicados para o tratamento de síndromes de deficiência 
androgênica, alguns tipos de anemia e angioedema hereditário. Também podem ser 
usados no tratamento da mal-nutrição associada à AIDS, e outras condições catabólicas. 
(BROWER, 2002)
Os esteroides anabólicos sãosubstâncias sujeitas a controle especial (lista C5 da 
Portaria nº 344 de 1998 ?) pois o uso não terapêutico dos mesmos, como 
desenvolvimento da aparência física, pode levar ao abuso e dependência tanto em 
homens quanto em mulheres. Essas substâncias podem administradas pelas vias oral e 
parenteral (intramuscular e subcutânea). Adesivos transdérmicos também estão 
disponíveis. Os usúarios fazem uso da medicação em ciclos de geralmente 6 ou 12 
semanas. (BROWER, 2002)
Alguns efeitos adversos relacionados ao uso de esteróides podem ser reversíveis 
enquanto que outros, como infarto do miocárdio, são irreversíveis. Os efeitos 
endócrinos são específicos para cada gênero. Os homens apresentam alopecia, 
ginecomastia, atrofia testicular, hipertrofia prostática e baixa na motilidade do esperma 
resultando em esterilidade. As mulheres manifestam irregularidades no ciclo menstrual 
e feitos masculinizantes como crescimento de pêlos, atrofia do tecido mamário, a voz 
fica mais grave e hipertrofia clitoral. Ambos os gêneros desenvolvem acne em reposta à 
estimulação hormonal das glândulas sebáceas. Além desses efeitos, os andrógenos 
exercem efeitos cardíacos e hepáticos, alteram o perfil lipídico do indivíduo por reduzir 
as lipoproteínas de alta densidade (HDL) e aumentar as lipoproteínas de baixa 
densidade (LDL), fator este que favorece o aparecimento de doenças coronarianas e 
aterioscleróticas. (BROWER, 2002)
30
Os esteróides anabólicos estão associados à depressão, mania, psicoses,suícidio 
e agressividade e, por esse motive, são reconhecidas por psiquiatras por possuírem 
propriedades psicoativas. (BROWER, 2002)
A EPO tem sido associada aos andrógenos para melhorar o desempenho físico. 
Este uso não é terapêutico e pode causar vários danos.(BROWER, 2002)
Várias substâncias como estimulantes, narcóticos, agents anabólicos e 
hormônios peptídicos são usados impropriamente para melhorar o desempenho de 
atletas. Alguns desses agentes como o hormônio do crescimento (GH) ou esteróides 
anabólicos são utilizados para aumentar a massa muscular e a força. O uso dessas 
substâncias tem se alastrado na população não-atleta com o intuito de combater o 
envelhecimento, combater a obesidade e melhorar a aparência e a libido. (TENTORI & 
GRAZIANI, 2007)
Estudos clínicos revelam que existe uma relação entre o doping com hormônios 
esteróides e a surgimento de cancer. (TENTORI & GRAZIANI, 2007)
A EPO é usada clinicamente no tratamento de anemias causadas por diferentes 
agente (pobre resposta hematopoiética, doença renal crônica, cirurgias, AIDS, 
quimioterapias, prematuridade e certras condições inflamatórias crônicas). Esse 
hormônio glicoproteico tem sido usado por atletas na tentative de aumentar a resistência 
dos mesmos. Além da EPO os atletas tem usado câmara de hipóxia, transfuses 
sanguíneas autólogias, etc. (TENTORI & GRAZIANI, 2007)
O efeito adverso mais comum da EPO está relacionado ao aumento da massa de 
células vermelhas, o que pode causar tromboflebites migratórias, trombose 
microvascular, embolismo pulmonary, aumento da pressão sanguine e encefalopatia 
hipertensiva. O risco de agregação plaquetária e falência cardíaca é grande em atletas já 
que a desidratação que ocorre durante o treinamento aumenta a viscosidade do sangue. 
Aplasia de células vermelhas é raramente observada em pacientes que fazem uso de 
EPO. (TENTORI & GRAZIANI, 2007)
A sinalização entre EPO e rEPO está associada à ativação de uma proteina 
citoplasmática a Janus tirosina quinase 2 (JAK2) e a cadeia de sinais moleculares 
transdutores e ativadores de transcrição 5 (STAT5), um fator de transcrição 
citoplasmática que desempenha um papel importante na regulação in vivo da 
eritropoiese. A sinalização também ativa a via PI3K-Akt que está associada à 
sobrevivência de eritroblastos e a via MAPK, requerida para expansão de progenitors 
eritróides e células precursoras, em resposta à EPO. A regulação anormal dessa 
31
sinalização EPO/rEPO está associada à desordens da medulla óssea como a policitemia. 
A mutação do receptor ou ativações consecutives de JAK2 ocorre como consequência 
de uma mutação missense no domínio pseudoquinase. (TENTORI & GRAZIANI, 
2007)
O receptores de EPO também podem ser encontrados na superfície de células 
tumorais, assim como em cânceres primaries sugerindo a existência de um estimulçaõ 
autócrina-parácrina. A ativação da sinalização EPO/rEPO em células cancerosas pode 
estar associada à modulação da proliferação cellular, apoptose, comportamento 
metastático e radioquimioterapia. A expressão de rEPO no endotélio vascular de 
tumores sugere que um influencia da EPO no ambiente do tumor, como estimulação da 
angiogênese. (TENTORI & GRAZIANI, 2007)
A EPO recombinada humana tem sido amplamente usada no tratamento de 
doenças associadas à anemia e para reduzir a necessidade de transfuses em pacientes 
com cancer. Estudos demonstraram que a EPO exerce um papel no crescimento de 
tumores e na resistencia do tumor à radio-quimioterapia. O papel da EPO no 
crescimento de tumores ainda é algo controverso. (TENTORI & GRAZIANI, 2007)
32
CONCLUSÃO
A molécula da eritropoietina recombinada humana é considerada como um 
agente farmacológico de pré-condicionamento usado para prevenir danos isquêmicos 
assim como um agente protetor usado no tratamento de insultos oriundos de isquemias 
cardíacas (a rhEPO preserva a função ventricular e reduz inflamações, arritmias letais, 
apoptose e necrose induzidos pela sequência de eventos decorrentes de uma isquemia) 
(JOYEUX-FAURE, 2007).
 Em modelos com isquemia crônica há o desenvolvimento de hipertrofia 
cardíaca, fibrose e necrose que são revogados por uma única administração de rhEPO. 
Quando a rhEPO é administrada de forma crônica em um modelo de falência cardíaca 
isquêmica, o tratamento reduziu a expressão de citocinas pró-inflamatórias, danos 
oxidativos, tamanho da área de infarto e melhorou a função cardíaca devido à neo-
vascularização induzida pela glicoproteína sintética (JOYEUX-FAURE, 2007).
A rhEPO também é capaz de reduzir a cardiomiopatia induzida pela 
doxorrubicina, um agente quimioterápico muito cardiotóxico (JOYEUX-FAURE, 
2007).
33
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