Imunidade a Microrganismos Intracelulares

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ESTUDO DIRIGIDO – Imunidade a Microrganismos 
Intracelulares 
 
1. Quais os tipos de patógenos intracelulares e como eles são classificados 
quanto à sua localização? 
 
R.: Algumas bactérias, alguns protozoários e os vírus são 
microrganismos intracelulares, que infectam células e sobrevivem e se 
reproduzem dentro de vesículas, chamados intravesiculares (bactérias e 
protozoários), ou no citoplasma, os intracitoplasmáticos (os vírus). 
Os macrófagos são as células mais infectadas por esses 
microrganismos, em especial por bactérias e protozoários. Essas células 
ao fagocitarem esses microrganismos, formam um fagossomo, que é 
uma vesícula formada pela endocitose desses patógenos. O fagossomo, 
normalmente, se funde ao lisossomo (vesícula que contém enzimas 
proteolíticas), formando o fagolisossomo, no qual ocorrerá a digestão 
desses microrganismos. Porém um dos mecanismos de escape desses 
microrganismos é impedir a fusão do fagossomo com o lisossomo, 
impedindo assim a sua digestão, sobrevivendo e se replicando. 
 
2. Quais respostas inata e adaptativa serão necessárias para combater os 
diferentes tipos de patógenos intracelulares? 
 
R.: - microrganismos intravesiculares: os macrófagos produzem IL-12 
que ativam as células NK e induzem a diferenciação de um linfócito 
TCD4 num fenótipo Th1. Tanto o fenótipo Th1 como as células NK 
produzem IFN-γ que ativam os macrófagos, aumentando seu poder 
microbicida. E os macrofágos precisam ser ativados, pois eles são as 
células infectadas. 
- microrganismos intracitoplasmáticos: os macrófagos produzem IL-12 
que ativam as células NK e induzem a diferenciação de um linfócito 
TCD8 num linfócito T citotóxico. As células NK, com a secreção de 
perforinas e granzimas, matam a célula infectada, contribuindo de forma 
inicial contra a infecção viral. Os linfócitos T citotóxicos (CTL) também 
matam a célula infectada através da secreção de perforinas e 
granzimas. Os CTL estão em maior quantidade, pois se proliferam (a 
proliferação é induzida pela secreção de IL-2 pelas células Th1). 
 
3. Quais células são mais implicadas na resposta contra os 
microrganismos intravesiculares? Quais as citocinas são responsáveis 
por coordenar essa resposta e porque? 
 
R.: Os macrofágos, as células NK e as células TCD4+ (exclusivamente o 
fenótipo Th1). Os macrofágos, quando reconhecem os microrganismo 
intravesiculares (bactérias e protozoários), produzem a citocina IL-12. 
Essa citocina tem duas funções principais: - ativar células NK; e - induzir 
a diferenciação de uma célula TCD4+ num fenótipo Th1. Tanto as 
células NK quanto as células Th1 produzem IFN-γ, que irá ativar os 
macrofágos e aumentar o poder microbicida dessas células. 
 
4. Por que ocorre e como ocorre a formação do granuloma? 
 
R.: Caso a infecção pelo patógeno persista, o sistema imune tende a 
isolá-los para não entrar em exaustão. As células do sistema imune, 
juntamente com algumas células epiteliais e alguns fibroblastos 
circundam as células infectadas pelo patógeno e alguns patógenos, 
formando uma barreira e impedindo, com isso, que o patógeno infecte 
outras células. 
 
5. Qual o papel do interferon-gama no macrófago? 
 
R.: O IFN-γ ao interagir com seu receptor, na superfície dos macrófagos, 
induz uma cascata de sinais que leva à formação de radicais livres 
(espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico (NO)), que são secretados. 
Juntamente com os radicais livres, os macrofágos secretam TNF-α, que 
agem de forma autócrina, aumentando o poder microbicida dessas 
células. 
 
6. Descreva a resposta inata contra vírus, destacando as citocinas e 
células envolvidas, e seus mecanismos de ação. 
 
R.: As células envolvidas são os macrofágos e, principalmente, as 
células NK. Os macrófagos produzem a citocina IL-12, que ativa células 
NK. As células NK são capazes de reconhecer células infectadas e, 
dependendo dos sinais da célula infectada, secretar granzimas e 
perforinas, o que é citotóxico pra célula infectada, levando à morte. 
 
