Fisiopatologia Geral . Boglioto

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Resumo 
As células se adaptam às alterações em seu ambiente e em suas demandas de trabalho, modificando tamanho, número e características. Estas alterações adaptativas são consistentes com as necessidades da célula e ocorrem em resposta a um estímulo adequado. As alterações geralmente são revertidas após a remoção do estímulo.
Quando confrontadas com uma diminuição na demanda de trabalho ou condições ambientais adversas, as células sofrem atrofia ou reduzem de tamanho e revertem para um nível mais baixo e mais eficiente de funcionamento. A hipertrofia resulta de uma demanda maior de trabalho e é caracterizada por aumento no tamanho do tecido, provocado pelo crescimento no tamanho das células e componentes intracelulares funcionais. O número crescente de células de um tecido ou órgão que é ainda capaz de divisão mitótica é denominado hiperplasia. Metaplasia ocorre em resposta à irritação crônica e representa a substituição por um tipo de célula mais capaz de sobreviver sob determinadas condições do que um tipo de célula mais frágil, que pode não resistir. A displasia é caracterizada pelo crescimento celular desordenado de um tecido específico, que resulta em células que variam em tamanho, forma e aparência. Muitas vezes, é um precursor do câncer.
Sob certas circunstâncias, as células podem acumular quantidades anormais de diferentes substâncias. Se a acumulação reflete um distúrbio sistêmico corrigível, como a hiperbilirrubinemia que provoca icterícia, o acúmulo é reversível. Se a condição não pode ser corrigida, como muitas vezes ocorre em casos de erros inatos do metabolismo, as células ficam sobrecarregadas, causando lesão e morte celular.
Calcificação patológica envolve a deposição anormal de sais de cálcio nos tecidos. Calcificação distrófica ocorre em tecido morto ou que está morrendo. Embora a existência de calcificação distrófica possa apenas indicar lesão celular anterior, também é uma causa frequente de disfunção orgânica (p. ex., quando afeta as valvas cardíacas). A calcificação metastática se manifesta em tecidos normais, como resultado de níveis séricos elevados de cálcio. Praticamente, qualquer condição que eleve os níveis séricos de cálcio pode levar à calcificação em locais impróprios, como o pulmão, os túbulos renais e os vasos sanguíneos.
As células podem ser lesionadas de muitas maneiras. A extensão em que qualquer agente prejudicial pode causar lesão e morte celular depende em grande parte da intensidade e da duração da lesão e do tipo de célula envolvida. Uma lesão celular normalmente pode ser revertida até o ponto depois do qual se verifica uma lesão irreversível e morte celular. Se um estresse específico provoca lesão celular reversível ou irreversível, depende da gravidade da lesão e de variáveis como suprimento sanguíneo, estado nutricional e capacidade de regeneração. Lesão e morte celular são processos contínuos; no estado de saúde, são contrabalançados pela renovação celular.
Conceitos fundamentais 
Lesão celular
•As células podem ser danificadas de diferentes maneiras, incluindo traumatismo físico, extremos de temperatura, lesão por forças elétricas, exposição a substâncias químicas prejudiciais, danos por radiação, lesão por agentes biológicos e fatores nutricionais
•A maioria dos agentes prejudiciais exerce seus efeitos nocivos pela produção descontrolada de radicais livres, redução no suprimento ou utilização de oxigênio, ou pelos efeitos destrutivos da liberação descontrolada de cálcio intracelular
Causas de lesão celular
O dano celular pode ocorrer de várias maneiras. Para fins de discussão, as maneiras pelas quais as células são danificadas foram agrupadas em cinco categorias:
1.Lesão por agentes físicos
2.Lesão por radiação
3.Lesão química
4.Lesão por agentes biológicos
5.Lesão por desequilíbrio nutricional.
Lesão por agentes físicos
Agentes físicos responsáveis por dano celular e tecidual incluem forças mecânicas, extremos de temperatura e forças elétricas. São causas comuns de lesão devido a exposição ambiental; acidentes de trabalho e transporte; e violência física e agressão.
Forças mecânicas. A lesão ou traumatismo pela ação de forças mecânicas ocorre como resultado do impacto do corpo contra um objeto. Tanto o corpo quanto a massa podem estar em movimento ou, como às vezes acontece, ambos mostramse em movimento no momento do impacto. Esse tipo de lesão causa laceração nos tecidos, fraturas ósseas, danos aos vasos sanguíneos e interrupção do fluxo sanguíneo.
