Apostila - Análise de Sobrevivência

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Ana´lise de Sobreviveˆncia
Vin´ıcius Silva Osterne Ribeiro
www.osterne.com
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Conteu´do
1 Introduc¸a˜o 1
2 Func¸o˜es importantes 3
2.1 Func¸a˜o de Sobreviveˆncia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.2 Func¸a˜o de Taxa de Falha ou de Risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.3 Func¸a˜o de Taxa de Falha Acumulada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.4 Tempo Me´dio e Vida Me´dia Residual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3 Te´cnicas na˜o parame´tricas 5
3.1 O Estimador de Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
4 Te´cnicas parame´tricas 7
4.1 Distribuic¸a˜o Exponencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4.2 Distribuic¸a˜o Weibull . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.3 Distribuic¸a˜o Lognormal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4.4 Teste de Hipo´teses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
5 Modelos de regressa˜o 11
5.1 Modelos de regressa˜o parame´tricos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
5.1.1 Modelo de Regressa˜o Exponencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
5.1.2 Modelo de Regressa˜o Weibull . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
5.1.3 Modelo de Regressa˜o Lognormal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
5.2 Modelos de regressa˜o de Cox . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
6 Aplicac¸a˜o em dados reais 15
6.1 Objetivo e planejamento do estudo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
6.2 Te´cnicas na˜o parame´tricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
3
6.2.1 Comparac¸a˜o das curvas de sobreviveˆncia . . . . . . . . . . . . . . . 17
6.3 Escolhendo o modelo parame´trico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
6.4 Modelos de regressa˜o - Estimativas dos paraˆmetros . . . . . . . . . . . . . 35
6.4.1 Adequacidade dos modelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
A Co´digos utilizados no software R 49
Cap´ıtulo 1
Introduc¸a˜o
E´ de interesse de muitos estudiosos saber em quanto tempo determinado acontecimento
pode vir a ocorrer. Seja ele um me´dico, ao observar o comportamento de um paciente
sujeito a dois tipos de tratamento ou mesmo um fabricante de laˆmpadas, que avalia quanto
tempo seu produto suporta estando ligado. Em ambos os casos, temos o estudo de uma
varia´vel que mede o tempo (anos, meses, dias ou horas) que decorre ate´ o acontecimento
de algum evento. Os dois estudos, apesar de semelhantes, recebem dois nomes diferentes.
Para a a´rea me´dica, temos a chamada Ana´lise de Sobreviveˆncia e para a a´rea da
indu´stria e come´rcio temos a chamada Ana´lise de Confiabilidade. A ana´lise aplicada
a` sau´de e´ a a´rea da Estat´ıstica que mais vem crescendo nas u´ltimas de´cadas devido sua alta
cobertura de respostas ao estudo cl´ınico na medicina. Nesse tipo de ana´lise estudamos,
geralmente, o tempo ate´ a morte de um paciente, bem como ate´ a cura ou recidiva de
uma doenc¸a.
Ate´ agora o leitor pode ter se perguntado: Mas ate´ agora na˜o percebi diferenc¸a alguma!.
Pois bem, a principal caracter´ıstica que torna os dados na Ana´lise de Sobreviveˆncia um
caso particular e´ a presenc¸a de censuras, ou seja, o tempo em estudo pode estar censurado
ou na˜o. A censura ocorre por motivos nos quais o paciente na˜o continua no estudo, dentre
eles sa˜o: perda de contato (mudanc¸a de resideˆncia), recusa em continuar participando do
estudo, o´bito por outras causas (morte do paciente por causas externas) entre va´rios
outros. E´ com essa teoria que sera´ analisado, no cap´ıtulo final desta apostila, 6.805
pacientes que foram submetidos a hemodia´lise em 67 unidades de atendimento no Rio de
Janeiro, no per´ıodo de janeiro de 1998 a outubro de 2001. O evento de interesse no estudo
citado sera´ o tempo ate´ o o´bito do paciente.
1
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Antes de iniciarmos com a parte teo´rica, e´ importante explicar os conceitos cl´ınicos
envolvidos no estudo dos dados escolhidos como aplicac¸a˜o. E´ necessa´rio, portanto, definir
a diferenc¸a entre dois termos me´dicos que sera˜o muito utilizados no decorrer da explicac¸a˜o
e que muitas pessoas pensam ser a mesma doenc¸a: hemodia´lise e dia´lise. Indiv´ıduos que,
por algum motivo, perderam o correto funcionamento dos rins e atingiram um estado
grave na doenc¸a teˆm, atualmente, dois tipos de tratamento que substituem a func¸a˜o do
rim, a dia´lise e o transplante renal. O transplante renal como o pro´prio nome diz, e´ realizar
um transplante, trocando os rins, isso ocorre, obviamente, por doac¸o˜es. A dia´lise, por sua
vez, se divide em duas classes: dia´lise peritoneal e hemodia´lise. A primeira se baseia na
injec¸a˜o de um l´ıquido em uma membrana que reveste o abdoˆmen, chamada de peritoˆnio,
sendo injetada com o aux´ılio de um cate´ter por meio de uma cirurgia. A soluc¸a˜o injetada,
depois de um tempo, drena no organismo com o objetivo de eliminar ureia, creatinina e
pota´ssio em excesso no sangue do organismo. Ja´ na hemodia´lise e´ necessa´rio a presenc¸a
corriqueira do doente ao hospital de tratamento, pelo fato de ser necessa´rio uma ma´quina
(dialisador) para a remoc¸a˜o da impurezas no sangue, ou seja, na hemodia´lise temos uma
ma´quina na filtrac¸a˜o, ja´ na dia´lise peritoneal temos um l´ıquido injetado no organismo
para eliminar os excessos.
Cap´ıtulo 2
Func¸o˜es importantes
A ana´lise de sobreviveˆncia visa estudar a varia´vel aleato´ria na˜o negativa T, que espe-
cifica o tempo ate´ a falha ou morte de um objeto ou paciente em estudo. Geralmente,
ao apresentar uma varia´vel, e´ comum mostrar sua func¸a˜o de densidade e sua func¸a˜o de
distribuic¸a˜o acumulada, entretanto, como nosso objetivo e´ ana´lise de sobrevida, sera´ tra-
balhado sempre a func¸a˜o de sobreviveˆncia e a taxa de falhas da varia´vel T. A seguir sa˜o
brevemente explicados alguns conceitos sobre cada func¸a˜o.
2.1 Func¸a˜o de Sobreviveˆncia
E´ a func¸a˜o mais usada em ana´lise de sobrevida. Seja na engenharia, na medicina ou
no come´rcio, esta func¸a˜o informa a probabilidade de uma observac¸a˜o na˜o falhar ate´ um
determinado tempo t. Sua expressa˜o e´ dada por:
S(t) = P (T > t) (2.1)
2.2 Func¸a˜o de Taxa de Falha ou de Risco
Se ao fixar um t e´ poss´ıvel saber a probabilidade da observac¸a˜o na˜o falhar, enta˜o
e´ poss´ıvel saber a probabilidade dentro de um certo intervalo? Exemplificando: Um
pesquisador pode estar interessado em saber a probabilidade de um paciente morrer ou
de uma laˆmpada queimar em um dado intervalo. Para responder a essa questa˜o utiliza-se
a func¸a˜o taxa de falhas, que e´ dada em func¸a˜o da Func¸a˜o de Sobreviveˆncia:
3
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λ(t) =
S(t1)− S(t2)
(t2 − t1)S(t1) ou λ(t) =
f(t)
S(t)
(2.2)
2.3 Func¸a˜o de Taxa de Falha Acumulada
Esta func¸a˜o, como o pro´prio nome diz, fornece a taxa de falha acumulada do objeto
de estudo. Apesar de na˜o existir uma interpretac¸a˜o para essa func¸a˜o, a utiliza-se como
estimador para λ(t), a func¸a˜o de taxa de falhas. A func¸a˜o e´ definida por:
∧
(t) =
∫ ∞
0
λ(u)du (2.3)
2.4 Tempo Me´dio e Vida Me´dia Residual
O Tempo Me´dio de vida dos pacientes e´ facilmente obtido claculando a a´rea sob a
func¸a˜o de sobreviveˆncia dos dados, ou seja:
tm =
∫ ∞
0
S(t)dt
Quando na˜o queremos um me´dia ”total”, ou seja, se quisermos saber me´dia de um
certo tempo dado o passado, usamos a Vida Me´dia Residual, que nos fornece o Tempo
Me´dio de Vida condiconal a t. Obtemos calculando a a´rea sob a curva de sobreviveˆncia
a` direita do tempo t dividida por S(t), ou seja:
vmr(t)=
∫∞
t
(u− t)f(u)du
S(t)
vmr(t) =
∫∞
t
S(u)du
S(t)
Cap´ıtulo 3
Te´cnicas na˜o parame´tricas
Ao pegarmos um banco de dados para se estudar o tempo de vida T e´ comum termos
dados censurados ou na˜o. A censura, na maioria dos casos sa˜o observac¸o˜es incompletas
do paciente, por exemplo, foi feito um estudo de 30 dias de uma doenc¸a, va´rias pessoas
morreram nesse per´ıodo, mas algumas duraram mais que o estudo, portanto, como na˜o
sabemos seu tempo de vida, a chamamos de dados censurados. Pois bem, se em nossos
dados na˜o tivermos dados censurados, e´ adequado pegarmos um histograma e dividir
em intervalos de tempo iguais e observar o nu´mero de observac¸oes em cada intervalo.
