Sistema Complemento: Proteínas e Ativação

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SISTEMA COMPLEMENTO
Lucas Carvalho
UFBA
 Composto por 30 proteínas
 Pode ser ativado de três maneiras:
COMPLEMENTO
Via clássica
Via alternativa
Via da lectina
fase fluida  inativas
proteínas do
complemento
ligação a microorganismos
ou anticorpos
ATIVAÇÃO
Ativação do complemento
clivagem seqüencial das proteínas
geração de moléculas EFETORAS
eliminação dos
microorganismos
 grande amplificação  poucas moléculas ativadas, muitas efetoras
 ligações covalentes com os m.o.  ativação restrita aos locais corretos
  A maioria das proteínas do complemento são designadas pela
letra “C”, seguida de número, como C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8
e C9.
Sistema complemento:
  Na via alternativa de ativação, alguns componentes são
denominados por outras letras (B  fator B, D  fator D, P 
properdina).
  À medida que vai ocorrendo a ativação, as proteínas são
clivadas, gerando dois fragmentos: a, o menor e b, o maior.
 Ex: C3a e C3b.
Funções
 Opsonização  fagocitose
C3b
 Inflamação (C3a, C4a, C5a)
Funções
 desgranulação de mastócitos
 quimiotaxia de neutrófilos
 ativação de fagócitos
C5a > C3a > C4a
 Lise dos microorganismos
Funções
 Remoção de imunocomplexos  Ag-Ac
Funções
Funções do complemento:
Ativação:
VIA CLÁSSICA
primeira a ser descoberta
dependente de anticorpos
VIA ALTERNATIVA
filogeneticamente mais antiga
reconhecimento direto de certas estruturas na superfície do patógeno
VIA DA LECTINA
MBL (lectina ligante de manose)
reconhece resíduos de açúcares nos microorganismos
Ativa proteínas da via clássica  não envolve Ac
Sistema complemento:
 atividades mais importantes
na defesa do hospedeiro
C3 e C5
são clivadas por proteases específicas
Convertases
C3 convertases C5 convertases
C3 C5
HUMORAL INATAINATA
VIA CLÁSSICA
 ativada por uma interação Ag-Ac
IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
+++ +++ + +++ -
 C1, C4, C2 e C3
 primeira a ser descrita
C1
VIA CLÁSSICA
 C1  a 1ª proteína da via clássica
C1q + C1r + C1s
 C1q  liga-se à porção Fc do Ac
 C1r e C1s  são proteases
 IgM
 IgG1 e IgG3
mudança conformacional
 após ligação ao Ag
porções Fc adjacentes
 ligadas ao Ag se
aproximam
VIA CLÁSSICA
C1 ativada
 clivagem de C4 e C2
C4bC2a
C3 convertase
C4a  inflamação
C4b  ligação à superfície
C2a  ligação à superfície
C2b  função desconhecida
VIA CLÁSSICA
C4bC2aC3b
 clivagem de C5
C5a  inflamação
C5b  etapas finais  MAC
C3b  opsonização
 C5 convertase
C3a  inflamação
 clivagem de C3
VIA ALTERNATIVA
 não há a formação do
 complexo Ag-Ac
 clivagem espontânea de C3
C3a  inflamação
C3b  opsonização
 ligação à superfície
C3b + Fator B
Fator DProtease plasmática 

Ba e Bb
VIA ALTERNATIVA
C3bBb
C3 convertase
estabilizada pela Properdina
C3a  inflamação
C3b  opsonização
 C5 convertase
 clivagem de mais C3
C3bBbC3b
VIA DA LECTINA
 ausência de anticorpos
 lectinas circulantes ligam-se a polissacarídeos microbianos
 MBL  lectina ligante de manose
 estruturalmente similar à C1q da via clássica
 ativação do complemento é similar à via clássica
VIA DA LECTINA
 MBL  similar à C1q
 MASP 2  similar à C1s e C1r
Complexo de ataque à membrana MAC
 C5b + C6 + C7 + C8 + C9
MACComplexo de ataque à membrana
Regulação do complemento
 Proteínas reguladoras
 células dos mamíferos
 patógenos não expressam
 impedem uma ativação descontrolada e nociva

lesão às células do hospedeiro
 bloqueiam a ativação do
complemento em células
normais
 limitam a duração da
ativação em m.o. e complexos
imunes
 C1 INH  impede reunião de
 C1q, C1r e C1s
 
 bloqueia ativação via clássica
Regulação do complemento
 deficiência de C1 INH
edema angioneurótico hereditário
 ativação descontrolada de C1 por complexos
 imunes
 clivagem de C2 e C4 ↑ (cinina e bradicinina)
 
 edema pele e mucosas
 dores abdominais, vômitos,
 diarréia, obstrução das vias aéreas
 DAF, CR1 e MCP  interferem na
 formação da C3 convertase
 remoção C2a  clássica
 remoção Bb  alternativa
Regulação do complemento
 fator H  inibe ligação de Bb
 fator I  cliva C3b
Regulação da formação do MAC
 CD59  inibe a
 ligação de C9 ao
 complexo C5b-C8
 Proteína S  liga-se
ao complexo C5b-7 
 impede inserção do
 mesmo na membrana
Deficiências do complemento
Proteína Anormalidade Doenças associadas
 C3 ativação defeituosa grande suscetibilidade
 do complemento à infecções
 via clássica/alternativa/
 lectina
 C2 e C4 ativação defeituosa doenças do complexo imune
 via clássica lúpus eritematoso sistêmico
Infecções freqüentes e/ou enfermidades associadas
 a imunocomplexos
 (Ag-Ac)
Deficiências do complemento
 Imunocomplexos não são removidos adequadamente da
 circulação
 Ativação de leucócitos  inflamação local
 Ex: vasculite
Deficiências do complemento
Componentes
terminais
Proteína Anormalidade Doenças associadas
C5, C6, C7, C8 e C9 formação defeituosa infecções por Neisseria
 do MAC