Resposta Imune Ativação dos Linfócitos T

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DISCIPLINA: IMUNOLOGIA
PROFESSOR: ANDRÉ
AULA: Resposta Imune Celular – ativação de linfócitos T 
DATA DA AULA: 19/04/2016
TRANSCRITOR: Fernanda B. Tonetto
RESPOSTA IMUNE CELULAR – ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
	Siglas usadas no decorrer da aula:
-CAA ou APC: células apresentadoras de antígenos;
-AG: antígenos
IMPORTÂNCIA DAS AULAS DE HOJE E DA PRÓXIMA SEMANA
Hoje a gente vai mergulhar na resposta imune celular e semana que vem vai ter a resposta imune humoral. Por que que isso aqui é importante? Pra gente entender quando que um paciente tem a evolução de uma doença e quando que ele tem a cura de uma doença infecciosa, por exemplo. Compreender se o mecanismo vai ser Th1, Th2 ou se vai ser com produção de anticorpo, enfim, isso é importante para saber se eu vou ter a cura ou o prolongamento de uma doença (cronicidade).
OBJETIVO DA AULA DE HOJE
Mecanismos relacionados à ativação dos linfócitos T, quem são esses mecanismos, vocês vão ver que são principalmente os fagócitos, as células apresentadoras de antígenos (interrupção...)
Voltando... 
Pensando na ativação dos linfócitos T, a gente vai falar principalmente dos linfócitos T. Pessoal, para ativar a resposta imune adaptativa eu tenho que ter normalmente (situação fisiológica) eu tenho que ter uma infecção, uma inflamação. Então, ou seja, aquela resposta que a gente viu nos 4 primeiros dias de aula são importantes, porque elas possibilitam a ação de mediadores que vão por sua vez ativar células dendríticas, macrófagos e, consequentemente, a ativação de células T.
Eu estou representando uma lesão epitelial: as células dendríticas, mastócitos, macrófagos no tecido conjuntivo. Aqui temos uma bactéria invadindo o tecido. A bactéria invadindo o tecido você sabe que ela tem o que? PAMP (moléculas associadas a proteínas de patógenos), não é isso? Então vai estimular um processo inflamatório (resposta imune inata). A inflamação se caracteriza pelo que: EDEMA, VASODILATAÇÃO, PERMEABILIDADE AUMENTADA, QUIMIOTAXIA (OS NEUTRÓFILOS VÃO MIGRAR POR TECIDO CONJUNTIVO), MACRÓFAGOS E CÉLULAS DENDRÍTICAS FAZENDO FAGOCITOSE E LIBERANDO MEDIADORES INFLAMATÓRIOS PELOS MASTÓCITOS – PRINCIPALMENTE A HISTAMINA, MAS TEM TAMBÉM LEUCOTRIENOS, PROSTAGLANDINAS E OUTROS.
Esse processo inflamatório vai ajudar na maturação das células dendríticas e dos macrófagos. O que é essa maturação? É que antes os macrófagos e as células dendríticas tinham a capacidade única e exclusiva de fazer fagocitose (são as células principais que fazem isso) e são chamadas de células apresentadoras de antígenos (elas não fazem as duas funções ao mesmo tempo, uma vem depois da outra; enquanto essas células forem imaturas, elas conseguem apenas fazer fagocitose e residem no tecido conjuntivo). Então elas vão fagocitar, processar e passar a expressar esse produto da fagocitose que é a função de apresentar antígenos. Então depois de maduras é que são capazes de apresentar antígenos e fazem isso para os linfócitos T. 
No curso de uma inflamação, as substâncias inflamatórias produzidas e liberadas no local colaboram na maturação do fagócito, ou seja, da célula dendrítica e do macrófago. Então vamos fazer a sequência: então houve a fagocitose de um microrganismo presente ali naquele tecido inflamado, o qual está produzindo um monte de mediadores inflamatórios, um monte de substâncias, que por sua vez vão atuar sobre o fagócito fazendo a sua maturação, cujo objetivo é que a CAA cumpra a sua missão, que é apresentar antígenos. Então até aqui ela fez apenas fagocitose.
Quanto então a célula dendrítica imatura residindo no tecido assim como o macrófago diante de um processo inflamatório acontecem 2 etapas: (1º) fagocitose: então o macrófago e a célula dendrítica vão fagocitar o patógeno. Diante desse quadro inflamatório, há a presença de mediadores inflamatórios, os quais vão colaborar na (2º) maturação dessas células dendríticas e macrófagos para que essas células tenham a capacidade de apresentar antígenos. Imatura aqui é uma célula que não tem receptor, madura é aquela que posssui receptores.