Entretanto, na grande maioria dos casos, temos dados censurados, que e´ mais comum de
se acontecer. Dessa forma algumas tecnicas devem ser feitas com o devido cuidado.
A te´cnica mais utilizada no estudo dos dados de Ana´lise de Sobreviveˆncia e´ a aplicac¸a˜o
do modelo de Kaplan-Meier aos dados, que nos veremos a seguir.
3.1 O Estimador de Kaplan-Meier
De uma maneira geral, o evento mais comum quando vamos analisar dados em geral,
e´ a ocorreˆncia de falhas em todos os componentes (ou morte entre todos os pacientes),
entretanto quando temos dados censurados devemos nos atentar, pois e´ preciso te´cnicas
estat´ısticas especializadas para acomodar cada informac¸ao do conjunto de dados.
O estimador de Kaplan-Meier e´ o me´todo mais utilizado em estudos cl´ınicos e se baseia
na seguinte estimativa:
Ŝ(t) =
n1
n2
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Sendo:
• n1 = nu´mero de observac¸o˜es que na˜o falharam ate´ o tempo t;
• n2 = nu´mero total de observac¸o˜es no estudo.
O estimador de Kaplan-Meier e´ definido por:
Ŝ(t) =
∏
j:tj<t
nj − dj
nj
Sendo:
• t1 < t2 < ... < tk, os k tempos distintos e ordenados de falha;
• dj = nu´mero de falhas em tj,j = 1, 2, ..., k;
• nj nu´mero de indiv´ıduos sob risco em tj
Cap´ıtulo 4
Te´cnicas parame´tricas
Estudada a aplicac¸a˜o do estimador de Kaplan-Meier, o pro´ximo passo agora encontrar
qual distribuic¸a˜o parame´trica (Exponencial, Weibull ou Lognormal) melhor modela a
situac¸a˜o proposta. A estimativa de Kaplan-Meier ira´ nos auxiliar no sentido de comparar
a curva da func¸a˜o de sobreviveˆncia estimada de uma certa distribuic¸a˜o, com a curva de
Kaplan-Meier. Para isso, sa˜o apresentadas as distribuic¸o˜es mais comuns.
4.1 Distribuic¸a˜o Exponencial
A distribuic¸a˜o exponencial e´ um dos modelos probabil´ısticos mais simples para des-
crever tempos de vida. A distribuic¸a˜o apresenta apenas um paraˆmetro e possui func¸a˜o
taxa de falha constante. Assim, seja T a varia´vel aleato´ria definida como tempo de falhas
(ou tempo de vida) e a mesma seguindo uma distribuic¸a˜o exponencial de paraˆmetro α,
temos para t > 0:
fT (t) =
1
α
exp
[
−
(
t
α
)]
As func¸o˜es de Sobreviveˆncia S(t) e de taxa de falhas λ(t) sa˜o dadas por:
ST (t) = exp
[
−
(
t
α
)]
λ(t) =
1
α
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4.2 Distribuic¸a˜o Weibull
A distribuic¸a˜o Weibull vem sendo frequentemente usada em estudos biome´dicos e
industriais (ana´lise de sobreviveˆncia e confiabilidade, respectivamente). Devido ao seu
paraˆmetro de forma, tal distribuic¸a˜o tem grande popularidade em aplicac¸o˜es.
Uma caracter´ıstica da distribuic¸a˜o de Weibull e´ o comportamento da sua func¸a˜o de
taxa de falhas, ou ela e´ crescente, ou descrescente ou constante. Assim, seja T a varia´vel
aleato´ria definida como tempo de falha (ou tempo de vida) e a mesma seguindo uma
distribuic¸a˜o Weibull de paraˆmetros α e γ, temos para t > 0:
f(t) =
γ
αγ
tγ−1exp
[
−
(
t
α
)γ]
A func¸a˜o de sobreviveˆncia e´ dada por:
S(t) = exp
[
−
(
t
α
)γ]
E a func¸a˜o taxa de falhas e´ expressa:
λ(t) =
γ
αγ
tγ−1
4.3 Distribuic¸a˜o Lognormal
Da mesma forma como a distribuic¸a˜o de Weibull, a distribuic¸a˜o lognormal e´ muito
utilizada para caracterizar os tempos de vida de produtos e indiv´ıduos. Assim, seja T a
varia´vel aleato´ria definida como tempo de falha (ou tempo de vida) e a mesma seguindo
uma distribuic¸a˜o lognormal de paraˆmetros µ e σ, temos para t > 0:
f(t) =
1√
2pitσ
exp
[
−1
2
(
log(t)− µ
σ
)2]
As func¸o˜es de sobreviveˆncia e de taxa de falhas na˜o apresentam forma anal´ıtica expl´ıcita,
mas podem ser expressas por:
S(t) = Φ
(−log(t) + µ
σ
)
λ(t) =
f(t)
S(t)
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4.4 Teste de Hipo´teses
Visto os treˆs u´ltimos gra´ficos, podemos sugerir que a distribuic¸a˜o Weibull e´ que melhor
se adequa aos dados. Pore´m, nada podemos afirmar utilizando apenas um gra´fico. Um
teste que podemos utilizar aqui para termos a certeza da distribuic¸a˜o a ser usada e´ o Teste
da Raza˜o de Verossimilhanc¸a.
Este teste e´ a baseado na func¸a˜o de verossimilhanc¸a e envolve a comparac¸a˜o do loga-
ritmo de verossimilhanc¸a maximizada sem restric¸a˜o e sob H0 verdade, ou seja, temos a
comparac¸a˜o entre L(θ̂)− L(θ0). A estat´ıstica do teste para esse caso e´ dada por:
TRV = −2log
[
L(θ0)
L(θ̂)
]
= 2(log(L(θ̂))− log(L(θ0))
Desta forma, vamos organizar nossas hipo´teses a serem testadas. Atente-se para a dis-
tribuic¸a˜o da estat´ıstica do teste, que e´ uma Qui-quidrado com graus de liberdade definido
como a diferenc¸a entre os paraˆmetros das distribuic¸o˜es em estudo, observe abaixo:
Nota: Na hipo´tese ’O modelo X na˜o e´ adequado’, estamos trabalhando com a log-verossimilhanc¸a
da Gama Generalizada.
Teste I:
• H0: O modelo exponencial e´ adequado
• H1: O modelo exponencial na˜o e´ adequado
Teste II:
• H0: O modelo Weibull e´ adequado
• H1: O modelo Weibull na˜o e´ adequado
Teste III:
• H0: O modelo log-normal e´ adequado
• H1: O modelo log-normal na˜o e´ adequado
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Cap´ıtulo 5
Modelos de regressa˜o
Ate´ aqui nosso estudo se baseou apenas na ana´lise do tempo de vida de pacientes.
Poder´ıamos obter me´dia e outras medidas utilizando tanto o modelo na˜o parame´trico
como os modelos parame´tricos. Mas o leitor ja´ deve ter indagado a seguinte questa˜o:
Sera´ que estudar apenas o tempo de sobrevida ou de recidiva e´ suficiente para esses tipos
de dados? Pois bem, claro que na˜o. Outras varia´veis presentes na coleta de dados sa˜o
important´ıssimas para concluso˜es sobre o tema. Essas varia´veis sa˜o chamadas, no aˆmbito
estat´ıstico, de covaria´veis. Estas, podem ou na˜o, estar diretamente relacionada com o
tempo de vida do paciente submetido ao processo.
A partir de agora, iremos aplicar modelos de regressa˜o parame´tricos em nossos dados,
afim de sabermos quais covaria´veis influem no tempo de sobreviveˆncia do paciente. A
primeira te´cnica logo pensada para esse tipo de estudo e´ dividir os dados em estratos,
pois e´ uma forma simples de se fazer ana´lises incluindo covaria´veis. Entretanto, temos
limitac¸o˜es, pois se tivermos muitas covaria´veis teremos um nu´mero alto de estratos que
podem conter poucas observac¸o˜es, ou seja, as comparac¸o˜es ficam imposs´ıveis de serem
realizadas.