Extremos de temperatura. Calor e frio extremos causam danos para a célula, suas organelas e seus sistemas enzimáticos. A exposição ao calor de baixa intensidade (43 a 46°C), como ocorre com queimaduras de espessura parcial e insolação grave, provoca lesões nas células por induzir uma lesão vascular, acelerando o metabolismo celular, inativando enzimas sensíveis à temperatura e provocando o rompimento da membrana celular. Com calor mais intenso sobrevém a coagulação dos vasos sanguíneos e das proteínas do tecido. A exposição ao frio aumenta a viscosidade do sangue e induz à vasoconstrição por ação direta sobre os vasos sanguíneos e por atividade reflexa do sistema nervoso simpático. A resultante diminuição do fluxo sanguíneo pode levar à lesão hipóxica do tecido, dependendo do grau e da duração da exposição ao frio. Uma lesão por congelamento provavelmente se origina de uma combinação de formação de cristais de gelo e vasoconstrição. A diminuição do fluxo sanguíneo leva a estase capilar e trombose arteriolar e capilar. O edema resulta do aumento da permeabilidade capilar.
Lesões elétricas. As lesões causadas por eletricidade podem afetar o organismo por meio de extensa lesão tecidual e pela interrupção de impulsos neurais e cardíacos. Voltagem, tipo de corrente, amperagem, via da corrente, resistência do tecido e tempo de exposição determinam os efeitos da eletricidade sobre o organismo.15
A corrente alternada (AC) geralmente é mais perigosa que a corrente contínua (DC), porque provoca contrações musculares violentas; isso impede a pessoa de se libertar da fonte elétrica e, por vezes, resulta em fraturas e luxações. Nas lesões elétricas, o organismo funciona como um condutor de corrente.15 A corrente elétrica entra no corpo a partir de uma fonte elétrica como um fio exposto, atravessa e sai para outro condutor, como a umidade do solo ou um pedaço de metal que a pessoa está segurando. O caminho que a corrente percorre é fundamental, porque a energia elétrica interrompe os impulsos em tecidos excitáveis. O fluxo de corrente através do cérebro pode cessar os impulsos dos centros respiratórios no tronco encefálico, e o fluxo de corrente através do tórax pode causar arritmias cardíacas fatais.
A resistência ao fluxo de corrente em circuitos elétricos transforma eletricidade em calor. É por isso que os elementos em dispositivos elétricos de aquecimento são feitos de metais altamente resistentes. Grande parte dos danos produzidos por lesões elétricas é causada pela produção de calor em tecidos com resistência elétrica mais alta. A resistência à corrente elétrica varia da maior para a menor em ossos, gordura, tendões, pele, músculos, sangue e nervos. A lesão mais grave ocorre geralmente no local da pele onde a corrente entra e sai do organismo (Figura 5.5). Depois que aeletricidade penetra a pele, atravessa rapidamente o corpo ao longo das linhas de menor resistência: por meio de líquidos corporais e nervos. Pode ocorrer degeneração das paredes dos vasos, levando à formação de trombos enquanto a corrente flui ao longo dos vasos sanguíneos. Isso pode causar extensa lesão muscular e danos profundos aos tecidos. A pele grossa e seca é mais resistente ao fluxo de eletricidade do que a pele fina e úmida. Considera-se que quanto maior a resistência da pele, mais grave a queimadura na pele, e quanto menor a resistência, maior é o efeito profundo e sistêmico.
Lesões por radiação
A radiação eletromagnética compreende um amplo espectro de energia propagada por ondas, que varia de raios gama ionizantesaté ondas de radiofrequência (Figura 5.6). Um fóton é uma partícula de energia de radiação. Energia de radiação acima da faixa da radiação ultravioleta (UV) é denominada radiação ionizante, porque os fótons têm energia suficiente para derrubar os elétrons de átomos e moléculas. Radiação não ionizante se refere à energia de radiação em frequências abaixo daquela da luz visível. Radiação UV representa a parte do espectro de radiação eletromagnética pouco acima da faixa visível.15 Contém raios com energia crescente que são poderosos o suficiente para interromper vínculos intracelulares e causar queimaduras solares.
Radiação ionizante. A radiação ionizante impacta as células extraindo elétrons das moléculas e átomos (causando ionização). Isso ocorre pela libertação de radicais livres que destroem as células e por atingir diretamente moléculas-alvo.16 A radiação pode matar imediatamente as células, interromper a replicação celular ou causar uma variedade de mutações genéticas que podem ou não ser fatais. A maior parte das lesões por radiação é causada pela irradiação localizada, empregada no tratamento de câncer. Com exceção de circunstâncias incomuns, como o uso de dose elevada que antecede um transplante de medula óssea, é rara a exposição do corpo inteiro à radiação.