Nesse processo de maturação eu tenho diferentes genes expressos pelo fagócito. Por exemplo, quando eu tenho uma bactéria, como a E. coli por exemplo, ela estimula um padrão de genes na célula dendrítica, que estava imatura. Então, nesse processo de maturação, ela vai estimular sempre os mesmos genes? Não. Ela vai estimular genes diferentes, que obviamente, resultarão em receptores diferentes (esse conceito vem lá da biologia básica: genes diferentes => receptores, proteínas diferentes).
A célula dendrítica ou o macrófago que fez a fagocitose de uma bactéria, ela vai estimular um grupo de genes. Outra célula dendrítica da mesma linhagem que encontre pela frente um vírus, por exemplo Influenza, ela vai expressar outro grupo de genes, diferentes dos estimulados no exemplo anterior. Se elas fagocitarem fungo, também o estímulo gênico é totalmente diferente. Isso demonstra pra gente que a célula dendrítica e o macrófago eles reconhecem que tipo de microorganismo que ela está fagocitando (se é uma bactéria, se é um fungo – se é uma hifa ou uma levedura -, se é um protozoário e assim por diante). 
Então a partir desse reconhecimento específico do tipo de microorganismo que está sendo fagocitado, eles vão estimular a transcrição de genes específicos segundo cada tipo, que serão posteriormente traduzidos em proteínas, citocinas, quimiocinas, interleucinas específicas, levando a ativação de células T especificamente.
A célula dendrítica ela consegue disseminar o que ela está fagocitando e por sua vez vai ativar genes pontuais referentes àquele microorganismo. Por quê? É muito simples de entender... é porque a resposta imunológica para um vírus e uma bactéria é a mesma? Lógico que não, se for o paciente morre. Então a resposta tem que ser diferente para cada um dos patógenos. Podemos concluir que há a influência das características do patógeno na diferenciação da célula dendrítica, com produção de citocinas diferentes. A maturação está ocorrendo. No final das contas eu espero que essas células que fizeram fagocitose no final elas consigam expressar os antígenos, porque afinal de contas essa é a função delas. 
Para onde essa célula deve ir apresentar antígenos, pessoal? Em qual local ocorre resposta imune adaptativa? Linfonodo, órgão linfoide secundário. Então essa célula ela tem que migrar, ela tem que caminhar até o linfonodo. Esse processo é fácil? Não, exige a expressão de imunomoléculas. Que moléculas são essas? Moléculas receptoras das células dendríticas, dos macrófagos e moléculas que são produzidas pelos linfonodos que vão atrair a célula dendrítica e o macrófago. A CAA enquanto imatura, não tendo receptor ela não consegue “sentir cheiro” de nada. Quando ela expressa receptores, ela consegue agora sentir a presença de interleucinas e citocinas produzidas dentro dos linfonodos (“sente o cheiro delas”), para conseguir migrar pros linfonodos, local onde ocorrerá a apresentação de antígenos.
Se a CAA precisa migrar, o meio utilizado será os vasos sanguíneos, que vão servir de conduto, de corredor entre o tecido conjuntivo (onde ocorreu a fagocitose) e o linfonodo (onde haverá a apresentação do antígeno e a ativação de linfócitos T). esse vaso vai interferir de alguma forma na maturação dessa cél. dendrítica e desse macrófago? Porque aqui eles não estão ainda maturados, não tem receptores ainda... a resposta é SIM, os vasos vão interferir na maturação dessas células. 
Vejamos como isso ocorre: aqueles mediadores inflamatórios eles atuam em todo tecido, em todo o organismo, inclusive nos vasos sanguíneos. Então os vasos dessa região inflamada (ocorreu vasodilatação, aumento da permeabilidade...), eles também vão expressar substâncias que antes não eram expressas, como exemplo nós temos as SELETINAS, que são moléculas de adesão, que fazem adesão de célula. 
As SELETINAS, aqui pra Imuno, são importantes para quê? A gente não está trabalhando com a maturação da célula dendrítica? Então a P-selectinae a E-selectina o que que elas vão fazer? Vocês sabem que são moléculas de adesão e aqui pra Imuno elas vão estimular a expressão de receptores nas células dendríticas e nos macrófagos. Então: entrou para dentro do vaso, esse vaso recebeu a ação daqueles mediadores inflamatórios, expressou P-selectina e E-selectina , que vão interagir com as CAAs (células dendríticas e macrófagos), que vão expressar receptores (ficarão maduras). É importante especificar os tipos de selectinas (P e E) porque são uma família gigantesca que nós veremos tanto em Imuno como em Pato, temos muitos tipos delas.