A forma mais eficiente de acomodar o efeito dessas covaria´veis e´ utilizar um modelo
de regressa˜o apropriado para dados censurados, sa˜o eles:
– Modelos parame´tricos: modelos de tempo de vida acelerado (sa˜o mais eficientes,
pore´m pouco flex´ıveis)
– Modelos semiparame´tricos: chamados de Modelos de Regressa˜o de Cox (permite
implementar facilmente covaria´veis dependentes do tempo)
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No modelo de regressa˜o linear a resposta e´ associada com as varia´veis explicativas ou
covaria´veis por meiode um modelo linear. No caso particular, se tivermos apenas uma
covaria´vel para ana´lise, o gra´fico desta versus a resposta deve mostrar tendeˆcias lineares
(a quanto mais a nuvem de pontos se aproximar de uma reta, mais indic´ıos teremos da
relac¸a˜o entre elas).
O modelo de regressa˜o para uma covaria´vel, pode ser definido por:
Y = β0 + β1x1 + β2x2 + ...+ βpxp = x
′β
′
Em que:
– Y e´ a resposta;
– x
′
e´ o vetor de covaria´veis;
– β
′
e´ o vetor de paraˆmetros a serem estimados.
Observac¸a˜o: A distribuic¸a˜o da resposta tende a ser assime´trica na direc¸a˜o dos maiores
tempos de sobreviveˆncia, assim tal fato torna inapropriado o uso da distribuic¸a˜o normal
para o componente estoca´stico do modelo.
Temos assim, treˆs modelos de regressa˜o que podemos aplicar aos dados:
5.1 Modelos de regressa˜o parame´tricos
5.1.1 Modelo de Regressa˜o Exponencial
Definido por
S(t|x′) = exp(−α(x′)t)
Em que o paraˆmetro α depende das covaria´veis da seguinte forma:
α(x
′
) = exp(x
′
β)
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5.1.2 Modelo de Regressa˜o Weibull
Definido por
S(t|x′) = exp{(−α(x′)t)γ}
5.1.3 Modelo de Regressa˜o Lognormal
Definido por
S(t|x′) = Φ
(−log(t) + µ(x′)
σ
)
Note que para o modelo exponencial e Weibull temos α(x
′
) = exp(x
′
β) e para o modelo
lognormal, temos µ(x
′
) = x
′
β.
5.2 Modelos de regressa˜o de Cox
Como o leitor ja´ sabe (ou se na˜o, explicaremos agora), a regressa˜o parame´trica exige
que ja´ tenhamos uma distribuic¸a˜o de probabilidade para o tempo de vida. A partir
dessa suposic¸a˜o, iremos estimar os paraˆmetros e fazer as estimativas. Entretanto, se
escolhermos um modelo inadequado, a estimativas sera˜o pouco confia´veis. Entretanto, o
interesse do estudo na˜o e´ estimar os paraˆmetros da distribuic¸a˜o, mas sim estimar os efeitos
das covaria´veis. Foi partindo dessa ideia principal, que Cox propoˆs o modelo denominado
Modelo semiparame´trico de riscos proporcionais, que passou a ser o mais utilizado em
ana´lise de sobrevida. Esse modelo de proporcionalidade se baseia na ideia de que o risco
de ocorreˆncia do evento para dois indiv´ıduos divididos na mesma covaria´vel e´ constante
no tempo. E´ partindo desse pressuposto de proporcionalidade que e´ poss´ıvel estimar os
efeitos das covaria´veis sem ter de fazer qualquer suposic¸a˜o da distribuic¸a˜o do tempo de
vida.
Como sera´ citado mais a frente (aplicac¸a˜o aos dados reais), treˆs modelos sera˜o pro-
postos para explicar a sobreviveˆncia de pacientes em dia´lise. O primeiro considera apenas
a varia´vel idade, o segundo inclui as doenc¸as de base (cdiab, congeˆnita, crim) e o ter-
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ceiro inclui uma varia´vel contextual que classifica o tamanho da unidade de tratamento
(grande):
Cap´ıtulo 6
Aplicac¸a˜o em dados reais
Sera´ dado in´ıcio agora a aplicac¸a˜o em dados reais sobre os conceitos aqui abordados.
Os dados proveˆm de uma coorte de 6.805 pacientes que foram submetidos a hemodia´lise
em 67 unidades de atendimento no Rio de Janeiro, no per´ıodo de janeiro de 1998 a outubro
de 2001. Os dados foram originados pelo sistema Apac (Autorizac¸a˜o de Procedimentos
de Alta Complexidade – DATASUS). Uma discussa˜o detalhada do tema e da modelagem
pode ser encontrada em Carvalho e cols. (2003). A tabela a seguir conte´m apresenta os
29 primeiros pacientes de nosso estudo. Embora tenhamos 6.805 pacientes, a tabela serve
apenas para o leitor observar quais a varia´veis envolvidas no estudo:
A varia´vel id e´ apenas uma identificac¸a˜o do cliente, assim como unidade e´ apenas
o nu´mero do centro de dia´lise. As que sera˜o analisadas detalhadamente no estudo sa˜o:
idade (que identifica a idade do paciente em estudo, sendo ela de 0 a 97 anos), in´ıcio (data
do dia da primeira dia´lise), fim(data da interrupc¸a˜o do acompanhamento), status(na qual
recebe 0 em caso de censura e 1 em caso de o´bito), tempo (tempo de sobreviveˆncia em
meses), causa (que identifica o motivo da desfunc¸a˜o renal, sendo ”hip”se for hipertensa˜o,
”dia”no caso de diabetes, ”ren”para renal, ”con”em caso de congeˆnita e ”out”para outras),
grande (nos informa o nu´mero de salas de dia´lise na unidade de tratamento, sendo 0 para
o uso de uma ou duas salas, ou 1 para o uso de treˆs salas ou mais), cdiab (para identificar
se a diabetes foi a causa da insuficieˆncia renal, 1, ou nao,0), crim (para identificar se o
problema era apenas renal, 1, ou nao,0), e, por u´timo, congenita (para identificar se a
causa da doenc¸a foi congeˆnita, 1, ou na˜o, 0).
Abaixo temos a tabela com as descric¸oes ja´ explicadas:
Fazendo um comenta´rio mais abragente dos dados em estudo, temos que 5202 (76%)
15
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Tabela 6.1: Dados dos 29 primeiros pacientes do conjunto de dados.
id unidade idade inicio fim status tempo grande causa cdiab crim congenita
1 120 59 35 36 0 1 1 hip 0 0 0
2 120 49 38 41 0 3 1 hip 0 0 0
3 120 49 22 40 0 18 1 out 0 0 0
4 120 52 21 23 0 2 1 hip 0 0 0
5 120 89 41 42 1 1 1 hip 0 0 0
6 120 72 33 36 1 3 1 ren 0 1 0
7 120 49 24 31 1 7 1 ren 0 1 0
8 120 31 10 26 1 16 1 ren 0 1 0
9 120 47 37 39 1 2 1 out 0 0 0
10 120 34 22 40 1 18 1 hip 0 0 0
11 120 46 41 45 0 4 1 dia 1 0 0
12 120 46 37 45 0 8 1 dia 1 0 0
13 120 86 32 45 0 13 1 hip 0 0 0
14 120 73 27 33 1 6 1 dia 1 0 0
15 120 34 36 39 0 3 1 ren 0 1 0
16 120 67 26 29 1 3 1 hip 0 0 0
17 120 41 11 37 1 26 1 hip 0 0 0
18 120 63 41 43 0 2 1 hip 0 0 0
19 120 69 28 31 1 3 1 dia 1 0 0
20 120 59 20 21 0 1 1 dia 1 0 0
21 120 53 15 16 0 1 1 hip 0 0 0
22 120 43 31 45 1 14 1 hip 0 0 0
23 120 69 40 44 1 4 1 hip 0 0 0
24 120 43 14 20 1 6 1 hip 0 0 0
25 120 52 28 31 1 3 1 hip 0 0 0
26 120 50 15 16 0 1 1 hip 0 0 0
27 120 53 39 40 0 1 1 out 0 0 0
28 120 47 17 45 0 28 1 hip 0 0 0
29 120 46 39 45 0 6 1 hip 0 0 0
pacientes foram censurados (um nu´mero alto de censuras) e 1603 (24%) foram a` o´bito.