Os efeitos negativos da radiação ionizante variam de acordo com a dose, taxa de dosagem (uma dose única pode causar maior prejuízo do que doses fracionadas) e a sensibilidade diferente de cada tipo de tecido exposto à radiação. Devido ao efeito sobre a síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA) e à interferência no processo de mitose, as células da medula óssea e do intestino que se dividem rapidamente são muito mais vulneráveis a danos causados por radiação do que tecidos ósseos e da musculatura esquelética. Com o tempo, uma exposição ocupacional e acidental à radiação ionizante pode resultar no aumento do risco para o desenvolvimento de diversos tipos de câncer, incluindo o câncer de pele, leucemia, sarcoma osteogênico e câncer de pulmão. O mesmo se aplica a pessoas quando expostas à radiação durante a infância.17
Muitas das manifestações clínicas de lesões por radiação resultam de lesão celular aguda, alterações dose-dependentes nos vasos sanguíneos que alimentam os tecidos irradiados e substituição por tecido fibrótico. A resposta inicial da célula aos danos causados pela radiação envolve edema, rompimento das mitocôndrias e outras organelas, alterações na membrana celular e alterações significativas no núcleo. As células endoteliais dos vasos sanguíneos são particularmente sensíveis à radiação. Durante o período imediato após a exposição, evidencia-se apenas a dilatação dos vasos (p. ex., eritema inicial da pele após radioterapia). Posteriormente, ou com níveis mais elevados de radiação, ocorrem alterações destrutivas em vasos sanguíneos de menor calibre, como capilares e vênulas. A necrose aguda reversível é representada por distúrbios, como cistite, dermatite e diarreia resultante de enterite. Danos mais persistentes podem ser atribuídos à necrose aguda das células do tecido incapacitadas para regeneração e isquemia crônica. Os efeitos crônicos dos danos causados por radiação se caracterizam por fibrose e cicatrização em tecidos e órgãos da região afetada (p. ex., fibrose intersticial do coração e dos pulmões após a irradiação do tórax). Como a radiação administrada na radioterapia inevitavelmente atravessa a pele, é comum a ocorrência de dermatite de radiação. Pode haver necrose da pele, comprometimento do processo de cicatrização de feridas e dermatite crônica por radiação.
Radiação ultravioleta. A radiação ultravioleta provoca queimadura solar e aumenta o risco de câncer de pele. O grau de risco depende do tipo de raios UV, da intensidade da exposição e da quantidade de melanina, responsável pela proteção da pele. Considera-se que os danos na pele produzidos por radiação UV são causados por espécies reativas de oxigênio (ROS) e por danos aos processos de produção de melanina na pele.18 A radiação UV também danifica o DNA, resultando na formação de dímeros de pirimidina (inserção de duas bases de pirimidina idênticas na replicação do DNA, em vez de uma). Outras formas de danos ao DNA incluem a produção de quebras de cadeia simples e formação de ligações cruzadas em proteínas do DNA. Normalmente, os erros durante a replicação do DNA são reparados por enzimas que removem a seção defeituosa e consertam o dano. A importância do reparo do DNA na proteção contra danos causados pela radiação UV é evidenciada pela vulnerabilidade apresentada por indivíduos que não têm as enzimas necessárias para reparar danos ao DNA induzidos por UV. Em um distúrbio genético denominado xeroderma pigmentoso, falta uma enzima necessária para reparar o dano ao DNA induzido por luz solar. Essa doença autossômica recessiva é caracterizada por extrema fotossensibilidade e aumento no risco de câncer para a pele exposta ao sol.19
Radiação não ionizante. O espectro de radiação não ionizante inclui a luz infravermelha, ultrassom, micro-ondas e energia laser. Ao contrário da radiação ionizante, que pode quebrar diretamente as ligações químicas, a radiação não ionizante exerce seus efeitos causando vibração e rotação de átomos e moléculas.15 Toda essa energia vibracional e rotacional é então convertida em energia térmica. A radiação não ionizante de baixa frequência é amplamente utilizada em sistemas de radar, televisão, operações industriais (p. ex., aquecimento, soldagem, fundição de metais, processamento de madeira e plástico), eletrodomésticos (p. ex., forno de micro-ondas) e aplicações médicas (p. ex., diatermia). Existem relatos de casos isolados de queimaduras na pele e lesões térmicas aos tecidos mais profundos ocorridas em ambientes industriais e resultantes do manuseio impróprio de fornos de micro-ondas de uso doméstico. A lesão por essas fontes é principalmente térmica e, devido à profundidade de penetração dos raios infravermelhos ou das micro-ondas, o dano tende a envolver a derme e o tecido subcutâneo.
Lesão química
Produtos químicos capazes de causar danos às células estão por toda parte. Água e ar poluídos contêm substâncias químicas capazes de causar lesão nos tecidos orgânicos, assim como o fumo do tabaco e alguns alimentos e conservas industrializados. Alguns dos produtos químicos mais prejudiciais à saúde ocupam regularmente o meio ambiente, incluindo gases como o monóxido de carbono, inseticidas e elementos-traço, como o chumbo.