A nossa célula dendrítica que fez fagocitose lá naquele ambiente inflamado (mediadores inflamatórios estimulam a fagocitose) e que ainda não tinha receptor começou a migrar pelo sangue, dentro dos vasos sanguíneos, que recebeu a ação da P-selectina e E-selectina para passar a expressar receptores. Na próxima etapa, essa célula dendrítica apresenta receptores, que tem a finalidade de possibilitar que essa célula migre para dentro dos linfonodos e de possibilitar a apresentação de antígenos. Função desses receptores expressos então é: migração pra dentro dos linfonodos e apresentar antígenos.
Há uma variedade grande de quimiocinas produzidas lá pelos linfonodos (não precisa decorar o nome de moléculas, vocês já viram como é que é a nossa prova, não precisa decorar nada, só precisa entender). Então com a produção de quimiocinas pelos linfonodos e a expressão de receptores nas CAAs que detectam as concentrações dessas substâncias circulantes é que a migração pro linfonodo se torna possível. Vai para qualquer região do linfonodo? Não, lembrem da aula de órgãos linfoides, vão para regiões específicas.
Então aqui nós temos o linfonodo, órgão capsulado, de circulação específica e ele apresenta aqui basicamente duas regiões: região de célula B e região de célula T (visível com coloração por imunohistoquímica => ligação do anticorpo anti-CD3 com CD3, expresso por todos os linfócitos T, então ficam marcados aqui todos os linfócitos T, que são aglomerados em uma região chamada de zona T). Então a região que o nosso fagócito, a nossa célula dendrítica, o nosso macrófago precisa chegar é qual região do linfonodo: zona T, que é onde se encontram os linfócitos T (linfócitos T – naive, ‘virgens’, que nunca foram ativados) que serão ativados agora, após a apresentação de antígenos pelas CAAs.
Zona T e zona B do linfonodo. Você tem as células T ‘naive’, as CAAs. Então aqui nós esperamos efetivamente que ocorra a apresentação de antígenos, e consequente à apresentação, a ativação das células T. ENTÃO SE EU PERGUNTO: ONDE OCORRE A ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T? NA ZONA T DOS LINFONODOS. É possível acontecer no sangue circulante? Não, não é possível. 
Você tem uma célula dendrítica ou um macrófago que chegou à zona T e milhares de linfócitos T que vão tentar se ligar aos seus receptores (MHC de classe 1 e de classe 2) e tentar ser ativados após a ligação. Todo linfócito T ele quer ser ativado, ele precisa ser ativado, se ele não for ativado em poucos dias ele entra em apoptose, deixa de existir. A célula que é ‘naive’, ela precisa ser ativada, se ela não for ativada, ela vai entrar em morte celular programada, ela deixa de existir no organismo. Lembrando que cada linfócito T reconhece apenas um antígeno. Então nossos vários linfócitos T são diversificados, cada um sendo capaz de reconhecer um antígeno diferente, ele é extremamente específico. Então essa SINAPSE IMUNOLÓGICA está acontecendo aqui na zona T do linfonodo.
A célula dendrítica, você sabe, assim como o macrófago, são células nucleadas. Então o que significa isso? MHC de classe 1 apresenta antígenos que são do citoplasma, no citosol, ou seja, intracelulares. E o MHC de classe 1 é expresso por todas as células nucleadas, então as células dendríticas e macrófagos vão expessar MHC de classe 1, que é reconhecido apenas por um linfócito T-CD8, também chamado de citotóxico. 
A célula dendrítica faz fagocitose (fagossomo no compartimento vesicular), então foi englobado um microorganismo, uma célula, quando isso acontece não é mais o MHC de classe 1, é por via MHC de classe 2. Quem é que expressa MHC de classe 2? Somente as CAAs, nós já discutimos que são 3: macrófago, linfócito B e célula dendrítica. Nós estamos discutindo aqui o macrófago e a célula dentritica, que expressam MHC de classe 2, cujo objetivo é apresentar antígeno e ativar linfócitos T.
Estamos rememorando apenas pessoal essas informações vocês já tem. Todas as células nucleadas, exceto as células germinativas (ou reprodutoras), vão expressar MHC de classe 1. As APCs (células apresentadoras de antígenos) vão expressar MHC de classe 2 e fazem isso porque elas fazem fagocitose, processam o antígeno e apresentam ele via MHC de classe 2. Essa é regra. 
Então a célula dendrítica ela é especializada em fazer fagocitose e apresentar antígenos, assim como o macrófago, mas significa que elas são as únicas células que podem apresentar antígenos? São as únicas a apresentar produtos da fagocitose. Mas se eu pensar numa célula infectada por vírus (patógeno obrigatoriamente intracelular), o vírus foi fagocitado? Então uma célula qualquer nucleada que apresente MHC de classe 1, que esteja infectada por vírus, pode migrar para o linfonodo e, de alguma forma, lá ser reconhecida pela T-CD8? Pode. A gente vai discutir isso no final da aula.