7. Como ocorre o processo de ativação de uma célula NK para que ela 
possa ser citotóxica para a célula infectada. 
 
R.: Um célula, em seu estado normal, expressa moléculas de MHC I na 
sua superfície (LEMBREM-SE QUE SÓ A MOLÉCULA DE MHC I NÃO 
É CAPAZ DE ATIVAR UMA CÉLULA TCD8. Para que ocorra a 
apresentação de antígeno, é necessário a presença do antígeno 
acoplado à molécula de MHC I). Já uma célula infectada, principalmente 
por vírus, expressa, na sua superfície, proteínas do choque térmico. Um 
dos mecanismos de escape do vírus é diminuir a expressão do MHC I 
na superfície da célula infectada, “uma maneira de impedir que a célula 
infectada fique vísivel aos linfócitos T citotóxicos – os CTL – (como se 
proliferam, tem mais quantidade de CTL quando comparados às células 
NK) ”. 
A célula NK possui dois receptores na sua superfície que estão ligados 
à ativação e inibição da sua citotoxicidade: 
KAR – sinal positivo (dica: kAr – ATIVAÇÃO); esse receptor interage 
com as protéinas do choque térmico expressas na superfície da célula 
infectada; 
KIR – sinal negativo (dica: kIr - INIBIÇÃO); esse receptor interage com 
as moléculas de MHC I expressas na superfície da célula. 
Como a célula, em seu estado normal, expressa MHC I, a célula NK, 
através de seu receptor KIR irá reconhecer esse MHC I e, como a célula 
está em seu estado normal, irá inibir a ação da célula NK (sua 
citotoxicidade). Uma célula infectada expressa, na sua superfície, 
protéinas do choque térmico, que serão reconhecidas pelo receptor KAR 
da célula NK, ativando assim a sua citotoxicidade. Porém o que 
acontece é que tanto o KIR quanto o KAR tem a mesma via de 
sinalização intracelular, sendo que a ligação com um receptor inibe e 
com o outro ativa. E a via KIR prevalece sobre a via KAR. Ou seja, caso 
haja as duas ligações ao mesmo tempo, a célula NK ficará inibida, pois a 
via KIR se sobrepõe à via de ativação. Mas, caso a expressão de 
moléculas de MHC I seja reduzida na célula infectada, haverá a 
prevalência da via KAR, ativando assim a célula NK. E isso é o que 
normalmente ocorre numa célula infectada por vírus, devido aos seus 
mecanismos de escape. 
 
8. Qual a diferença entre os vírus que causam infecções agudas e os que 
causam infecção crônica? 
 
R.: Os vírus que causam infecções agudas (por exemplo: o vírus da 
dengue, sarampo, caxuma): causam grande liberação de novos vírus; 
costumam causar mudanças morfológicas na célula infectada; não são 
latentes; e tem, como principal arma, os anticorpos. 
Já os vírus que causam infecções crônicas (por exemplo: o vírus HIV): 
causam uma liberação mais lenta de novos vírus; causam poucas ou 
nenhuma mudanças morfológicas na célula infectada; os sintomas 
locaisa são menos importantes; podem ser latentes; e tem, como 
principal arma, as células T, principalmente os CTL (linfócitos T 
citotóxicos). 
 
9. Descreva a resposta adaptativa contra vírus independente se ele causa 
infecção aguda ou crônica. 
 
R.: Há a produção de IL-12 pelos macrófagos e células dendríticas, que 
induz a diferenciação de linfócitos TCD4 num fenótipo Th 1. As células 
Th1 produzem IL-2 e, principalmente, IFN-γ, que ativa macrófagos, 
aumentando o poder microbicida. O macrófago produz IL-12 que ativa 
células NK. As células NK produzem IFN-γ que ativa macrofágos. A IL-2, 
produzida pelos linfócitos Th1, induz a proliferação e a IL-12, produzida 
por macrofágos, ajuda os linfócitos TCD8 a se diferenciarem em CTL 
(linfócitos T citotóxicos), que produzem perforinas e granzimas, levando 
à morte da célula infectada. A célula B é capazde internalizar e digerir o 
patógeno em peptídeos, que serão acoplados à moléculas de MHC II e 
apresentados ao linfócito Th1. O IFN-γ, produzido pelos linfócitos Th1, 
induz a mudança de isótipo de anticorpos, fazendo com que as células B 
(que após a ativação, se diferenciaram em plasmócitos de vida londa) 
produzam IgG1 e IgG3. 
Os anticorpos IgG1 e IgG3 são armas importantes contra vírus que 
causam infecções agudas. Já os linfócitos T citotóxicos (CTL) e a 
consequente produção de perforinas e granzimas são muito importantes 
na resposta contra vírus que causam infecções crônicas.