Os agentes químicos podem danificar a membrana e outras estruturas celulares, bloquear as vias enzimáticas, coagular as proteínas celulares e romper o equilíbrio osmótico e iônico da célula. Substâncias corrosivas como ácidos e bases fortes destroem as células ao entrar em contato com o organismo. Outros produtos químicos danificam o processo de metabolismo ou eliminação celular. O tetracloreto de carbono (CCl4), por exemplo, provoca poucos danos até que seja metabolizado pelas enzimas hepáticas e transformado em um radical livre altamente reativo (CCl3•). O tetracloreto de carbono é extremamente tóxico para células do fígado.20
Substâncias químicas. Diversas substâncias lícitas e ilícitas, como etanol, medicamentos com e sem prescrição médica e drogas ilícitas, são capazes de, direta ou indiretamente, danificar os tecidos. O álcool etílico pode lesar a mucosa gástrica, o fígado, o desenvolvimento do feto e outros órgãos. Medicamentos antineoplásicos e imunossupressores podem causar danos diretamente às células. Outras substâncias liberam produtos do metabolismo final que são tóxicos para as células. O paracetamol, um analgésico que dispensa prescrição médica e é amplamente utilizado pela população, é metabolizado pelo fígado, no qual pequenas quantidades do fármaco são convertidas em um metabólito altamente tóxico. Esse metabólito é processado por uma via que utiliza uma substância normalmente encontrada no fígado (glutationa). Quando são ingeridas grandes quantidades do fármaco, essa via se sobrecarrega eos metabólitos tóxicos se acumulam, causando necrose maciça do fígado.
Intoxicação por chumbo. O chumbo é um metal particularmente tóxico. Pequenas quantidades vão se acumulando até alcançar níveis tóxicos. O chumbo está no meio ambiente de diversas maneiras como na pintura descascada, solo e poeira contaminados com chumbo, vegetais de raiz contaminados com chumbo, canos de água ou soldas de chumbo, cerâmica esmaltada, papel de jornal e brinquedos fabricados internacionalmente. Os adultos muitas vezes entram em contato com o chumbo por exposição ocupacional. As crianças são expostas ao chumbo pela ingestão de lascas de pintura, inalação de pó de tinta com chumbo ou por brincar em solo contaminado. Os níveis de chumbo no sangue de adultos e crianças têm caído desde a retirada do metal da gasolina e das soldas, assim como das latas de alimentos em conserva.21Níveis sanguíneos elevados de chumbo continuam a ser um problema, particularmente entre crianças. Somente nos EUA, existem cerca de 250.000 crianças com idade entre 1 e 5 anos com níveis de chumbo superiores a 10 μg/mℓ.22 A prevalência de níveis elevados de chumbo no sangue foi maior para crianças de áreas mais urbanizadas. A prevalência por raça ou etnia mostra que crianças negras não hispânicas residentes de cidades grandes, com população de 1 milhão ou mais de habitantes, apresentam os mais altos índices de chumbo no sangue.
O chumbo é absorvido pelo sistema digestório ou pelos pulmões e migra para a corrente sanguínea. A deficiência de cálcio, ferro ou zinco aumenta a absorção de chumbo. Em crianças, a maior quantidade de chumbo é absorvida pelos pulmões. Embora crianças possam ingerir a mesma quantidade, ou até uma quantidade menor de chumbo, a absorção em lactentes e crianças é maior e, portanto, elas são mais vulneráveis à intoxicação.22 O chumbo atravessa a placenta, expondo o feto a níveis de chumbo comparáveis aos da mãe. O chumbo é armazenado nos ossos e eliminado pelos rins. Embora a meia-vida de chumbo varie de horas a dias, a quantidade armazenada pelos ossos funciona como um depósito a partir do qual os níveis sanguíneos são mantidos. Em certo sentido, os ossos protegem outros tecidos, mas a lenta taxa de eliminação mantém os níveis plasmáticos estáveis por meses e até anos.
A toxicidade do chumbo está relacionada com diferentes efeitos bioquímicos. O chumbo tem a capacidade para inativar enzimas, competir com o cálcio na incorporação aos ossos e interferir na transmissão nervosa e no desenvolvimento cerebral. Os alvos principais de toxicidade do chumbo são os glóbulos vermelhos, o sistema digestório, rins e sistema nervoso.
Anemia é um sinal importante de intoxicação por chumbo. O metal compete com as enzimas necessárias para a síntese da hemoglobina e com enzimas associadas à membrana celular que impedem a lise das hemácias. Os glóbulos vermelhos resultantes mostram um pontilhado grosseiro e são hipocrômicos, lembrando a aparência nos casos de anemia por deficiência de ferro. O tempo de vida das hemácias também diminui. O sistema digestório é a principal fonte de sintomas no adulto. Um sintoma característico é a chamada “cólica plúmbica”, um tipo grave e mal localizado de dor abdominal aguda. Pode aparecer uma linha de chumbo formada por sulfito de chumbo precipitado ao longo das margens gengivais. A linha de chumbo raramente é observada em crianças. Os rins são a principal via de excreção. O chumbo pode causar danos difusos nos rins que podem levar à insuficiência renal. Mesmo sem sinais evidentes de danos renais, a intoxicação por chumbo conduz à hipertensão.