Aluno faz uma pergunta que não deu para entender e o professor responde esclarecendo que o mecanismo de destruição da T-CD8 e da NK são iguais (liberação de granzima e perforina), mas o mecanismo de reconhecimento que as duas executam são totalmente diferentes. NK reconhece a diminuição da expressão de MHC classe 1 ou sua ausência e T-CD8 reconhece que o que está presente na fenda de MHC de classe 1 é estranho.
Ocorre dois tipos de apresentação de antígeno dento da zona T do linfonodo: apresentação pelo MHC de classe 1 para o LT-
CD8 e pelo MHC de classe 2 para o LT-CD4. Essa interação ocorre: MHC-TCR. As CAAs vocês sabem que tem os dois MHCs (de classe 1 e, mais importante nesse momento, MHC de classe 2, porque ela faz fagocitose). Na fenda do MHC nós temos o peptídeo, que é o epítopo, o determinante antigênico, e temos o receptor de célula T (TCR), pode ser o T-CD4 (se for MHC de classe 2) ou T-CD8 (se for MHC de classe 1).
Pra ativar o linfócito T precisa de 2 sinais (sinal 1 e sinal 2): GUARDEM ISSO... (REPETIU ISSO VÁRIAS VEZES E PEDIU PARA GUARDAR ESSA INFORMAÇÃO. 
1° SINAL: Nesse momento vamos discutir o sinal 1, o primeiro sinal. O primeiro sinal acontece por meio da interação entre TCR do linfócito e o MHC da célula dendrítica, por ex. Lembram que eu disse que cada linfócito T é específico para um antígeno? Então essa ligação exige afinidade (aqui não é afinidade pelo MHC que está em jogo, porque isso já foi feito lá no Timo => seleção positiva, aqui o que é necessário é a afinidade com o antígeno). Então aqui o que interessa é se ele tem afinidade por esse antígeno aqui ou não. Se ele teve afinidade: houve ligação, um encaixe perfeito, esse já é o primeiro sinal
2º SINAL: essa CAA que no processo de maturação expressou um monte de receptores, um monte de ligantes, entre esses ligantes que essa CAA expressou, ela também expressa, além de MHC de classe 2, as moléculas chamadas co-estimulatórias. A principal molécula expressa é MHC de classe 1 ou de classe 2 e, além dessas, elas também expressam as moléculas co-estimulatórias, cuja finalidade é ajudar (não é o principal porque não participam do primeiro sinal, mas ajudam porque atuam no segundo sinal). Então as moléculas co-estimulatórias vão ajudar o linfócito T no segundo sinal. O exemplo clássico de moléculas co-estimulatórias é expresso pelas células dendríticas, é essa molécula aqui: B7. Então célula dendrítica expressa B7, o linfócito T nesse caso aqui tem um ligante para B7, que é CD28. SÓ O MHC DE CLASSE 2 TEM B7, EXPRESSO PELAS CAAs, QUE É O QUE A GENTE ESTÁ DISCUTINDO PRINCIPALMENTE HOJE. Mas vocês vão perguntar pro professor:só tem B7 e CD28 para se ligarem? NÃO. Se vocês pegarem o livro, ele tem 3 páginas falando de moléculas co-estimulatórias. A principal expressa nas CAAs é B7 e a mais conhecida do linfócito T é a CD28, ou seja, B7 só se liga com CD28.
Depois do primeiro e do segundo sinal houve o quê? Ativação. Esse linfócito T não era virgem, naive? Ele reconheceu o antígeno apresentado pelo MHC de classe 2 (primeiro sinal), houve a interação de moléculas co-estimulatórias (segundo sinal). Próximo passo agora depois da ativação é a expansão clonal. Pessoal, quantas moléculas co-estimulatórias temos na célula dendrítica? É a célula que mais expressa molécula co-estimulatória, então é a célula mais eficiente em fazer ativação de linfócitos T. Então se vocês se depararem com uma questão: QUAL É A PRINCIPAL CÉLULA QUE ATIVA LINFÓCITOS T-CD4? É A CÉLULA DENDRÍTICA. QUAL A JUSTIFICATIVA PARA ISSO? PORQUE É A CÉLULA QUE MAIS APRESENTA MOLÉCULAS CO-ESTIMULATÓRIAS. As outras CAAs apresentam? Apresentam, mas ela é a principal. Uma curiosidade: se a gente bloquear o B7 experimentalmente, só ocorre o primeiro sinal e o linfócito T não consegue ser ativado. E aqui também é só uma curiosidade, não é uma coisa que eu vou pedir na prova.
