Anato Pato3 Enf. Geneticas

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TRASTORNOS	GENETICOS	
MUTACION:	Cambio	permanente	del	ADN	
Célula	Germinal	 Enf.	Hereditarias	
Célula	Somá@cas	 CA,	malformaciones	congénitas	Alteraciones	funcionales	
PUNTUAL	
	
	
	
Cambio	de	una	base	nitrogenada		por	otra	
Drepanocitosis,	Talasemias	
PUNTUAL	
	
SECUENCIAS	NO	CODIFICANTE	
	
	
	
Cambio	de	una	base	nitrogenada		por	otra	
Ej.	An.	Falciforme,	Talasemias	
Deleciones	de	Intrones,	bases	reguladoras	
Ej.	Talasemias	
PUNTUAL	
	
SECUENCIAS	NO	CODIFICANTE	
	
	
DELECION/INSERCION	
	
REPETICIONES	
	
	
	
Cambio	de	una	base	nitrogenada		por	otra	
Ej.	An.	Falciforme,	Talasemias	
Deleciones	de	Intrones,	bases	reguladoras	
Ej.	Talasemias	
3	o	múl@plo	de	3	bases:	PTN	anómala	
No	múl@plo	de	3:	alteración	de	secuencia,	
finalización	prematura	
Repe@ciones	de	trinucleo@dos	
Amplificación	de	la	secuencia	
Sx	Cromosoma	X	Frágil	
MUTACION	DE	GENES	DE	AMPLIO	EFECTO	
TRASTORNOS	CROMOSOMICOS	
TRST.	HERENCIA	MULTIFACTORIAL	
MONOGENICO	DE	HERENCIA	NO	CLASICA	
MENDELIANO	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
Mayoría	son	recesivos	y	heredados	(85%)	
Mutaciones	de	genes	únicos	con	efectos	extensos	
HETEROCIGOTO	
	
HOMOCIGOTO	
Expresión	parcial	
Expresión	completa	
DREPANOCITOSIS	 Sus@tución	de	HbA	(normal	adulto)	por	HbS	(“Sickle”)		
Rasgo	Drepanoci.co:	heterocigoto,	manifiesta	la	enfermedad	en	[O2]	bajo	
CONCEPTOS:	
	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
PLEIOTROPISMO	
	
	
HETEROGENEIDAD	GENETICA	
Mutación	de	1	gen	c/	muchos	efectos	
Anemia	Drepanoci@ca	
Mutación	de	diversos	locis	
Diabetes	Mellitus	
Autosómico	Dominante	
	
	
Autosómico	Recesivo	
	
	
Ligado	al	Cromosoma	X	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
PATRONES	DE	TRANSMISION	
Mutaciones	germinales	nuevas	
	
Penetrancia	y	expresividad	varían	la	clínica	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
AUTOSOMICO	DOMINANTE	
(Modificable	p/	otros	genes	o	ambiente)	
MECANISMO	MOLECULAR:	
	Inhibición	por	retroalimentacion	
	Proteínas	estructurales	
Ej.	Aterosclerosis	
Ej.	Osteopenia	imperfecta	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
AUTOSOMICO	DOMINANTE	
No	suele	afectar	a	los	padres	
	
Penetrancia	y	expresión	completa	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
AUTOSOMICO	RECESIVOS	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
AUTOSOMICO	RECESIVOS	
Mayoría	recesivos	
	
Hombres	 afectados	 no	 transmite	 el	 trastorno	 a	
varones	solamente	a	hijas	
	
Mujeres	 heterocigotos	 no	 suelen	 manifestar	 el	
feno@po	
	
Hombres	hemicigotos	pueden	manifestar	el	feno@po	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
LIGADOS	AL	CROMOSOMA	X	
Pueden	manifestar	por	ac@vación	al	azar	del	alelo	anormal	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
LIGADOS	AL	CROMOSOMA	X	
Estructura/Función/CanFdad	PTN	
	
Enzimas	
	
Receptores	de	Membrana	
	
Reacciones	a	Fármacos	
TRASTORNOS	
MENDELIANOS	
BASES	MOLECULARES	Y	BIOQUIMICOS	
Defectos	estructurales	de	moléculas	
	
Alteración	en	can@dad	de	cadenas	
BASES	MOLECULARES	Y	BIOQUIMICOS	
ESTRUCTURA/FUNCION/CANTIDAD	DE	PTN	
Drepanocitosis	
Talasemias	
Otros:	
	Osteogenia	Imperfecta	
	Esferocitocis	Hereditaria	
	Distrofias	Musculares	
Síntesis	de	Enzima	con	menor	ac@vidad	
	