Quanto ao nu´mero de salas na unidade de tratamento onde o paciente era atendido,
tivemos 1466 em locais que tinham uma ou duas salas e 5339 em locais que tinham treˆs
ou mais. Para 81% das pessoas no estudo a diabe´tes na˜o foi a causa da insuficieˆncia
renal e para 98% do total, essa insuficieˆncia teve causa congeˆnita, ou seja, a doenc¸a ou foi
adquirida antes da paciente nascer ou ate´ antes de 1 ano de vida. Com intuito ilustrativo,
observe abaixo o histograma dos tempos de vida dos pacientes em estudo:
6.1 Objetivo e planejamento do estudo
Tendo em vista que o processo de dia´lise influi de maneira significativa na vida do
paciente, resolvemos pegar o banco de dados citado e estudar o tempo de vida de pacientes
que teˆm essa insuficieˆncia. Em nosso caso, como so´ temos uma amostra, o estudo sera´
descritivo e na˜o retrospectivo, porque na˜o temos outro grupo para comparar.
6.2 Te´cnicas na˜o parame´tricas
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Tabela 6.2: Varia´veis do banco de dados dia´lise
Varia´vel Descric¸a˜o
unidade Centro de dia´lise
idade Idade ao iniciar a dia´lise
inicio Data do inicio da primeira dia´lise
fim Data da interrupc¸a˜o do acompanhamento
status 0 = cesura, 1 = o´bito
tempo Tempo de sobrevida
causa hip = hipertensa˜o, dia = diabetes, ren = renal
con = congeˆnita, out = outras
grande Nu´mero de salas de dia´lise na unidade de tratamento
0 = uma ou duas salas e 1 = treˆs salas ou mais
cdiab 1 = diabetes como causa da insuficieˆncia renal e 0 = na˜o
crim 1 = causas renais e 0 = na˜o
congenita 1 = causas congeˆnitas e 0 = na˜o
Histograma dos tempos de vida
Tempo
D
en
si
da
de
0 10 20 30 40
0.
00
0.
01
0.
02
0.
03
0.
04
0.
05
0.
06
Figura 6.1: Histograma dos tempos de vida dos pacientes em hemodia´lise6.2.1 Comparac¸a˜o das curvas de sobreviveˆncia
Ana´lise descritiva e explorato´ria para as covaria´veis do estudo
Vamos definir e caracterizar as covaria´veis presentes no estudo, chamaremos de V1,V2,..,V5:
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Tabela 6.3: Estimativas de Kaplan-Meier com intervalo de 95% de confianc¸a
Tempo N. pacientes em risco Mortes Sobreviveˆncia Erro l. inf(95%) l.sup(95%)
1 6805 229 0.966 0.00219 0.962 0.971
2 6168 248 0.927 0.00320 0.921 0.934
3 5503 164 0.900 0.00376 0.893 0.907
4 5062 109 0.880 0.00411 0.872 0.889
5 4773 89 0.864 0.00439 0.855 0.873
6 4534 64 0.852 0.00459 0.843 0.861
7 4326 53 0.841 0.00475 0.832 0.851
8 4143 69 0.827 0.00496 0.818 0.837
9 3892 55 0.816 0.00513 0.806 0.826
10 3700 46 0.806 0.00528 0.795 0.816
11 3477 36 0.797 0.00541 0.787 0.808
12 3292 45 0.786 0.00557 0.775 0.797
13 3093 38 0.777 0.00572 0.766 0.788
14 2885 35 0.767 0.00587 0.756 0.779
15 2713 15 0.763 0.00594 0.751 0.775
16 2577 33 0.753 0.00610 0.741 0.765
17 2421 28 0.745 0.00625 0.732 0.757
18 2272 20 0.738 0.00636 0.726 0.751
19 2139 22 0.730 0.00650 0.718 0.743
20 2014 12 0.726 0.00658 0.713 0.739
21 1906 7 0.723 0.00663 0.710 0.736
22 1809 19 0.716 0.00679 0.703 0.729
23 1691 17 0.709 0.00694 0.695 0.722
24 1570 15 0.702 0.00709 0.688 0.716
25 1466 12 0.696 0.00723 0.682 0.710
26 1371 18 0.687 0.00744 0.672 0.702
27 1255 11 0.681 0.00760 0.666 0.696
28 1164 10 0.675 0.00775 0.660 0.690
29 1069 16 0.665 0.00804 0.649 0.681
30 964 13 0.656 0.00831 0.640 0.672
...
...
...
...
...
...
...
40 280 2 0.601 0.01087 0.580 0.623
41 222 3 0.593 0.01169 0.570 0.616
43 96 1 0.587 0.01310 0.562 0.613
Tabela 6.4: Descric¸a˜o das covaria´veis utilizadas no estudo de dia´lise
Co´digo Descric¸a˜o Categorias
V1: idade idade do paciente -
ao entrar no estudo
V2: causa identifica o motivo da hip: hipertensao; dia:diabetes;
desfuncao renal ren: renal; con: congenita; out: outras
V3: grande nu´mero de salas de dia´lise 0 para o uso de uma ou duas salas
na unidade de tratamento 1 para o uso de tres salas ou mais
V4: cdiab identicar se a diabetes foi 0 se na˜o
a causa da insuciencia renal 1 se sim
V5: crim identicar se o problema 0 se na˜o
era apenas renal 1 se sim
V6: congenita identicar se a causa da 0 se na˜o
doenca foi congenita 1 se sim
Atente-se que V3, V4, V5 e V6 sa˜o covaria´veis dicotoˆmicas, portanto, vamos dar
prefereˆncia e explicar antes da covaria´vel V2. Pore´m, antes das dicotomizadas, observe a
tabela descritiva abaixo sobre a covaria´vel idade:
Observe tambe´m o histograma das idades:
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0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Tempo (semanas)
S(
t) e
sti
ma
da
Figura 6.2: Estimativas de Kaplan-Meier com seus respectivos intervalos de confianc¸a
Tabela 6.5: Tabela descritiva da covaria´vel idade
Medidas Resultados
Mı´nimo 0.0
Quartil 1 42.0
Mediana 53.0
Quartil 3 65.0
Ma´ximo 97.0
Me´dia 52.7
Desvio Padra˜o 16.2
Vamos agora para a ana´lise das covaria´veis dicotomizadas:
Covaria´vel V3
Para a correta ana´lise das curvas acima, devemos testar a hipo´tese de igualdade den-
tre as func¸o˜es. O teste de logrank (Mantel,1996) e´ o mais utilizado em ana´lise de sobre-
viveˆncia. Um pouco antes, Gehan (1965) propoˆs uma generalizac¸a˜o para a estat´ıstica de
Wilcoxon. O que utililizaremos neste trabalho sera´ o teste de logrank(o teste de Wilco-
xon sera´ utilizado como comparac¸a˜o), que se baseia na comparac¸a˜o das curvas de sobre-
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Histograma das idades
Idade
D
en
si
da
de
0 20 40 60 80 100
0.
00
0
0.
00
5
0.
01
0
0.
01
5
0.
02
0
Figura 6.3: Histograma das idades
0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Tempo de vida
S(
t)
1 ou 2 salas
3 ou mais salas
Figura 6.4: Curvas de sobreviveˆncia estimadas pelo me´todo de Kaplan Meier para a
covaria´vel ’grande’.
viveˆncia, com o objetivo de identificar se a comparac¸a˜o e´ ou na˜o constante. A estat´ıstica
do teste e´ a diferenc¸a entre o nu´mero esperado de falhas em cada grupo e o correspondente
nu´mero esperado de falhas sob hipo´tese nula. Explicado o geral, observe os testes para as
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curvas da figura 4, com S1(t) indicando a curva para as pessoas que usaram 1 ou 2 salas
e S2(t) indicando a curva para as pessoas que usaram 3 ou mais salas, e seu resultado na
tabela 6.
• H0 : S1(t) = S2(t)
• H1 : S1(t)6=S2(t)
Tabela 6.6: Resultados do teste de logrank
N Observado Esperado (O − E)2/E (O − E)2/V
V3=0 1466 380 389 0.1939 0.265
V3=1 5339 1223 1214 0.0621 0.265
Com a estat´ıstica resultando em 0.3 e o p-valor em 0.607. Podemos concluir que na˜o
devemos rejeitar a hipo´tese nula, ou seja, na˜o ha´ diferenc¸a significativa do nu´mero de
quartos no tempo de vida dos pacientes.
Obs: O teste de Wilcoxon resultou em um p-valor de 0.504 e a estat´ıstica em 0.4, ou seja,
tomamos a mesma decisa˜o: aceita-se a igualdade das curvas.
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Covaria´vel V4
0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Tempo de vida
S(
t)
Diabétes não foi a causa
Diabétes foi a causa
Figura 6.5: Curvas de sobreviveˆncia estimadas pelo me´todo de Kaplan Meier para a
covaria´vel ’cdiab’.
