DEFICIÊNCIA DE B12

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DEFICIÊNCIA DE B12:
Cobalamina:
Obtida por alimentos de origem animal
Absorção no TGI depende da presença de fator intrínseco (síntese pelas células parietais e receptores localizados no íleo distal)
Principal causa de deficiência é a perda do fator intrínseco associado a gastrite atrófica autoimune (anemia perniciosa) 
B12 atua como cofator para 2 enzimas: metionina sintetase e L-metilmalonil coenzima A mutase
Geralmente associada a deficiência de folato => dessincronia na maturação do citoplasma e núcleo => macrocitose, núcleo imaturo, hipersegmentação de granulócitos no sangue periférico 
Eritropoiese inefetiva => hemólise intramedular => aumento de lactato desidrogenase
B12 é fundamental para o desenvolvimento e início de mielinização do SNC e manutenção de sua função normal
Para pacientes com anemia perniciosa ou mal absorção, terapia com B12 é indicada por toda a vida
B12 VO (1000-1200 microgramas/d) é tão efetiva quando IM/mês para correção de sangue e anormalidades neurológicas
Quadro clínico:
Desde assintomáticos até pancitopenia e mielopatia
Parestesia dolorosa em MsIs
Aumento de ácido metilmalônico e hemocisteína sérica
Manifestações neurológicas
Degeneração da mielinização é visível em RNM
Severidade da anemia megaloblástica é inversamente proporcional ao grau das manifestações neurológicas
Glossite, mal absorção, infertilidade, trombose
Hiperhomocisteinemia
Hiperpigmentação
Causas:
Anemia perniciosa: 
Gastrite autoimune com destruição das células parietais e associada a falta de fator intrínseco
Resposta imune contra a bomba H/K-ATPase, causando também acloridria. 
Relacionado a outras doenças autoimunes, especialmente DM1, doenças da tireoide e vitiligo. 
Provável relação com H. pylori. 
Pode causar mal absorção de Fe, a qual aparece antes da deficiência de B12. 
Acomete 50-4.000/100.000 pessoas, especialmente entre 70-80 anos, sendo mais comum em pessoas de origem africana e europeia. 
Deficiência na dieta, em crianças: 
RN de mãe com deficiência de b12 tem maior chance de também desenvolver a deficiência entre 4-6 meses, especialmente se estiver em amamentação exclusiva.
Retardo no desenvolvimento cerebral, crescimento, hipotonia, dificuldades na alimentação, letargia, tremores, hiperirritabilidade, coma
Atrofia cerebral e atraso na mielinização
Atenção para mães com by-pass gástrico, síndrome do intestino curto, vegetarianismo por longo tempo
Avaliação: 
Sintomas de anemia, doenças de mal absorção, sintomas neurológicos
Parestesia simétrica, entorpecimento, problemas de marcha
Palidez, edema, alterações de pigmentação na pele, icterícia, alterações na vibração, alteração de sensações cutâneas, ataxia, fraqueza
Biópsia e aspiração de medula: apenas se pancitopenia com hipercelularidade, aumento de eritroblastos, anormalidade citogenética, suspeita de leucemia
Exames de imagem de espinha: se mielopatia severa 
1° exame para confirmar diagnóstico: dosagem de B12 => comum ocorrerem falsos – e +. 
20% da b12 está na proteína de transporte (transcobalamina), o resto está ligado a haptocorrina. Resultados melhores são obtidos quando se mede a holotranscobalamina (sat de transcobalamina com b12)
Ácido metilmalônico e Hemocisteína total:
Útil se não foi feito tto, havendo alteração se manifestações clínicas. Em 50% dos casos estão normais, mesmo com sintomas. É indicado tto empírico se clínica, mas resultados normais.
Reduzem logo após início do tto, sendo útil para avaliar eficácia do tto
Dosagem de ácido metilmalônico é mais específico que de hemocisteína. Pode haver aumento pequeno de ácido metilmalônico na falência renal (300-700). Pode haver aumento de hemocisteína se deficiência de folato, hemocistinuria e falência renal 
Teste pare determinar a causa da deficiência de b12:
Consumo adequado de b12 mas ainda baixos níveis => teste de mal absorção (anemia perniciosa) => anti-fator intrínseco ou anti-células parietais +
Baixo nível de gastrina e alto nível de pepsinogênio => atrofia gástrica crônica
Endoscopia => descartar tumor gástrico, confirmar gastrite
Taxas de b12, ácido metilmalônico e homocisteína se polineuropatia
EDA se diagnóstico de anemia perniciosa 
Tratamento:
Ideal seria 2,4 microgramas.