Síntesis	reducida	
BASES	MOLECULARES	Y	BIOQUIMICOS	
DEFECTOS	ENZIMATICOS	
CONSECUENCIA:	
	Acumulo	de	Sustrato	
	Bloqueo	Metabólico	
	Incapacidad	de	inac@var	sustrato	lesivo	
Galactosemia	(efecto	toxico)	
Melanina	(albinismo)	
Deficit	de	α1-an@tripsina	(Enfisema)	
Incapacidad	de	inac@var	Elastasa	
Transporte	a	través	de	membrana		
	
Dificulta	la	endocitosis	
BASES	MOLECULARES	Y	BIOQUIMICOS	
RECEPTORES	DE	MEMBRANA	
CONSECUENCIA	
	Aumenta	síntesis	
	Aumenta	niveles	en	sangre	
Hipercolesterolemia	Familiar	
Cuando	 el	 individuo	 se	 expone	 a	 ciertos	
fármacos	
	
Enzimas	que	metabolizan	ciertos	fármacos	
BASES	MOLECULARES	Y	BIOQUIMICOS	
REACCIONES	A	FARMACOS	
SINDROME	DE	MARFAN	
	
	
SINDROME	DE	EHLERS-DANLOS	
TRASTORNOS	MENDELIANOS	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	ESTRUCTURALES	
SINDROME	DE	MARFAN	
Defecto	de	la	PTN	fibrilina	1	extracelular	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	ESTRUCTURALES	
SINDROME	DE	MARFAN	
Trastorno	del	tejido	que	cursan	c/	cambio	en	el	esqueleto,	ojos	y	st	
cardiovascular	
Patogenia	
Soporte	Estructural	(andamiaje	p/	fibras	elás@cas)	
	
	
Ac@va	transmisión	de	señales	mediado	por	TGF-ß		
Aorta,	ligamentos,	zonulas	ciliares	
Sobrecrecimiento	Oseo,	Cambios	mixoide	valvular	
EsqueleFcas	
	
	
Oculares	
	
	
Cardiovascular	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	ESTRUCTURALES	
SINDROME	DE	MARFAN	
Morfologia	
Longilineo,	extremidades	largas,	dedos	afilados	
Cabeza	dolicocefala,	abombamiento	frontal	
Ligamentos	laxos,	ar@culacion	doble	
Cifoescoliosis,	Pectus	excavatum	o	en	quilla	
Luxación	del	cristalino	
Prolapso	de	valvula	mitral	
Dilatacion	de	aorta	(debilitamiento	de	la	in@ma)	
Diseccion	de	la	aorta	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	ESTRUCTURALES	
SINDROME	DE	MARFAN	–	DIAGNOSTICO	
CRITERIOS	DE	…GANTE		
Nemotecnia:	giGANTE	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	ESTRUCTURALES	
SINDROME	DE	MARFAN	
Tratamiento	
Prevenir	complicaciones	cardiovasculares	
	
ß-Bloqueadores,	ARA2	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	ESTRUCTURALES	
SINDROME	DE	EHLERS-DANLOS	(SED)	
Grupo	de	trastornos	en	que		se	deben	a	defecto	en	la	síntesis	o	la	
estructura	del	colágeno	fibrilar	
Afecta	 tejido	 ricos	 en	 colageno	 (piel,	 ligamentos,	
ar@culaciones…)	
	
CARACTERISTICAS	COMUNES:	
	Piel	hiperextensible	(vulnerable	a	traumas)	
	Ar@culaciones	hipermoviles	
COMPLICACIONES	GRAVES:	
	Rotura	del	colon	y	arterias	
	Fragilidad	ocular	c/	rotura	de	cornea	y	desprendimiento	de	re@na	
	Hernia	diafragma@ca	
TRASTORNOS	MENDELIANOS	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	RECEPTORAS	
HIPERCOLESTEROLEMIA	FAMILIAR	
DEFECTO	DE	PROTEINAS	RECEPTORAS	
HIPERCOLESTEROLEMIA	FAMILIAR	
Perdida	de	retroalimentación	
	
Alteración	en	el	catabolismo	de	LDL	dependiente	del	receptor	
	
Homocigotos	mas	graves			
Autosómico	dominante	del	gen	que	codifica	el	receptor	para	LDL	
Hipercolesterolemia	
Xantomas	Tendinosos	
	
Xantomas	Cutaneos	
	
Aterosclerosis	Prematura	 Infartos	en	edad	temprana	
TRASTORNOS	MENDELIANOS	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	LISOSOMICO	
	
	
	
ENF.	POR	DEPOSITO	DE	GLUCOGENO	
Acumulo	de	metabolito	insoluble	parcialmente	
degradado	
	
Acumulo	de	sustratos	autofagicos	
	
Acumulo	de	mitocondrias	viejas	disfuncionales	(radicales	
libres	y	apoptosis)	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	LISOSOMICO	
Carencia	hereditaria	de	una	enzima	lisosomica	funcional	
ENF.	DE	TAY-SACHS	
	