As hipo´teses a serem testadas sa˜o:
• H0 : S1(t) = S2(t)
• H1 : S1(t)6=S2(t)
Sendo S1(t) indicando a curva para as pessoas que ja´ sofreram de insuficieˆncia renal e
S2(t) indicando a curva para as pessoas que na˜o sofreram de insuficieˆncia renal, temos o
seguinte resultado do teste:
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Tabela 6.7: Resultados do teste de logrank
N Observado Esperado (O − E)2/E (O − E)2/V
V4=0 5522 1257 1320 2.98 17.3
V4=1 1283 346 283 13.87 17.3
Obtemos 17.3 como o valor da estat´ıstica do teste e um p-valor de 3.26e−05. Podemos
assim rejeitar a hipo´tese nula, ou seja, na˜o ha´ igualdade nas curvas de sobreviveˆncia.
Conclui-se que a causa da diabe´tes, sendo de insuficieˆncia renal ou na˜o, e´ significativa-
mente importante no tempo de vida do paciente.
Obs: O teste de Wilcoxon resultou em um p-valor de 3.76e−06 e a estat´ıstica em 21.4,
ou seja, tomamos a mesma decisa˜o: rejeita-se a igualdade das curvas.
Covaria´vel V5
0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Tempo de vida
S(
t)
Problema renal
Não problema renal
Figura 6.6: Curvas de sobreviveˆncia estimadas pelo me´todo de Kaplan Meier para a
covaria´vel ’crim’.
As hipo´teses a serem testadas sa˜o:
• H0 : S1(t) = S2(t)
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• H1 : S1(t)6=S2(t)
Sendo S1(t) indicando a curva para as pessoas que ja´ sofreram de problema renal e S2(t)
indicando a curva para as pessoas que na˜o sofreram de problema renal, temos o seguinte
resultado do teste: Obtemos 7.7 como o valor da estat´ıstica do teste e um p-valor de
Tabela 6.8: Resultados do teste de logrank
N Observado Esperado (O − E)2/E (O − E)2/V
V5=0 5391 1226 1270 1.56 7.68
V5=1 1414 377 333 5.94 7.68
0.00559. Podemos assim rejeitar a hipo´tese nula, ou seja, na˜o ha´ igualdade nas curvas
de sobreviveˆncia. Conclui-se que o problema renal influi, significativamente, no tempo de
vida do paciente.
Obs: O teste de Wilcoxon resultou em um p-valor de 0.0205 e a estat´ıstica em 5.4, ou
seja, tomamos a mesma decisa˜o: rejeita-se a igualdade das curvas.
Covaria´vel V6
0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Tempo de vida
S(
t)
Doença congênita
Não doença congênita
Figura 6.7: Curvas de sobreviveˆncia estimadas pelo me´todo de Kaplan Meier para acovaria´vel ’congenita’.
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As hipo´teses a serem testadas sa˜o:
• H0 : S1(t) = S2(t)
• H1 : S1(t)6=S2(t)
Sendo S1(t) indicando a curva para as pessoas que teˆm causa da doenc¸a como congeˆnita e
S2(t) indicando a curva para as pessoas que na˜o teˆm a causa da doenc¸a como congeˆnita,
temos o seguinte resultado do teste:
Tabela 6.9: Resultados do teste de logrank
N Observado Esperado (O − E)2/E (O − E)2/V
V6=0 6663 1563 1571 0.0405 2.08
V6=1 142 40 32 1.9877 2.08
Obtemos 2.1 como o valor da estat´ıstica do teste e um p-valor de 0.15. Na˜o podemos
rejeitar a hipo´tese nula, se usarmos um n´ıvel de significaˆncia de 5%, ou seja, na˜o ha´
diferenc¸as nas curvas.
Obs: O teste de Wilcoxon resultou em um p-valor de 0.079 e a estat´ıstica em 3.1, ou seja,
tomamos a mesma decisa˜o: aceita-se a igualdade das curvas.
Covaria´vel V2
Na primeira covaria´vel temos um pequeno problema, porque se trata de uma varia´vel
catego´rica, desse modo a categoria de refereˆncia deve ser indicada. O gra´fico certamente
parece muito cheio, ma so queremos manter o padra˜o, observe como ficou:
As hipo´teses a serem testadas sa˜o:
• H0 : S1(t) = S2(t) = S3(t) = S4(t) = S5(t)
• H1 : Pelo menos uma e´ diferente
Chegamos ao seguinte resultado do teste:
Obtemos 36.6 como o valor da estat´ıstica do teste e um p-valor de 2.18e-07. Na˜o
podemos aceitar a hipo´tese nula, se usarmos um n´ıvel de significaˆncia de 5%, ou seja, as
curvas na˜o sa˜o todas iguais.
Obs: O teste de Wilcoxon resultou em um p-valor de 5.02e−08 e a estat´ıstica em 39.7, ou
seja, tomamos a mesma decisa˜o: rejeita-se a igualdade das curvas.
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0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Tempo de vida
S(
t)
hipertensão
congenita
diabetes
outros
renal
Figura 6.8: Curvas de sobreviveˆncia estimadas pelo me´todo de Kaplan Meier para a
covaria´vel ’causa’.
Tabela 6.10: Resultados do teste de logrank
N Observado Esperado (O − E)2/E (O − E)2/V
V2=con 142 40 32 1.99 2.08
V2=dia 1283 346 283 13.87 17.26
V2=hip 2836 613 700 10.84 19.74
V2=out 1130 227 255 3.08 3.75
V2=ren 1414 377 333 5.94 7.68
6.3 Escolhendo o modelo parame´trico
Para escolher a melhor distribuic¸a˜o e´ necessa´rio encontrar o paraˆmetros que definem
a mesma. Para isso, iremos utilizar o me´todo da Ma´xima Verossimilhanc¸a para as distri-
buic¸o˜es Exponencial, Weibull e Lognormal.
Na tabela abaixo temos as estimativas encotradas ,com seus respectivos intervalos de
confianc¸a de 95%, que sera˜o utilizadas na escolha da distribuic¸a˜o:
Tendo em ma˜os os valores estimados dos paraˆmetros, passamos agora a estudar as
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Tabela 6.11: Estimativa dos paraˆmetros
Distribuic¸a˜o Paraˆmetro Lim inf Lim. sup Erro
Exponencial α = 60.10338 57.23116 63.11936 0.0004
Weibull α = 80.54636 73.8183 87.8876 3.5846
γ = 0.7952037 0.7629 0.8289 0.0168
Lognormal µ = 4.1162 4.0196 4.2128 0.0493
σ = 2.0421 1.9661 2.1209 0.0395
seguintes func¸o˜es:
Ŝe = exp(−t/60.10338)
Ŝw = exp(−t/80.54636)0.7952037
Ŝln = Φ(−log(t)− 4.1162)/2.0421
Como ja´ temos tambe´m a estimativa de Kaplan-Meier, podemos fazer uma comparac¸a˜o
dos valores encontrados. Observe a tabela 12.
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Tabela 6.12: Valores estimados da func¸a˜o de sobreviveˆncia
Tempo kp S exp S w S ln
1 0.97 0.98 0.97 0.98
2 0.93 0.97 0.95 0.95
3 0.90 0.95 0.93 0.93
4 0.88 0.94 0.91 0.91
5 0.86 0.92 0.90 0.89
6 0.85 0.90 0.88 0.87
7 0.84 0.89 0.87 0.86
8 0.83 0.88 0.85 0.84
9 0.82 0.86 0.84 0.83
10 0.81 0.85 0.83 0.81
11 0.80 0.83 0.81 0.80
12 0.79 0.82 0.80 0.79
13 0.78 0.81 0.79 0.78
14 0.77 0.79 0.78 0.77
15 0.76 0.78 0.77 0.75
16 0.75 0.77 0.76 0.74
17 0.74 0.75 0.75 0.74
18 0.74 0.74 0.74 0.73
19 0.73 0.73 0.73 0.72
...
...
...
...
...
40 0.60 0.51 0.56 0.58
41 0.59 0.51 0.56 0.58
42 0.59 0.50 0.55 0.57
43 0.59 0.49 0.54 0.57
44 0.59 0.48 0.54 0.56
Para a escolha do melhor modelo, vamos primeiramente utilizar a ana´lise de me´todos
gra´ficos. Primeiramente, iremos comparar a func¸a˜o de sobreviveˆncia do modelo proposto
com o estimador de Kaplan-Meier, ou seja, vamos mostrar graficamente o que fizemos
numericamente na tabela acima, a unica diferenc¸a e´ que teremos comparac¸o˜es individuais,
observe a figura 9.