Depois do primeiro e do segundo sinal dentro das nossas células ocorre fosforilação, não é isso? Ou seja, põe fósforo, tira fósforo, põe fósforo, tira fósforo. Então quando eu tenho a fosforilação desse complexo CD3, isso vai fazer a transcrição de genes, vai lá dentro do núcleo do linfócito T estimular a transcrição de genes. Esse N-FAT vai estimular vários genes e o gene principal a ser estimulado é esse aqui: IL2. O que é IL2? É interleucina 2, a interleucina é uma proteína produzida pelo linfócito T. Foi produzida então porque houve o 1º sinal e o 2º sinal, a cascata de fosforilação e então ativou a transcrição desse gene, que levará a produção de IL2.
O IL2 (AGORA NÃO É MAIS SÓ CURIOSIDADE...), depois que o linfócito T foi ativado, obrigatoriamente IL2 tem que ser produzido. Por quê? Porque é o IL2 que faz a expansão clonal do linfócito T depois da ativação. O Linfócito T produz IL-2 e ele mesmo reconhece a presença do IL2 que ele produziu (SINALIZAÇÃO AUTÓCRINA: ele produz e ele reconhece). Quando isso acontece, ou seja, ele reconhece o IL2 que ele mesmo produziu, ele entra em expansão clonal: vai fazer mitoses, vai fazer milhares de clones dessa célula aqui: eu vou ter entre elas células T efetoras e células T de memória, então parte da população vai ser convertida em célula de memória (vai ficar guardada) e a outra parte, que é isso que nós vamos falar agora, vai se diferenciar em célula efetora (célula T – efetora: a célula que medeia a resposta imune celular adaptativa).
A célula dendrítica, a gente viu que ela expressa diferentes genes, de acordo com o patógeno que ela fagocitou. Obviamente que diante disso ela vai estimular células T – efetoras diferentes. 
Então para cada um desses microrganismos tem-se uma resposta imune efetora diferente. 
POSSIBILIDADES DE CELULA T-EFETORA (que medeiam R.I.Adaptativa).
 T-helper (é o Th), que pode se diferenciar em Th1, Th2, Th-17.
												
Além do Th, temos o T-citotóxico (TCD8+) que se diferencia em TC1 e TC2
Tem-se ainda o T- Regulatório (T-Reg): que organiza se vai ser resposta tipo 1 ou 2, (Th-1 ou Th-2) ou (TC-1 ou TC-2) 
Linfócitos TCD4+ e CD8+ reconhecem Ags presentes no compartimento vesicular e citoplasma respectivamente.
As células dendriticas e macrófagos produzem citocinas (ex: IL-4 e IL-12) que influenciam a diferenciação dos linfócitos L.
Obs.1: vemos que as Respostas de Th-1 é igual a de Tc-1 (R.I.Celular) assim como, Th-2 e Tc-2 (R.I.Humoral). 
 
Obs.2: “Todas elas vão formar células de memória?” – Quando eu ativo TCD8 ou TCD4, os dois tem as duas possibilidades de formar tanto células de memória quanto células efetoras. 	
Imaginando que seja TCD8+, tem-se expansão clonal de TCD8+, tem a memória TCD8, tem a efetora TCD8+. Assim como se for de TCD4+ (helper), tem a expansão clonal de Helper, células de memória de Helper, e células efetoras de Helper. Então se diferenciam uma da outra. 
Principal célula que apresenta o Ag e que temais moléculas coestimulatórias são: células dendriticas.
Se fizermos uma análise de qual é mais eficiente em apresentação de antígenos temos:
1ª: cel. Dendrítica (mais eficiente)
2ª: Linfócito B
3ª: Macrófagos, na linha de apresentação de Ag. é o último.
Vou trabalhar com as duas juntas, não faça confusão na sua cabeça.	
Célula dendritica tem MHC- I, então vai apresentar para o TCD8+, e também tem MHC-II (que ela fez fagocitose, migrou para dentro do linfonodo, então por isso tem o de classe II), então ela vai apresentar para o TCD4+.
Aluno pergunta: professor ela apresenta ao mesmo tempo os dois? 	
R: ela é muito efetiva na apresentação de Ag., então ela apresenta os dois.
Detalhe importante: O Ag/peptídeo apresentado em um é diferente do outro.
Então o peptídeo apresentado no citoplasma é dela -é intracelular- e apresenta para o TCD8+.
Diferente do apresentado pela Fagocitose (que é o Ag presente no compartimento vesicular), que vem do fagossomo e apresenta para o TCD4+ 
1º sinal: É a interação MHC pelo TCR, e afinidade pelo Ag.