Vitamina b12 injetável: cianocobalamina/hidroxicobalamina => retem 10% da dose (intensivo por 1-2 semanas, após semanais e após mensais até a normalização dos níveis de b12) (8-10 injeções de 1000 microgramas + 1000 mensais). Resposta hematológica rápida, com aumento de reticulócitos em 1 semana e correção da anemia em 6-8 semanas. Se anemia greve associada a problema cardíaco, associar a transfusão, diuréticos e monitorização eletrolítica. Pode haver piora neurológica transitória
Se anemia perniciosa, tto permanente
Tto VO com altas doses (1000-2000 microgramas/d): resposta a prazo mais longo, melhorando o VCM e hematócrito em 4m, as com níveis do ácido metilmalônico ainda baixos
MedScape Review: Anemia in eldery persons
Restrição de atividade em sintomáticos com problemas cardíacos ativos
Hepatócitos e rim => EPO (fator de crescimento hematopoiético) => proliferação, diferenciação e sobrevivência
Anemia, hipóxia => estimula EPO => inibe apoptose de eritrócitos, aumenta proliferação de progenitores eritroides => reticulócitos => perda de RNA ribossomal => eritrócito (100-120 das)
Macrófagos eliminam eritrócitos senescentes no baço, fígado e medula
Anemia Megaloblástica
Bloqueio na síntese de DNA => divisão celular lenta
Assincronia na maturação do núcleo e do citoplasma => células maiores porque não se dividem
Mais afetadas são as que mais frequentemente precisam se dividir => células precursoras da MO e do tgi
É um dos tipos de anemia macrocítica (anemias macrocíticas não megaloblásticas: anemia hemolítica com reticulocitose aumentada, alcoolismo, hipotireoidismo)
Megaloblastos: destruídos pelos macrófagos pela eritropoiese ineficaz
Causa mais comum => deficiência de B12 e/ou ácido fólico, uso de medicamentos que bloqueiam síntese de DNA (antagonistas de purinas e pirimidinas: QT, imunossupressores) ou que interferem no metabolismo do folato (metotrexato, anticonvulsivantes)
Hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos
Ácido fólico:
Fonte: vegetais verdes, aveia, fígado => poliglutamato, reduzido com o cozimento
50-200 ug/d => aumenta a demanda na gravidez, lactação, hemólise
Absorvido no duodeno e jejuno proximal (= Fe) => microvilosidades com enzimas (carboxipeptidases)
Circula como metiltetraidrofolato => entra na célula e perde o metil => tetraidrofolato => poliglutamato 
Maior reserva: fígado
Secretado na bile => reabsorvido no jejuno => excreção na urina
Balanço -: problema na dieta, má absorção, mau uso
Sinais de deficiência 4-5m após início das perdas
Problema na mucosa duodenojejunal => doença celíaca
Fármacos que interferem na sua absorção: sulfa, anticonvulsivantes
Hemodiálise: perdas excessivas
B12 é necessária para manter o folato dentro da célula (conversão de monoglutamato metiltetraidrofolato em poliglutamato tetraidrofolato)
Vitamina B12:
Precisa fazer parte da dieta => compostos de origem animal => carne, ovo, laticínios
Necessidade de 2,5 ug/ => 2-4mg é a reserva corpórea, no fígado
10-15 anos de dieta pobre em B12 para começarem os sintomas se o problema não for de absorção. Se houver problema de absorção, 3-6 anos
É mais comum ocorrer deficiência por má absorção do que por pouca ingestão
HCl e pepsina atuam para desprender a B12 na digestão -> se liga ao ligante R => complexo é dissolvido no duodeno por proteases pancreáticas => se liga ao FI (produzido pelas células parietais do fundo e do corpo do estômago, secretados junto com o HCl) => receptores da borda em escova do íleo terminal fazem a absorção da B12 => dentro da mucosa a B12 se liga a transcobalamina II (proteína transportadora), que tem baixo tempo de vida => B12 se desprende da TCII e se liga a TC I e TC III
Bioquímica do Ácido Fólico e da Vitamina B12:
	Ácido fólico:
Folato transfere metileno para aceptoresque vão originar purinas e pirimidinas => DNA
 Usa tetraidrofolato para fazer a metilação
Vitamina B12:
Atua convertendo o metiltetraidrofolato em tetraidrofolato, usando a metionina sintetase => repor B9 soluciona anemia por falta de B12, mas não resolve os problemas neurológicos
 Na deficiência de B9 e B12 há aumento de homocisteína quando é formado o tetraidrofolato, originado a metionina => lesão de endotélio => arteriosclerose
Conversão de metilmalonil CoA em succinil CoA é feita por B12 => se houver deficiência de B12, há aumento de ácido metilmalônico na urina e sérico => síntese de ácidos graxos incorporam aos lipídios neuronais + reduz fosfolipídios com colina, que formam a bainha de mielina