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llllllllllllllllllllllll
0.0 0.4 0.8
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Sobrevivência Kaplan Meyer
So
br
ev
ivê
nc
ia
 E
xp
on
en
cia
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lllllllllllllllllllllllllllllllll
0.0 0.4 0.8
0.
0
0.
2
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4
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6
0.
8
1.
0
Sobrevivência Kaplan Meyer
So
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0.0 0.4 0.8
0.
0
0.
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4
0.
6
0.
8
1.
0
Sobrevivência Kaplan Meyer
So
br
ev
ivê
nc
ia
 L
og
no
rm
a
l
Figura 6.9: Gra´ficos das sobreviveˆncias estimadas por Kaplan-Meier versus as sobre-
viveˆncias estimadas pelos modelos exponencial, Weibull e lognormal
Com uma certa antecedeˆncia, podemos sugerir a distribuic¸a˜o exponencial e´ aquela
que mais se distancia da reta comparativa, assim, Weibull e lognormal merecem mais
atenc¸a˜o. Entretanto, ainda estamos no in´ıcio, vamos agora para a comparac¸a˜o utilizando
a linearizac¸a˜o das distribuic¸o˜es, veja figura 10.
O leitor deve ter ficado curioso por termos usado eixos ’diferentes’ para mostrar o
pontos no gra´fico. A explicac¸a˜o vem pelo fato de querermos linearizar as func¸o˜es de
sobreviveˆncia para cada distribuic¸a˜o. Veja o procedimento:
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ll
ll
0 10 20 30 40
0.
1
0.
2
0.
3
0.
4
0.
5
Tempos
−
lo
g(k
p)
l
l
l
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lll
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0 1 2 3
−
3.
0
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5
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2.
0
−
1.
5
−
1.
0
log(Tempos)
lo
g(−
log
(kp
))
l
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lll
l
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ll
lll
l
lll
llll
llll
llll
0 1 2 3
0.
5
1.
0
1.
5
log(Tempos)
Φ
−
1 (S
(t)
)
Figura 6.10: Gra´ficos correpondentes aos tempos e as distribuic¸o˜es linearizadas
Linearizac¸a˜o no modelo exponencial
S(t) = exp
(
−
(
t
α
))
log(S(t)) =
(
−
(
t
α
))
−log(S(t)) =
(
t
α
)
(6.1)
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Conclusa˜o: O gra´fico de −log(Ŝ(t)) versus t deve ser aproximadamente linear, passando
pela origem.
Linearizac¸a˜o no modelo Weibull
S(t) = exp
(
−
(
t
α
)γ)
log(S(t)) =
(
−
(
t
α
)γ)
−log(S(t)) =
(
t
α
)γ
log(−log(S(t))) = −γlog(α) + γlog(t)
(6.2)
Conclusa˜o: O gra´fico de log(−log(Ŝ(t))) versus log(t) deve ser aproximadamente linear.
Um detalhe importante aqui e´, se o gra´fico, ale´m de linear, passar pela origem e tiver
inclinac¸a˜o 1, ha´ uma indicac¸a˜o de que o modelo exponcial e´ adequado.
Linearizac¸a˜o no modelo Log-normal
S(t) = Φ
(−log(t) + µ
σ
)
Φ−1(S(t)) =
−log(t) + µ
σ
(6.3)
Conclusa˜o: Φ−1 sa˜o os percentis da Normal padra˜o. O gra´fico de Φ−1(Ŝ(t)) versus log(t)
deve ser aproximadamente linear, com intercepto µ/σ e inclinac¸a˜o −1/σ
Teste de Hipo´teses
Utilizado o software R, chegamos nos valores presentes na tabela 13.
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Tabela 6.13: Logaritmo da func¸a˜o L(θ) e resultados dos TRV
Modelo log(L(θ)) TRV Valor p
Gama Generalizada -8168.982 - -
Exponencial -8104.238 0.06280 0.37943
Weibull -8006.851 0.04688 0.37650
Lognormal -7916.476 0.02270 0.37206
Terminado todo o algoritmo de identificac¸a˜o do melhor modelo aos dados, podemos
observar que os treˆs modelos testados pelo TRV sa˜o adequados para caracterizar os dados,
e´ vem verdade que o modelo exponencial e´ o que deixa a maior probabilidade de aceitar
a hipo´tese nula, pore´m, analisando os gra´ficos (veja como eles tambe´m sa˜o importantes)
notamos que o modelo Weibull se aproxima ainda mais dos dados do que os modelos
exponecial e lognormal. Antes, observe como ficaram os modelos em comparac¸a˜o com
Kaplan-Meier e atente-se que o modelo Weibull e´ realmente o que mais se aproxima dos
dados.
l
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l l
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l
l l l
l
l l
l l
0 10 20 30 40
0.
6
0.
7
0.
8
0.
9
Tempos (horas)
S(
t)
Kaplan−Meier
Exponencial
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
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l
l
l
l
l
l
l
l
l l
l
l
l
l
l l l
l
l l
l l
0 10 20 30 40
0.
6
0.
7
0.
8
0.
9
Tempos (horas)
S(
t)
Kaplan−Meier
Weibull
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
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l l
l
l
l
l
l
l
l
l
l
l l
l
l
l
l
l l l
l
l l
l l
0 10 20 30 40
0.
6
0.
7
0.
8
0.
9
Tempos (horas)
S(
t)
Kaplan−Meier
Lognormal
Figura 6.11: Gra´ficos comparativos com as distribuic¸o˜es testadas
Gra´ficos da func¸a˜o de sobreviveˆncia, da taxa de falhas e da taxa de falhas
acumulada
Se escolhemos o modelo Weibull como o mais apropriado aos dados, enta˜o e´ poss´ıvel
construir os gra´ficos das func¸o˜es de sobreviveˆncia, de taxa de falhas (λ(t)) e de taxa de
falhas acumuldada (Λ(t)):
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0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Função de sobrevivência
Tempo
S(
t)
Figura 6.12: Gra´fico da func¸a˜o de sobreviveˆncia
A observac¸a˜o mais evidente e que ainda na˜o encontramos resposta, e´ a na˜o presenc¸a
de mediana nos dados, fato que ja´ tinhamos visto anteriormente.
Observando agora o pro´ximo gra´fico, vemos que, como o paraˆmetro α estimado e´ pro´ximo
a 1, o comportamento da func¸a˜o de taxa de falhas e´ quase constante, se assemelhando
ao comportamento da taxa de falhas para a distribuic¸a˜o exponencial, pore´m nota-se um
breve comportamento decrescente ao longo da curva.
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0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Taxa de falhas
Tempo
la
m
bd
a(t
)
Figura 6.13: Gra´fico da func¸a˜o de taxa de falhas
Observe agora a func¸a˜o de taxa de falhas acumulada:
0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Taxa de falhas acumulada
Tempo
La
m
bd
a(t
)
Figura 6.14: Gra´fico da func¸a˜o de taxa de falhas acumulada
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6.4 Modelos de regressa˜o - Estimativas dos paraˆmetros
Ajustando esses modelos para o conjunto de dados, temos:
Tabela 6.14: Estimativas dos paraˆmetros do modelo exponencial
Varia´vel Estimativa Erro padra˜o Est. z Valor-p
(Intercepto) 7.050 0.25225 27.95 6.94e-172
V1 -0.036 0.00177 -20.38 2.38e-92
V2dia -1.089 0.22923 -4.75 2.04e-06
V2hip -0.750 0.22709 -3.30 9.54e-04
V2out -0.827 0.23317 -3.55 3.89e-04
V2ren -0.788 0.23104 -3.41 6.44e-04
V3 -0.181 0.06352 -2.85 4.38e-03
V4 0.000 0.00000 NaN NaN
V5 0.000 0.00000 NaN NaN
V6 0.000 0.00000 NaN NaN
Observando os p-valores das covaria´veis nota-se que, considerando um n´ıvel de signi-
ficancia de 5%, todas elas sa˜o significativas.