2º sinal: É por meio das moléculas Co-estimulatórias.
Então, MHC-II apresenta para TCD4+ e MHC-I apresenta para TCD8+.
A célula dendritica produzem diferentes INTERLEUCINAS, estas funcionam como mediadores da diferenciação celular. 
OBS: Eu falo célula dendritica pq é a principal, mas vale também para macrófago e linfócito B, que fazem em menor quantidade. 
A gente tem cel. Dendritica, produzindo as interleucinas.
Lembrar que para cada patógeno foi ativado um tipo de gene diferente. Obviamente as interleucinas produzidas serão diferentes.
Temos desde IL-4 a IL-12. Passa por uma gama de leucinas dependendo do patógeno que a célula dendritica fez fagocitose, que estimulou um grupo de gene diferente. Essas interleucinas não serão produzidas ao mesmo tempo, vai depender do gene estimulado.
Vamos falar da importância de como as células dendriticas vão definir qual célula efetora, qual resposta imune celular vai haver contra o patógeno. Então a célula dendritica/ macrófago/ linfócito B, definem por meio dessas interleucinas qual a resposta efetora contra o patógeno. (ISSO É IMPORTANTISSIMO PARA COMPREENDER DIVERSOS PROCESSOS INFECCIOSOS) 
Obs.: a célula dendritica é do Sistema Inato, mas é ela quem define qual Resposta imune celular que vai ocorrer. 																			
IMPORTANCIA DAS CELULAS DENDRITICAS NA DEFINIÇÃO DO PADRÃO DA RESPOSTA IMUNE CONTRA PATOGENOS
As células dendríticas podem produzir IL-2 ou IL-4 dependendo do tipo de patógeno (ex: levedura ou hifa) 
As células dendriticas e os macrófagos quando ativados por componentes dos microrganismos, podem produzir IL-12
A IL-12 induz a diferenciação dos linfócitos T em células produtoras de INF-γ e IL-12 (Th1- Tc1) 
O professor explica uma eletroforese, tem expressão de alguns genes, encontrada em um artigo, em que se encontra cândida e células dendriticas juntas, lembrando que a cândida pode se apresentar tanto na forma de fungo como de hifa. 
-Quando a cândida se apresenta na forma de fungo, a cel. Dendritica faz fagocitose e produz IL-12. 
-Quando está na forma de hifa, há a produção de IL-4. 
Então o que aconteceu aqui? Exatamente a ativação de genes diferentes. É o mesmo microrganismo, só que a cel. Dendritica reconhece os padrões desse microrganismos e ativa genes diferentes, consequentemente, haverá a produção de interleucinas diferentes, e essas interleucinas vão definir o padrão de resposta imune contra o patógeno. 
O que aconteceu aqui? Tenho Célula dendritica apresentando MHC-I e MHC-II, são estruturas com epítopos diferentes, não é mesmo patógenos, eu estou trabalhando com os dois ao mesmo tempo “para ficar mais claro”. 
Depois da ativação do 1º sinal e do 2º sinal, é expresso B7 que é reconhecido pela CD28 (molécula co-estimulatória).Depois dessa ativação, existe a transmissão de IL-2, que faz a expansão clonal do linfócito TCD4+ e TCD8+.
A célula dendritica, principalmente, produz, por causa daqueles patógenos -> IL-12.
Então as duas coisas estão acontecendo ao mesmo tempo: EXPANSÃO CLONAL DE TCD4 E TCD8 e no meio dessa expansão clonal a célula dendritica está produzindo IL-12.
A próxima etapa: IL-12 faz com que formem as células efetoras com padrão de resposta Th1 e Tc1.
Recapitulando: 
Houve 1º e 2º sinal -> TCD8 e TCD4 -> IL2 fez expansão clonal -> imediatamente a célula dendriticas -> liberam IL-12 -> faz com que as células efetoras se diferenciem em Th1 e TC1. 
O que as células Th1 e Tc1 fazem? Resposta imune celular, produzindo IFN-γ (que fazem primeiramente ativação de macrófagos, aumenta atividade microbicida dos macrófagos- começa fazer fagocitose e apresentar antígeno, além disso, IFN causa febre, por aumentar a prostaglandina do hipotálamo. Então paciente com febre, provavelmente tem aumento de IFN). O IFN aumenta ainda a atividade de NK (natural killer), que tem capacidade de reconhecer MHC, entre outros. Ocorre nesse tipo de resposta também, vasodilatação, alguns efeitos hemodinâmicos, etc. Tudo isso então, estimulado por IL-12 e mais IL-2 para estimular Expansão Clonal.