No sistema nervoso, a toxicidade do chumbo se caracteriza por desmielinização da substância branca do cérebro e cerebelo e morte de células corticais. Quando isso ocorre na primeira infância, pode afetar o desenvolvimento neurocomportamental e resultar em níveis mais baixos de QI e redução do desempenho escolar.11 Nos adultos, surge uma neuropatia periférica desmielinizante. A manifestação mais grave de intoxicação por chumbo é a encefalopatia aguda, que se manifesta por vômitos persistentes, ataxia, convulsões, papiledema, alterações da consciência e coma. A encefalopatia aguda pode se manifestar subitamente, ou pode ser precedida por outros sinais de intoxicação por chumbo, como alterações de comportamento ou queixas abdominais.
Devido ao desenvolvimento de déficits cognitivos e neurocomportamentais a longo prazo ocorridos em crianças, mesmo com níveis de chumbo moderadamente elevados, os CDC americanos emitiram recomendações para triagem de chumbo em crianças.22 Um nível plasmático de chumbo considerado seguro ainda é incerto. Um índice de 25 μg/dℓ já foi considerado seguro. Pesquisas têm encontrado QI anormalmente baixos em crianças com níveis de chumbo de 10 a 15 μg/dℓ.
A triagem para a toxicidade do chumbo envolve o uso de sangue capilar obtido a partir de uma picada na lateral da polpa digital para medir os níveis de protoporfirina eritrocitária livre (EP). Níveis elevados de EP resultam da inibição causada pelo chumbo sobre a ação de enzimas necessárias à síntese da hemoglobina nas hemácias. O teste de EP é útil na detecção de níveis elevados de chumbo, mas geralmente não detecta níveis abaixo de 20 a 25 μg/dℓ. Assim, um teste de triagem capilar que apresenta valores superiores a 10 μg/ dℓ deve ser confirmado por uma amostra de sangue venoso. Como os sintomas da intoxicação por chumbo não são específicos em geral, o diagnóstico muitas vezes é retardado. A existência de anemia pode apresentar as primeiras pistas do distúrbio. Os testes laboratoriais são necessários para estabelecer o diagnóstico. O tratamento envolve a remoção da fonte de chumbo e, em casos de intoxicação grave, a administração de um agente quelante. Crianças assintomáticas com níveis sanguíneos de 45 a 69 μg/dℓnormalmente recebem esse tratamento. Uma equipe de saúde pública deve avaliar a fonte de chumbo, uma vez que é necessária a remoção meticulosa.
Intoxicação por mercúrio. O mercúrio tem sido utilizado para fins industriais e médicos há centenas de anos. O mercúrio é tóxico, e os riscos ocupacionais e exposições acidentais associados ao mercúrio são muito conhecidos. Atualmente, mercúrio e chumbo são os metais mais tóxicos. O mercúrio é tóxico em quatro tipos primários: vapor de mercúrio, mercúrio inorgânico bivalente, metil-mercúrio e etil-mercúrio.23Dependendo do tipo de exposição ao mercúrio, pode ocorrer toxicidade envolvendo o sistema nervoso central e os rins.24
No caso de obturações dentárias, a preocupação envolve o vapor de mercúrio liberado na boca. No entanto, a quantidade de vapor de mercúrio liberado pelas obturações é muito pequena. A principal fonte de exposição ao metil-mercúrio é pelo consumo de peixes de vida longa, como o atum e o peixe-espada. Os peixes concentram mercúrio a partir de sedimentos na água. No entanto, apenas alguns tipos de peixe representam risco potencial; outros tipos como o salmão têm quantidades minúsculas ou nenhuma. Como o cérebro em desenvolvimento é mais suscetível a danos induzidos por mercúrio, é recomendável que crianças pequenas, gestantes e lactantes evitem o consumo de peixes conhecidos por conter alto teor de mercúrio. O timerosal é um conservante que contém etil-mercúrio, que ajuda a evitar o crescimento de microrganismos em vacinas. Devido a questões relacionadas com o uso desse conservante, ele quase nunca é utilizado nos EUA.
Lesão por agentes biológicos
Os agentes biológicos diferem de outros agentes nocivos à medida que são capazes de se replicar e conseguem continuar a produzir seus efeitos. Esses agentes variam de vírus submicroscópicos até parasitas maiores. Os agentes biológicos causam dano celular por diversos mecanismos. Os vírus entram na célula e se incorporam à sua estrutura de síntese de DNA. Algumas bactérias produzem exotoxinas que interferem na produção celular de ATP. Outras bactérias, como bacilos gram-negativos, liberam endotoxinas que provocam lesões nas células e aumentam a permeabilidade capilar.