Veja agora as estimativas para o modelo Weibull:
Tabela 6.15: Estimativas dos paraˆmetros do modelo Weibull
Varia´vel Estimativa Erro padra˜o Est. z Valor-p
(Intercept) 7.8144 0.31878 24.51 1.07e-132
V1 -0.0423 0.00225 -18.78 1.17e-78
V2dia -1.2740 0.27929 -4.56 5.08e-06
V2hip -0.8812 0.27628 -3.19 1.43e-03
V2out -0.9609 0.28363 -3.39 7.04e-04
V2ren -0.9254 0.28110 -3.29 9.94e-04
V3 -0.2189 0.07722 -2.84 4.58e-03
V4 0.0000 0.00000 NaN NaN
V5 0.0000 0.00000 NaN NaN
V6 0.0000 0.00000 NaN NaN
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Temos a estimativa de γ dada por γ̂=0.8264463. Assim, como no modelo exponencial,
todas as covaria´veis sa˜o significativas, considerando o mesmo n´ıvel de significaˆncia ante-
riormente. Antes de prosseguirmos, vamos apenas testar se a distribuic¸a˜o Weibull pode
ser reduzida a distribuic¸a˜o exponencial, isso ocorre quando o paraˆmetro γ da Weibull e´
1, ou seja:
• H0: γ=1
• H1: γ 6=1
No R, tivemos o p-valor < 0.001, assim rejeita-se a hipo´tese nula, na˜o podendo reduzir a
uma distribuic¸a˜o exponencial.
A tabela abaixo registra as informac¸o˜es sobre o modelo Lognormal estimado:
Tabela 6.16: Estimativas dos paraˆmetros do modelo Lognormal
Varia´vel Estimativa Erro padra˜o Est. z Valor-p
(Intercept) 7.547 0.30318 24.89 9.09e-137
V1 -0.040 0.00219 -18.28 1.22e-74
V2dia -1.368 0.26917 -5.08 3.70e-07
V2hip -0.976 0.26480 -3.69 2.28e-04
V2out -1.142 0.27262 -4.19 2.80e-05
V2ren -1.016 0.27033 -3.76 1.72e-04
V3 -0.327 0.08000 -4.09 4.29e-05
V4 0.000 0.00000 NaN NaN
V5 0.000 0.00000 NaN NaN
V6 0.000 0.00000 NaN NaN
Para o modelo lognormal temos, ainda, a estimativa de σ dada por 1.93. Para tal
paraˆmetro o teste de hipo´teses de Wald esta´ testando as seguintes hipo´teses:
• H0: σ=1
• H1: σ 6=1
Neste caso, na˜o rejeita-se a hipo´tese de que σ = 1.
O leitor deve ter notado que nos treˆs modelos (nas treˆs tabelas) tivemos algumas
covaria´veis na qual o software na˜o conseguiu estimar. Em busca de um outro me´todo para
solucionar o problema encontramos que o me´todo utilizado para esses modelos de regressa˜o
gerados anteriormente e´ feito a partir do me´todo de Newton-Raphson. Descobrimos que
e´ poss´ıvel substituir esse defaut do comando. Entretando, mesmo mudando o me´todo,
o programa continua na˜o encontrando as estimativas para as covaria´veis. Resolvemos
assim, elimina´-las do modelo e continuar com as que foram encontradas pelas interac¸o˜es
de Newton-Raphson. Desse modo, temos as tabelas:
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Tabela 6.17: Estimativas dos paraˆmetros do modelo exponencial (Eliminado as co-
varia´veis)
Varia´vel Estimativa Erro padra˜o Est. z Valor-p
(Intercepto) 7.050 0.25225 27.95 6.94e-172
V1 -0.036 0.00177 -20.38 2.38e-92
V2dia -1.089 0.22923 -4.75 2.04e-06
V2hip -0.750 0.22709 -3.30 9.54e-04
V2out -0.827 0.23317 -3.55 3.89e-04
V2ren -0.788 0.23104 -3.41 6.44e-04
V3 -0.181 0.06352 -2.85 4.38e-03
Tabela 6.18: Estimativas dos paraˆmetros do modelo Weibull (Eliminado as covaria´veis)
Varia´vel Estimativa Erro padra˜o Est. z Valor-p
(Intercept) 7.8144 0.31878 24.51 1.07e-132
V1 -0.0423 0.00225 -18.78 1.17e-78
V2dia -1.2740 0.27929 -4.56 5.08e-06
V2hip -0.8812 0.27628 -3.19 1.43e-03
V2out -0.9609 0.28363 -3.39 7.04e-04
V2ren -0.9254 0.28110 -3.29 9.94e-04
V3 -0.2189 0.07722 -2.84 4.58e-03
Tabela 6.19: Estimativas dos paraˆmetros do modelo Lognormal (Eliminado as covaria´veis)
Varia´vel Estimativa Erro padra˜o Est. z Valor-p
(Intercept) 7.547 0.30318 24.89 9.09e-137
V1 -0.040 0.00219 -18.28 1.22e-74
V2dia -1.368 0.26917 -5.08 3.70e-07
V2hip -0.976 0.26480 -3.69 2.28e-04
V2out -1.142 0.27262 -4.19 2.80e-05
V2ren -1.016 0.27033 -3.76 1.72e-04
V3 -0.327 0.08000 -4.09 4.29e-05
6.4.1 Adequacidade dos modelos
Temos, ainda, os testes de adequacidadedos treˆs modelos:
Tabela 6.20: Testes de adequacidade dos modelos
Modelo Estat´ıstica Graus de liberdade Valor-p
Exponencial 536.47 9 < 0.001
Weibull 502.69 9 < 0.001
Lognormal 447.64 9 < 0.001
Por estes testes, todos os modelos esta˜o adequados. Temos, ainda, os valores dos
logaritmos das func¸o˜es de log-verossimilhanc¸as estimadas:
Tabela 6.21: Log-verossimilhanc¸as estimadas dos modelos
Modelo Log-verossimilhanc¸a
Exponencial -7900.7
Weibull -7852.9
Lognormal -7783
O maior valor da log-verossimilhanc¸a se deu para o modelo log-normal, dando maiores
ind´ıcios de que este modelo e´ o mais adequado, pore´m, por questo˜es de praticidades, va-
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mos adotar o modelo de regressa˜o de Weibull. Isso na˜o e´ errado , visto que o teste sugeriu
os treˆs modelos como adequados.
Com o intuito de identificar se a retirada das covariaveis do modelo podem influir signi-
ficativamente, vamos testar as hipo´teses utilizando o modelo de regressa˜o Weibull:
• H0: paraˆmetros associados a estas varia´veis sa˜o todos nulos
• H1: pelo menos uma destas varia´veis e´ significativa
Chegamos a conclusa˜o de que o modelo e´ significativo, pore´m na˜o podemos inclui-los
no modelo. Mas, em nosso livro base Ana´lise de sobrevida, Teoria e Aplicac¸o˜es e Sau´de,
o autor utiliza treˆs modelos para continuar corretamente a ana´lise:
• Modelo I: idade (V1)
• Modelo II: idade + cdiab + congenita + crim (V1, V4, V6 e V5)
• Modelo III: idade + cdiab + congenita + crim + grande (V1, V4, V6, V5 e V3)
Sera´ com estes modelos que iremos trabalhar para o estudo do modelo de regressa˜o
de Cox, pois nele temos os estudos dos res´ıduos, detalhe importante que podem afirma a
adequacidade do modelo e nos fornecer concluso˜es sobre o estudo.
Vamos mostrar novamente os gra´ficos de Kaplan-Meier estratificados por cada co-
varia´vel catego´rica e verificar (visualmente) se ha´ fortes ind´ıcios de na˜o proporcionalidade
(o que inviabilizaria o ajuste do modelo de Cox tradicional):
Ao observar o gra´fico podemos dizer que na˜o ha´ evideˆncia de forte desvio de propor-
cionalidade. Note que na covaria´vel congeˆnita os degraus observados na curva superior
se deve, em grande parte, ao pequeno tamanho da amostra. Em uma situac¸a˜o como
esta, e´ interessante modelar com e sem esta varia´vel, para verificar o efeito de sua in-
clusa˜o/exclusa˜o na estimativa das outras varia´veis.
Nosso pro´ximo passo e´ ajustar cada modelo explicativo acima utilizando o modelo de
riscos proporcionais de Cox, veja as sa´ıdas:
Modelo I
Veja a sa´ıda do software para o modelo I:
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0 10 20 30 40
0.
0
0.
4
0.
8
Doença de base renal
Tempo de vida
S(
t)
Problema renal
Não problema renal
0 10 20 30 40
0.
0
0.
4
0.
8
Doença de base congênita
Tempo de vida
S(
t)
Doença congênita
Não doença congênita
0 10 20 30 40
0.
0
0.
4
0.
8
Diabétes
Tempo de vida
S(
t)
Diabétes não foi a causa
Diabétes foi a causa
0 10 20 30 40
0.
0
0.
4
0.