Origem das deficiências vitamínicas:
	Deficiências de B12:
Ingesta inadequada: raro
Má absorção: prejuízo na liberação da vitamina do alimento: acloridria, gastrectomia parcial; produção inadequada de FI: anemia perniciosa, gastrectomia total, ausência congênita de FI; desordens do íleo terminal: ressecção de intestino, doença de Crohn, ileíte regional, má absorção seletiva de cobalamina (doença de Imerslund); competição pela cobalamina: Sd de alça cega, Diphyllobothrium latum; drogas: colchicina, ácido paraminossalicílico, neomicina
Deficiência de de transcobalamina II
Exposição a NO
Defeitos enzimáticos
	Deficiência de folato:
Ingesta inadequada: alcoólatras, anorexia nervosa
Aumento de necessidades: gravidez, hem´lise, malignidade, doenças esfoliativas crônicas da pele, hemodiálise
Má absorção: espru tropical, doença celíaca, drogas (fenitoína, barbitúricos)
Prejuízo no metabolismo: metotrexato, pirimetamina, pentamidina, trimetropim, álcool, deficiência enzimática
	Drogas que interferem na síntese de DNA:
Antagonistas das pirimidinas: 5 fluoracil
Antagonistas das purinas: azatioprina, 6-mercaptopurina
Síndrome de Di Guglielmo (eritroleucemia)
Anemia diseritropoiética congênita 
Causas de deficiência de ácido fólico:
Alimentação inadequada, alcoólatras, gestantes, síndromes disabsortivas no jejuno proximal, doença celíaca
Álcool dificulta absorção e recirculação de folato pelo ciclo enterro-hepático
Anticonvulsivantes e barbitúricos prejudicam absorção
Pirimetamina, trimetropim e metotrexato => inibem metabolismo do folato
Aumento de uso de folato: gestação, anemia hemolítica crônica, câncer, doenças cutâneas esfoliativas (psoríase)
Lactentes: baixa reserva de folato, rápida depleção pelo rápido crescimento, principalmente nas prematuras, folato é mais concentrado no leite maduro, depende da reserva da mãe. Necessidade de reposição de não estiver em aleitamento materno, prevalência de anemia carencial > 40%, intolerância a leite de vaca e única fonte alimentar é leite de cabra => 50 ug/d 
Manifestações clínicas da deficiência de folato:
Desnutrição
Achados no aparelho digestivo são mais exuberantes
Sem manifestações neurológicas
Hiperpigmentação difusa da pele ou apenas de pregas cutâneas
Causas de deficiência de B12:
Acloridria: não separa B12 das proteínas alimentares
Insuficiência pancreática exócrina, não separando B12-ligante R no duodeno
Deficiência de FI: anemia perniciosa, gastrectomia total
Hiperproliferação bacteriana competitiva => alças cegas e atônicas: pós gastrojejunostomias, esclerodermia, DM
Problema na mucosa ileal: doença de Crohn, linfoma intestinal, ressecção ileal
Vegetarianismo
Baixa renda => não consomem por anos alimentos de origem animal em quantidade adequada
Anemia perniciosa: principal causa
Infecção de Diphyllobothrium latum (tenia do peixe) => escandinavos, consome B12 do lúmen intestinal
Manifestações clínicas da deficiência de B12:
Manifestações hematológicas, na mucosa gastrointestinal e neuropsiquiátricas
Queixas de anemia: fraqueza, cefaleia, palpitações, irritabilidade
Tolerância de baixos níveis de Hb
Petéquias e púrpura => trombocitopenia
Diarreia, perda ponderal, sensação dolorosa na língua, glossite, língua vermelha e com atrofia de papilas
Queilite angular
Manifestações neurológicas podem ocorrer com Hmg normal
Parestesia em extremidades é a alteração mais precoce, por polineuropatia
Diminuição da sensibilidade profunda (vibração e propriocepção)
Desequilíbrio, ataxia, sinal de Romberg
Fraqueza e espasticidade
Babinski +, hiperreflexia profunda, síndrome piramidal de MsIs
Déficit cognitivo, demência, psicose
Síndrome dos sistemas combinados/mielinose funicular => acometimento de sensibilidade profunda, pelo cordão posterior da medula, com comprometimento de feixes piramidais
Ideal é a reposição de B12 iniciar em até 6m após início dos sintomas
Anemia perniciosa:
Desenvolvimento de autoanticorpos que atacam as células do corpo e fundo gástrico (células parietais), reduzindo a produção de ácido, pepsina e FI => hipocloridria + anemia megaloblástica por má absorção
Mais entre 45-65 anos, rara em < 30 anos, mais comum em mulheres, origem nórdica
É fator de risco para adenocarcinoma gástrico