Lesão pordesequilíbrio nutricional
Excessos e deficiências nutricionais predispõem as células a lesões. Considera-se que a obesidade e dietas ricas em gorduras saturadas predispõem os indivíduos à aterosclerose. O organismo precisa de mais de 60 substâncias orgânicas e inorgânicas, em quantidades que variam de microgramas a gramas. Esses nutrientes incluem minerais, vitaminas, certos ácidos graxos e aminoácidos específicos. As deficiências nutricionais podem ocorrer por escassez de alimentos, em que existe deficiência de nutrientes e vitaminas, ou devido à deficiência seletiva de um nutriente ou vitamina. Anemia ferropriva, escorbuto, beribéri e pelagra são exemplos de danos causados pela falta de vitaminas ou minerais específicos. As deficiências de proteínas e calorias provenientes da escassez de alimentos (fome) causam dano generalizado nos tecidos.
Mecanismos de dano celular
Os mecanismos pelos quais agentes nocivos causam dano e morte celular são complexos. Alguns agentes como o calor produzem lesão celular direta. Outros fatores, como distúrbios genéticos, produzem seus efeitos indiretamente, por meio de doenças metabólicas e alteração da resposta imune.15 Parece haver pelo menos três mecanismos principais pelos quais a maioria dos agentes nocivos exercem seus efeitos:
•Formação de radicais livres
•Hipoxia e depleção de ATP
•Ruptura da homeostase do cálcio intracelular (Figura 5.7).
Danos pela formação de radicais livres
Muitos agentes exercem efeitos nocivos por intermédio de espécies químicas reativas conhecidas como radicais livres.23 Radicais livres são espécies químicas altamente reativas, com um elétron não emparelhado na órbita externa (camada de valência) da molécula.15 Na literatura, o elétron não emparelhado é denotado por um ponto, por exemplo, •NO. O elétron não emparelhado torna os radicais livres instáveis e altamente reativos, de modo que reagem de maneira inespecífica com moléculas em torno deles. Além disso, os radicais livres podem estabelecer reações em cadeia, que consistem em eventos químicos que geram novos radicais livres. Nas células e tecidos, os radicais livres reagem com proteínas, lipídios e carboidratos e assim danificam as membranas; inativam enzimas e danificam ácidos nucleicos constituintes do DNA. As ações de radicais livres podem perturbar e danificar células e tecidos.
Espécies reativas de oxigênio (ROS) são moléculas que contêm oxigênio e incluem radicais livres, como superóxido (O2 –), o radical hidroxila (OH•) e não radicais, como o peróxido de hidrogênio (H2O2).15 Essas moléculas são produzidas de maneira endógena por processos metabólicos normais ou atividades celulares, como a explosão metabólica que acompanha a fagocitose. No entanto, as causas exógenas, incluindo a radiação ionizante e UV, podem induzir a produção de ROS no organismo. Estresse oxidativo é uma condição que ocorre quando a geração de ROS excede a capacidade do organismo de neutralizar e eliminar a substância.15 O estresse oxidativo pode levar à oxidação dos componentes da célula, ativação das vias de transdução de sinalização e alterações na expressão de genes e proteínas. Podem sobrevir danos e alterações no DNA como resultado de estresse oxidativo. Embora a produção de ROS e o estresse oxidativo estejam claramente associados a dano em células e tecidos, evidências mostram que ROS nem sempre age de maneira aleatória e nociva. Estudos recentes têm demonstrado que ROS também são moléculas de sinalização importantes, utilizadas em células saudáveis para regular e manter as atividades e o funcionamento normal, como o tônus vascular e a sinalização do fator de crescimento do endotélio vascular e insulina.25 O dano oxidativo tem sido implicado em várias doenças. As mutações no gene de SOD estão relacionadas com a esclerose lateral amiotrófica (ELA; denominada doença de Lou Gehrig).26 Considera-se que o estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de câncer.15 O restabelecimento do fluxo sanguíneo após a perda de perfusão, como ocorre durante um infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, está associado à lesão oxidativa de órgãos vitais.27 Acredita-se que a disfunção endotelial que contribui para o desenvolvimento, progressão e prognóstico da doença cardiovascular seja causada em parte por estresse oxidativo.27 Além das muitas doenças e alterações no estado de saúde causadas por danos oxidativos, o estresse oxidativo tem sido associado aos declínios funcionais subjacentes ao processo de envelhecimento.28
Antioxidantes são moléculas naturais ou sintéticas que inibem as reações de ROS com estruturas biológicas ou impedem a formação descontrolada de ROS. Antioxidantes incluem componentes enzimáticos e não enzimáticos.15 A enzima catalase pode catalisar a reação que forma água a partir de peróxido de hidrogênio. Antioxidantes não enzimáticos incluem carotenos (p. ex., vitamina A), tocoferóis (p. ex., vitamina E), ascorbato (vitamina C), glutationa, flavonoides, selênio e zinco.15
Lesão celular hipóxica
A hipoxia priva a célula de oxigênio e interrompe o metabolismo oxidativo e a produção de ATP. O tempo real necessário para produzir um dano celular irreversível depende do grau de privação de oxigênio e das necessidades metabólicas da célula. Algumas células, como as do coração, cérebro e rins, exigem grandes quantidades de oxigênio para o fornecimento de energia para realização de suas funções. As células do cérebro, por exemplo, começam a sofrer danos permanentes após 4 a 6 min de privação de oxigênio. Pode existir uma margem mínima entre o tempo necessário para causar dano celular reversível ou irreversível. Durante condições hipóxicas, os fatores indutores de hipoxia (HIF) provocam a expressão de genes que estimulam a formação de hemácias, produzem ATP na falta de oxigênio e aumentam a angiogênese29(formação de novos vasos sanguíneos).