ENF.	DE	NIEMANN-PICKS	TIPO	A,	B	y	C	
	
ENF.	DE	GAUCHER	
	
MUCOPOLISACARIDOSIS	
	
	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	LISOSOMICO	
Dificultad	en	degradación	de	gangliosideo	
	
MORFOLOGIA:	
	
CLINICA:	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	LISOSOMICO	
ENFERMEDAD	DE	TAY-SACHS	
Inclusiones	citoplasmicas	arremollinadas	dentro	
de	lisosomas	(capas	de	membrana)	
Mancha	ocular	color	cereza	en	la	macula	
Acumulo	en:	corazón,	higado,	SNC	
6	m	posnatal:	deterioro	motor	y	retraso	mental,	flacidez	
muscular,	ceguera	y	demencia	progresiva	
Muerte	˜	2	a	3	años.	
Acumulo	de	esfingomielina	
	
Tipo	A:	
	
Tipo	B:	
	
Tipo	C:	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	LISOSOMICO	
ENFERMEDAD	DE	NIEMANN-PICK	
Grave,	acumulo	en	SNC	c/	lesión	neuronal	
Muerte	˜	3	años	
Acumulo	en	hígado,	bazo,	MO,	ganglios	
Organomegalia,	s/	lesión	neuronal	
Compa@ble	c/	la	vida	
Anomalía	en	trasporte	de	colesterol	
Acumulo	en	SNC	además	del	gangliosideo	
Clínica:	Ataxia,	disartria,	regresión	psicomotora	
Déficit	en	la	cerebrosidasa	
	
Acumulo	en	fagocitos	en	T.	Linfoide	y	en	SNC	
	
Ac@va	y	secreta	citocinas	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	LISOSOMICO	
ENFERMEDAD	DE	GAUCHERCélulas	distendidas	(de	Gaucher)	
Aspecto	de	papel	arrugado	
Destrucción	ósea	
CLINICA:	
	Esplenomegalia	(adulto)	
	…penias	
	Dolor	óseo,	fracturas	
	Disfunción	del	SNC	
Acumulo	 de	 MPS	 en	 los	 tejidos	 (hígado,	 bazo,	 vasos,	
cerebro,	cornea	y	ar@culaciones)	
	
Rasgos	faciales	toscos,	opacidad	corneal,	rigidez	ar@cular	
y	retraso	mental	
	
MORFOLOGIA:	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	LISOSOMICO	
MUCOPOLISACARIDO	
Acumulo	 en	 macrófagos,	 endotelio,	 m.	 Liso,	 fibroblastos	
(aspecto	balonizado)	
Hepatoesplenomegalia,	deformidades	óseas,	 lesión	valvular,	
deposito	subendotelial	
VARIANTES:	
	Sx	Hurler:	Grave	
	Sx.	Hunter:	Leve	
Deficiencia	en	degradación	del	glucógeno	
	
FORMAS:	
	HEPATICA	
	
	MIOPATICA	
	
	OTROS	
DEFECTO	DE	ENZIMAS	
ENF.	POR	DEPOSITO	DE	GLUCOGENO	
Deficiencia	de	glucosa-6-fosfatasa	hepá@ca	
Deficiencia	de	fosforilasa	muscular	(calambres)	
Carencia	de	maltasa	acida	
Predomina	la	afección	cardiaca	(cardiomegalia)	
Enf.	De	von	Gierke:	hipoglucemias	+	hepatomegalia	
Enf.	De	McArdle:	debilidad	muscular,	calambres	tras	ejercicios	
Enf.	De	Pompe	
MUTACION	DE	GENES	DE	AMPLIO	EFECTO	
TRASTORNOS	CROMOSOMICOS	
TRST.	HERENCIA	MULTIFACTORIAL	
MONOGENICO	DE	HERENCIA	NO	CLASICA	
MENDELIANO	
Interacción	variante	de	los	genes	y	factores	
ambientales	
	
Trastornos	complejos	y	polimorfos	c/	efecto	
modesto	y	baja	penetrancia	
	
Ej.:	DM	@po	1	estan	implicados	˜20-30,	
obesidad…	
TRASTORNOS	
MULTIGENICO	
MUTACION	DE	GENES	DE	AMPLIO	EFECTO	
TRASTORNOS	CROMOSOMICOS	
TRST.	HERENCIA	MULTIFACTORIAL	
MONOGENICO	DE	HERENCIA	NO	CLASICA	
MENDELIANO	
NUMERICA	
	
	
	
ESTRUCTURAL	
TRASTORNOS	CROMOSOMICOS	
Trisomia	
Monosomia	
Mayoría	mueren	en	edades	tempranas	salvo	la	21	
TRISOMIA	21	
	
TRISOMIA	18	
	
TRISOMIA	13	
TRASTORNOS	CROMOSOMICOS	
AUTOSOMICOS