8
Unidade de tratamento
Tempo de vida
S(
t)
1 ou 2 salas
3 ou mais salas
Figura 6.15: Gra´ficos das estimativas de Kaplan-Meier
modeloI = coxph(ordem ~ idade, data=di, x=T)
summary(modeloI)
Call:
coxph(formula = ordem ~ idade, data = di, x = T)
n= 6805, number of events= 1603
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
idade 0.034903 1.035520 0.001727 20.22 <2e-16 ***
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
idade 1.036 0.9657 1.032 1.039
Concordance= 0.644 (se = 0.008 )
Rsquare= 0.062 (max possible= 0.98 )
Likelihood ratio test= 435.1 on 1 df, p=0
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Wald test = 408.7 on 1 df, p=0
Score (logrank) test = 415.2 on 1 df, p=0
Modelo II
Saı´da do software para o modelo II:
modeloII = coxph(ordem ~ idade + cdiab + crim + congenita, data = di, x = T)
summary(modeloII)
Call:
coxph(formula = ordem ~ idade + cdiab + crim + congenita, data = di,x = T)
n= 6805, number of events= 1603
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
idade 0.034448 1.035048 0.001751 19.677 < 2e-16 ***
cdiab1 0.285606 1.330568 0.060308 4.736 2.18e-06 ***
crim1 0.030331 1.030796 0.066975 0.453 0.65064
congenita1 -0.715243 0.489073 0.226181 -3.162 0.00157 **
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
idade 1.0350 0.9661 1.0315 1.0386
cdiab1 1.3306 0.7516 1.1822 1.4975
crim1 1.0308 0.9701 0.9040 1.1754
congenita1 0.4891 2.0447 0.3139 0.7619
Concordance= 0.649 (se = 0.008 )
Rsquare= 0.067 (max possible= 0.98 )
Likelihood ratio test= 473.3 on 4 df, p=0
Wald test = 438.5 on 4 df, p=0
Score (logrank) test = 451.3 on 4 df, p=0
Modelo III
Saı´da do software para o modelo III:
modeloIII <- coxph(ordem ~ idade +cdiab +crim +congenita +grande,
data = di, x = T)
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summary(modeloIII)
Call:
coxph(formula = ordem ~ idade + cdiab + crim + congenita + grande,
data = di, x = T)
n= 6805, number of events= 1603
coef exp(coef) se(coef) z Pr(>|z|)
idade 0.033995 1.034580 0.001754 19.386 < 2e-16 ***
cdiab1 0.295484 1.343777 0.060398 4.892 9.97e-07 ***
crim1 0.019132 1.019316 0.067083 0.285 0.77550
congenita1 -0.727439 0.483145 0.226222 -3.216 0.00130 **
grande1 0.176994 1.193624 0.063390 2.792 0.00524 **
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
exp(coef) exp(-coef) lower .95 upper .95
idade 1.0346 0.9666 1.0310 1.0381
cdiab1 1.3438 0.7442 1.1938 1.5126
crim1 1.0193 0.9811 0.8937 1.1625
congenita1 0.4831 2.0698 0.3101 0.7527
grande1 1.1936 0.8378 1.0542 1.3515
Concordance= 0.652 (se = 0.008 )
Rsquare= 0.068 (max possible= 0.98 )
Likelihood ratio test= 481.4 on 5 df, p=0
Wald test = 447.4 on 5 df, p=0
Score (logrank) test = 460.8 on 5 df, p=0
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Interpretac¸a˜o para os modelos
Ajustando o Modelo I, encontramos que a idade apresenta-se como um fator de risco
de 1.04. Isto e´, cada ano de idade a mais na data de in´ıcio da dia´lise implica em um risco
4% maior de o´bito. No modelo II, a idade continua significativa, embora tenha perdido
um pouco do efeito. A doenc¸a de base diabetes se mostrou um importante fator de risco,
com um sobrerisco de 33%. A causa renal tambe´m se mostrou um fator de risco, pore´m
seu efeito na˜o foi significativo. A doenc¸a de base congeˆnita se mostrou um fator protetor:
pessoas sem doenc¸a congeˆnita teˆm risco duas vezes maior de ir a o´bito do que as com
causa congeˆnita. Este efeito protetor pode ser interpretado como um efeito indireto. Isto
e´, na˜o e´ a causa congeˆnita que protege, mas sim a auseˆncia da diabetes ou da causa renal.
Outra questa˜o que deve ser levada em considerac¸a˜o e´ a prevaleˆncia baixa de pessoas com
doenc¸a congeˆnitas neste banco de dados que sa˜o somente 142 do total de 6805 pacientes.
No modelo III, a inclusa˜o da varia´vel grande na˜o alterou significativamente o efeito das
outras varia´veis. O tamanho da unidade se mostrou importante, com pacientes atendidos
em unidades grandes tendo risco 19% maior de ir a o´bito do que aqueles atendidos em
unidades menores, com menos de 3 salas.
A escolha do melhor modelo
Para tal objrtivo, temos a seguinte sa´ıda do programa:
anova(modeloI, modeloII, modeloIII, test = "Chisq")
Analysis of Deviance Table
Cox model: response is y
Model 1: ~ idade
Model 2: ~ idade + cdiab + crim + congenita
Model 3: ~ idade + cdiab + crim + congenita + grande
loglik Chisq Df P(>|Chi|)
1 -13037
2 -13017 38.2457 3 2.507e-08 ***
3-13013 8.0653 1 0.004512 **
---
Signif. codes: 0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1
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A inclusa˜o das varia´veis de doenc¸a de base (Modelo II) melhorou significativamente o
ajuste do modelo, quando comparado com o modelo contendo apenas a idade (Deviance
= 38.2, p ¡ 0.0001). A inclusa˜o da varia´vel tamanho da unidade (grande) melhorou
ainda mais o ajuste (comparando os modelos II e III, temos Deviance = 8.2, p < 0.001).
Conclu´ımos, enta˜o, que o Modelo III e´ o melhor modelo.
Como descobrimos o modelo que mais se adequa, podemos comparar, por exemplo, a
curva de sobreviveˆncia esperada de um paciente com diabe´tes como doenc¸a de base, 40
anos de idade e tratado em uma unidade pequena, com a curva de sobreviveˆncia esperada
de um paciente mesma idade, mesma unidade de tratamento, mas tendo a doenc¸a de base
congeˆnita, veja os gra´ficos:
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0.
0
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6
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1.
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Paciente com diabétes, 40 anos, 
 unidade de diálise pequena
Tempo
S(
t)
Figura 6.16: Gra´ficos das estimativas de Kaplan-Meier para o Modelo III
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0 10 20 30 40
0.
0
0.
2
0.
4
0.
6
0.
8
1.
0
Paciente com doença congênita, 40 anos,
 unidade de diálise pequena
t
S(
t)
Figura 6.17: Gra´ficos das estimativas de Kaplan-Meier para o Modelo III
Ana´lise de Res´ıduos
A definic¸a˜o de uma medida de res´ıduo para modelos de sobreviveˆncia na˜o e´ ta˜o simples
e direta. O res´ıduo obtido com a resposta observada menos a esperada, por exemplo, na˜o
pode ser usado para os dados de sobreviveˆncia, pois na˜o em considerac¸a˜o o dado censu-
rado. Ja´ sabemos, que o modelo contendo varia´veis demogra´ficas, cl´ınicas e ambientais
foi o que melhor se ajustou aos dados (modeloIII: idade, cdiab, crim, congenita e grande).
Pela ana´lise visual do gra´fico de Kaplan-Meier realizada anteriormente, todas as varia´veis
pareciam atender ao pressuposto de Cox. A u´nica que parecia levantar du´vidas era a
varia´vel congeˆnita.
Reavaliando essas varia´veis, agora utilizando os res´ıduos de Schoenfeld, podemos fazer
uma ana´lise visual dos res´ıduos e calcular o teste da correlac¸a˜o, observe os resultados:
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Tabela 6.22: Res´ıduos de Schoenfeld
Varia´vel ρ Chisq Valor-p
idade 0.05367 5.0743 0.02428
cdiab 0.04419 3.1462 0.07610
crim 0.00773 0.0962 0.75641
congenita 0.05295 4.4936 0.03402
grande -0.06718 7.2685 0.00702
GLOBAL NA 19.7751 0.00138
O teste da correlac¸a˜o linear sugere que idade, doenc¸a de base congeˆnita e tamanho da
unidade de tratamento na˜o atendem o pressuposto de proporcionalidade. Os gra´ficos, por
outro lado, mostram que a na˜o proporcionalidade ocorre principalmente para os tempos
muito longos (> 30 meses). E´ poss´ıvel que, censurando estes valores, obtenha-se um
modelo com proporcionalidade. A varia´vel idade tem um padra˜o mais definido, no entanto,
com maior variabilidade nos tempos menores.
Apesar de na˜o muito adequado para visualizac¸a˜o, o gra´fico dos res´ıduos de Schoenfeld
tem os seguintes comportamento:
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