RESPOSTA INTRACELULAR (é a parte que devemos saber para PROVA) 
Na ausência de IL-12 e na presença de IL-4, os linfócitos T-efetores produzem IL-4, IL-5 e IL-10 (Th2 e Tc2) ou TGF-β (fator de crescimento tumoral β). A IL-4 vai estimular Resposta Th2 e Tc2. 	
Nesse caso a Resposta imune é HUMORAL => leva a produção de Anticorpo
E se a gente bloquear IL-12? Se ao invés da célula dendritica produzir IL-12, o patógeno que ela fagocitou estimular produzir outras IL, como IL-4? O que mudou? O Patógeno.
Detalhe importante: o patógeno é intracelular ou extracelular? Imagina um patógeno extracelular. Ex: protozoário. 
Ativou outros genes, leva formação de citocinas diferentes: IL-4, que terá função diferente de IL-12. Forma IL-4, que levara a ativação células efetoras Th2 e Tc2. Ou seja, IL-4 estimula Resposta imune Humoral.
O patógeno que foi fagocitado pela célula dendritica é extracelular, então se produzir Anticorpos. 
Esses anticorpos serão efetivos contra o patógeno extracelular? Sim. Pois o anticorpo atua na parte liquida do nosso corpo (sangue, linfa, saliva, etc.), então haverá Resposta Imune Humoral.
	Entretanto, o padrão de Resposta Th2 bloqueia o Th1, e Th1 bloqueia Th2, não pode ter então no mesmo paciente contra um patógeno os dois padrões. Ou é um ou outro. 
Quero lembrar vocês do caso da semana integradora sobre Leishmaniose. Qual o padrão de Resposta? Th1. Por quê? Porque é um patógeno intracelular. 
	TGF-β: é o fator de crescimento tumoral β. Foi identificado nos tumores, mas todos nós produzimos. Ele bloqueia resposta Th1 e favorece Th2. Ou seja, estimula o plasmócito a produzir anticorpo. 
	Essas interleucinas IL4 e IL5 foram produzidas por Th2 e Tc2. IL4 e IL5 estimulam Resposta Imune Humoral, estimulam o plasmócito, estimulam diferenciação de Linfócito B. Então vai atuar no linfócito B, fazendo diferenciação de Plasmócitos, vai estimular Plasmócitos, fazendo com que ele produza mais anticorpos. Ou seja. A resposta aqui é anticorpo, Resposta Imune Humoral.
	Recapitulando: célula dendritica fagocitou microrganismo extracelular e então produziu IL4, esta interleucina faz com que células T-helper e T-citotóxica se diferenciem em Th2 e Tc2. Essas células vão produzir: IL10, IL4, IL5. São diferentes molecularmente e iguais fisiologicamente (estimulam diferenciação de Linfócito B para Plasmócito, estimulam os plasmócitos a produzirem mais anticorpo). Tem logica isso? Sim, pq o patógeno é extracelular. 	
Na ausência de IL-12 e na presença de IL-6 ou TGF-β, os Linfocitos T-efetores produzem IL-17 / IL-21 e IL-22 (Th17)	
Nesse caso não tem resposta TCD8+, só de TCD4+.
Th17- Resposta inflamatória aguda.
Quando vc tem essas interleucinas: IL4, IL5 e IL10, elas vão bloquear a ação disso: Th1 e Tc1. Então se seu paciente por exemplo está com leishmaniose, esta tendo RIH, Th2. Se eu manipular isso, e bloquear Th2, e colocar por exemplo IL 12 nesse paciente vou estimular qual resposta? Não vou ter resposta. E estimula Th1. Eu vou ter a melhora desse paciente? Sim. Então resposta protetora para leishmaniose é Th1.
Só um detalhe importante: tem patógeno que se arrastando pelo paciente começa causar anergia do sistema imunológico, ele começa a parar gradativamente. Isso vocês vão ver em várias doenças infecciosas. Ele começa a parar frente ao patógeno, e começa um desbalanço de resposta Th1 e Th2. O paciente fica variando essas resposta. Ex: Diminui Th1 e aumenta Th2. O sistema imune não esta dando conta dos patógenos, então começa uma imunopatologia. Ou seja, estou alterando o sistema imunológico. O problema agora não é só infecção, há uma alteração da resposta imune do paciente, que não é mais nem uma nem outra, agora é difusa. Consequentemente o quadro da doença será difusa. 
Falando agora sobre IL17
O que aconteceu? A célula dendritica fagocitou por exemplo bactérias, e produziu IL6 e TGFβ (fator de crescimento tumoral). TGFβ é também uma interleucina, com função semelhante a IL6: que é diferenciar o linfócito TCD4 em Th17. Esse Th17 não faz resposta Th1 nem Th2. O que que ele faz? Processo inflamatório agudo. Vocês se lembram que nos primórdios das aulas, quando introduzimos os antígenos nos ratinhos, pq não introduzíamos antígenos vivos nos ratos? Porque isso leva a um processo inflamatório agudo.