A hipoxia pode resultar de uma quantidade insuficiente de oxigênio no ar, doença respiratória, isquemia (diminuição do fluxo sanguíneo devido a vasoconstrição ou obstrução vascular), anemia, edema ou incapacidade das células de utilizar o oxigênio. A isquemia se caracteriza pela redução no fornecimento de oxigênio e comprometimento na remoção de produtos finais metabólicos, como o ácido láctico. Ao contrário da hipoxia propriamente dita, que depende do teor de oxigênio do sangue e afeta todas as células do organismo, a isquemia normalmente afeta o fluxo de sangue em um número limitado de vasos sanguíneos e produz uma lesão localizada no tecido. Em alguns casos de edema, a distância para a difusão de oxigênio pode se tornar um fator limitante no aporte de oxigênio. Em estados hipermetabólicos, as células podem exigir mais oxigênio do que pode ser fornecido pela função respiratória e transporte de oxigênio normal. A hipoxia também funciona como causa final de morte celular em outros tipos de lesão. Por exemplo, um agente físico como a baixa temperatura pode causar vasoconstrição grave e prejudicar o fluxo sanguíneo.
A hipoxia provoca uma falha de energia na célula, com efeitos generalizados sobre os componentes estruturais e funcionais. Como a tensão de oxigênio na célula cai, o metabolismo oxidativo cessa e a célula volta ao metabolismo anaeróbico, usando suas reservas de glicogênio limitadas, na tentativa de manter as funções celulares vitais. O pH celular cai devido ao acúmulo de ácido láctico na célula. Esta redução do pH pode ter efeitos adversos sobre as estruturas intracelulares e as reações bioquímicas ocorridas no interior da célula. O pH baixo pode alterar a membrana celular e causar aglomeração de cromatina e retração celular.
Um efeito importante da redução de ATP é a turgência celular aguda provocada por uma falha na bomba de sódio/potássio (Na+/K+)–ATPase, que se localiza na membrana e depende de energia o que retira sódio e coloca potássio para dentro da célula. Com o comprometimento funcional dessa bomba, diminuem os níveis intracelulares de potássio e se acumulam o sódio e a água na célula. A circulaçãode água e dos íons no interior da célula está associada a várias alterações, incluindo alargamento do retículo endoplasmático, permeabilidade da membrana e redução da função mitocondrial.15 Em alguns casos, as alterações celulares resultantes da isquemia são reversíveis se a oxigenação é restaurada. Se o suprimento de oxigênio não é restaurado, no entanto, ocorre perda contínua de enzimas, proteínas e ácido ribonucleico através da membrana celular hiperpermeável. A lesão das membranas dos lisossomos resulta no extravasamento de enzimas destrutivas para o citoplasma e na digestão enzimática dos componentes celulares. O extravasamento de enzimas intracelulares através da membrana celular permeável para o líquido extracelular fornece um indicador clínico importante de lesão e morte celular.
Comprometimento da homeostase do cálcio
O cálcio funciona como um importante segundo mensageiro e sinalizador citosólico para muitas respostas celulares. Várias proteínas de ligação ao cálcio, como a calmodulina e a troponina, atuam como transdutores de sinalização do cálcio citosólico. As quinases dependentes de cálcio/calmodulina fazem a mediação indireta nos efeitos do cálcio sobre respostas como a contração do músculo liso e a quebra de glicogênio. Normalmente, os níveis de íons cálcio intracelular são mantidos extremamente baixos quando comparados aos níveis extracelulares. O baixo nível de cálcio intracelular é mantido por um sistema de troca de cálcio/magnésio (Ca2+/Mg2+)–ATPase, associado à membrana. Processos isquêmicos e determinadas toxinas levam a um aumento nos níveis de cálcio intracelular devido ao maior influxo através da membrana e à liberação de cálcio das reservas intracelulares. O nível mais elevado de cálcio pode inapropriadamente ativar diversas enzimas, com efeitos potencialmente nocivos. Essas enzimas incluem as fosfolipases, responsáveis por danos à membrana celular; proteases, que danificam as proteínas do citoesqueleto e a membrana; ATPases, que quebram a molécula de ATP e aceleram a depleção, e as endonucleases, que fragmentam a cromatina. Embora se saiba que células danificadas acumulam cálcio, não se sabe se esta é a causa final de uma lesão celular irreversível.