Anticorpos anticélulas parietais estão presentes em 90% dos casos, a anticorpos anti-FI estão presentes em 60% dos casos
Associadas a outras doenças autoimunes => tireoidite de Hashimoto, vitiligo, doença de Addison, hipoparatireoidismo, doença de Graves
Labs:
Hmg: VCM aumentado (especialmente se > 110), CHCM normal, anisocitose, RDW aumentado, se coexistência de deficiência de Fe com deficiência de B12 e/ou folato, o VCM é normal, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia
Sangue periférico: hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos (1 neutrófilo com 6 ou > lobos ou > 5% dos neutrófilos com 5 lobos), anisocitose, poiquilocitose, macroovalócitos (eritrócitos grandes e ovais, hemoglobinizados), hemácias nucleadas se Hct baixo
Mielograma: medula hipercelular, diminuição mieloide/eritroide, assincronia núcleo/citoplasma, núcleo imaturo com cromatina granulada, em peneira, citoplasma hemoglobinizado, displasia de medula
Dosagem de cobalamina e folato séricos: B12 normal é entre 200 e 900 (alterado se Radioimunoensaio e hepatopatia crônica, mieloma, gravidez, deficiência concomitante com folato, anemia aplástica, altas doses de vitamina C). Folato normal se entre 2,5 e 10 ng
Deficiência de B12 pode aumentar o folato. Em 25% há deficiência das duas
Dosagem de ácido metilmalônico e homocisteína: melhor parâmetro para diagnostico (se associados a manifestações clínicas). Ácido metilmalônico está aumentado só na deficiência de B12 (normal entre 70-270. Se deficiência de B12, está entre 3500-2000000. Podem estra reduzidos se uso de ATB de amplo espectro). Homocisteína (normal entre 5-14), aumenta se deficiência de folato ou B12, insuficiência renal, hipotireoidismo e perda de volume intravascular 
LDH e BI aumentados: pela destruição de precursores de células vermelhas na medula. Na anemia hemolítica LDH está em 580, na megaloblástica está em 3800, sendo o normal até 240.
Reticulócitos normais ou baixos
Padrão ouro: mielograma (pedido se dosagem sérica de B12, folato, Hmg, clínica e sangue periférico não confirmarem)
B12 < 200 e folato < 2 => confirmação diagnóstica
B12 200-300 => não afasta => dosagem de ácido metilmalônico no soro/urina + pesquisa de folato eritrocitário 
Folato 2-4 => não afasta => dosagem de ácido metilmalônico no soro/urina + pesquisa de folato eritrocitário
Se confirmada deficiência de B12 => anticorpo antifator intrínseco para pesquisa de anemia perniciosa
Biópsia gástrica: não é necessária => gastrite atrófica 
Tratamento de deficiência de Cobalamina:
Má absorção => parenteral de B12 (cianocobalamina/hidroxicobalamina) => 1000 ug IM 1/d por 7 dias + 1000 ug IM 1/sem por 4 semanas + 1000 ug mensal para sempre
VO = B12 cristalina => 2000 ug/d
Supercrescimento bacteriano: ATB
Endoscopia regular se causado por supercrescimento bacteriano pelo risco de ca de estômago pela gastrite atrófica
EA do tto: hipocalemia pelo consumo de K pelas células na multiplicação exagerada => necessidade de acompanhar com K sérico na 1ª sem
Reposição parenteral de B12 => retenção de Na+ => descompensaçãode cardiopatia
Pode ocorrer congestão volêmica
Acompanhamento laboratorial do tto: pico reticulocitário em 5-7 d, anemia melhora em 10d e regride em 1-2 m. ácido metilmalônico e homocisteína reduzem em 48h e normalizam em 5-10d
Quadro neurológico melhora em 4-6m
Tratamento de deficiência de folato:
1-5 mg/d VO
Se má absorção: 15 mg/d
Correção de dieta
Se anemia hemolítica, má absorção: reposição permanente + dieta rica em folato
Prova terapêutica:
A reposição em altas doses de um (folato ou B12) pode corrigir parcialmente a anemia causada pela deficiência do outro => repor folato resolve em parte falta de B12 (não resolve os problemas neurológicos)
B12 em baixas doses (10 ug/d IM) => se não responder, não deve ter deficiência dela. Se responder, associar prova terapêutica de folato (200-400 ug/d)
Profilaxia de B12:
Vegetarianos: 5-10 ug/d
RN e lactentes de mães deficientes de B12
Disabsorção crônica de B12 (gastrectomia, anemia perniciosa, acloridria, insuficiência pancreática): 2000 ug/d
Profilaxia de ácido fólico:
Gestantes e mulheres em idade reprodutiva em uso de anticonvulsivante => 400 ug/d
Hemólise crônica, doenças mieloproliferativa: 1 mg/d
Ácido Folínico: metotrexato, pirimetamina, trimetropim: 1 mg/d
Deficiência de B12 no idoso: normocítica, por doença crônica, baixa reserva hematopoiética, mielodisplasia,