Então o processo inflamatório agudo, discutimos que ele é praticamente inato, porém, tem participação de Resposta Imune Adaptativa: Th17. Esse Th17 vai levar a outro padrão de interleucinas: IL17, IL21, IL22. Essas IL, da mesma maneira bloqueiam respostas Th1 e Th2, e fazem recrutamento de neutrófilo. E aumenta a atividade fagocítica de neutrófilo, e neutrófilo no tecido tem relação com processo inflamatório agudo.
As interleucinas produzidas por Th17 bloqueiam as outras respostas – gradativamente diminui Th1 e Th2. 
Então vou esperar formação de resposta imune celular, anticorpos, aqui? Não. 
Existe vários padrões de resposta, e num momento é uma ou outra. Podendo variar com o patógeno.
IL-17, IL-21, IL-22 inibem produção de outras IL de Resposta celular. 
Na ausência de IL-12 e na presença de IL-4, os Linfócitos T-efetores produzem IL-4/IL-5 e IL-10 (Th2 e Tc2) ou TGF-β (Th3 e Tc3)
Th3 não existe no timo, mas tem características semelhantes as T-regulatórias centrais
TGF-β tem características muito semelhantes a IL-10 (favorece RI humoral) e bloqueia resposta Th1 e Tc1 (RI periférica).
Th3: Essa Th3 é nova e leva um padrão de resposta diferente da Th1. Existe uma certa discussão se ela é a T regulatória ou não. O que sabemos hoje? Que células T-regulatórias existem no timo, na medula óssea, para fazer tolerância central. 
Th17 comanda. Ela organiza todas as células T helper e T citotóxicas. Como faz isso? Por meio da produção de interleucinas. Células dendriticas não faz produzir interleucinas? A T regulatória faz da mesma maneira, produz interleucinas, só que em órgãos linfoides centrais (timo e medula óssea).
Só que recentemente foi descoberto esse padrão de célula Th3, que não se enquadrava nem em Th1, nem Th2. Não existe apenas no timo e medula óssea, existe em todos os tecidos linfoides. Então significa que essas células Th3, tem características muito semelhantes as células T regulatórias centrais, vivem nos tecidos linfoides secundários- periféricos, e elas tem padrão de respostas diferentes. São estimuladas por IL4, por células dendriticas, e ai levam a TGFβ – que tem características muito semelhante a IL10, bloqueando padrão de resposta imune celular, que PODE FAVORECER resposta imune humoral, pode ser que não tenha produção de anticorpos. Então, para que serviria essa Th3, quais são as considerações sobre ela? As considerações é que ela serviria para fazer uma tolerância periférica,ela é recrutada pela célula dendritica, por exemplo: se o antígeno é um antígeno próprio, pode ter resposta imune celular contra ele? Não! E humoral? Não tbm. Então TGFβ bloqueia resposta Th1 e Tc1. Pode favorecer Resposta Imune Humoral, mas isso ainda não é totalmente esclarecido
Obs.: Tolerância Imunológica: Quando o sistema imunológico não forma nem Th1 nem Th2. Fica parado frente ao Antígeno. 
Obs.: TGFβ: bloqueia respostas Th1, Tc1 e pode favorecer Resposta Imune humoral, dependendo das características do antígeno.
Obs.: Então para que serviria uma resposta Th3? Serviria para reconhecer antígenos próprios, onde eu não tenho Resposta imune Humoral, nem RI celular, só que para formar anticorpo eu dependo das características dos antígenos. 
Resposta imune celular e Resposta Imune Humoral, volto a frisar, tudo o que vocês já viram é importante, só que era básica, mas agora a gente começa avançar, para vocês enterrem de verdade, precisam entender essa aula e a aula da professora Sueli. 
 
EM TERMOS GERAIS: 
Patógenos “pequenos” no citoplasma (ou seja, não foram fagocitados, invadiram as células, como do fígado) das células dendriticas ou macrófagos estimulam os linfócitos Tc1. 
Ex: vírus, Trypanossoma cruzi, Plasmodium (hepatócito) 
	
Patógenos “pequenos” fagocitados pelas células dendriticas estimulam os linfócitos Th1. 
Ex: bactérias, Trypanossoma cruzi, Leishmania sp, fungos (leveduras) 
Patógenos “grandes” (extracelular) ou seus produtos fagocitados pelas células dendriticas estimulam somente L Th2. 
Ex: helmintos, fungos (hifas).