Lesão celular reversível e morte celular
Os mecanismos de lesão celular podem produzir lesão celular subletal e reversível ou levar à lesão irreversível, com destruição ou morte celular (Figura 5.8). A destruição e remoção da célula pode envolver um de dois mecanismos:
•Apoptose, que é projetada para remover células danificadas ou desgastadas
•Morte celular ou necrose, que ocorre como processo irreversível em células danificadas.1
Lesão celular reversível
A lesão celular reversível, embora impeça o funcionamento normal da célula, não resulta em morte celular. Podem ser observados dois padrões de lesão celular reversível sob o microscópio: edema e degeneração gordurosa. A tumefação da célula ocorre pelo comprometimento da bomba de Na+/K+-ATPase dependente de energia, geralmente como resultado de lesão celular hipóxica.
A degeneração gordurosa está relacionada com o acúmulo intracelular de gordura. Quando ocorrem essas alterações, pequenos vacúolos de gordura se dispersam por todo o citoplasma. Normalmente o processo causa um comprometimento maior que o edema celular e, embora seja reversível, indica lesão grave em geral. Essas alterações gordurosas podem aparecer, porque células normais apresentam uma carga de gordura aumentada ou porque células danificadas são incapazes de metabolizar a gordura adequadamente. Em indivíduos obesos, muitas vezes ocorrem infiltrados gordurosos no interior e entre as células do fígado e do coração, devido à maior carga de gordura. As vias para o metabolismo da gordura podem ser comprometidas durante uma lesão celular e a gordura pode se acumular na célula, uma vez que a produção é maior que o uso e a exportação. O fígado, onde a maioria das gorduras é sintetizada e metabolizada, é particularmente sensível à degeneração gordurosa, mas essas alterações também podem ocorrer no rim, coração e outros órgãos.
Morte celular programada
Na maioria das células não tumorais normais, o número de células nos tecidos é regulado por meio de um equilíbrio entre proliferação e morte celular. A morte celular se dá por necrose ou de maneira programada denominada apoptose.1
Apoptose é um processo altamente seletivo, que elimina células danificadas e envelhecidas, controlando a regeneração dos tecidos. As células em apoptose têm características morfológicas específicas, bem como alterações bioquímicas. Como mostrado na Figura 5.9, ocorrem retração e condensação do núcleo e citoplasma. A cromatina aglomera-se no envelope nuclear e sucede a fragmentação do DNA. Em seguida, toda a célula se fragmenta em vários corpos apoptóticos de um modo que mantém a integridade da membrana plasmática e não precipita um processo inflamatório. Alterações na membrana plasmática induzem a fagocitose dos corpos apoptóticos por macrófagos e outras células, completando assim o processo de degradação.
A apoptose é considerada responsável por diversos processos fisiológicos normais, incluindo a destruição programada de células durante o desenvolvimento embrionário, involução de tecidos hormônio-dependentes, morte de células do sistema imunológico, morte celular por células T citotóxicas e morte celular em populações de células em proliferação. Durante a embriogênese, no desenvolvimento de diversos órgãos como o coração, que começa como um tubo pulsante e é gradualmente modificado até se tornar uma bomba com quatro cavidades, a morte celular por apoptose possibilita aos órgãos passarem para a próxima etapa de desenvolvimento. A apoptose também separa as membranas interdigitais em dedos das mãos e pés no embrião em desenvolvimento (Figura 5.10).
A morte celular por apoptose ocorre na involução de células endometriais hormônio-dependentes, durante o ciclo menstrual, e na regressão do tecido mamário, após o fim do aleitamento materno. O controle do número de células do sistema imunológico e destruição de células T autorreativas no timo foram creditados à apoptose. As células T citotóxicas e células citotóxicas naturais são consideradas responsáveis pela destruição de células-alvo por indução de morte celular por apoptose.
A apoptose está associada a muitos processos patológicos e doenças. Por exemplo, a interferência com a apoptose é conhecida por ser um mecanismo que contribui para carcinogênese.30 A apoptose também pode estar implicada em doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e ELA. No entanto, os mecanismos exatos envolvidos nessas doenças continuam sob investigação.
Foram descritas duas vias básicas para a apoptose (Figura 5.11). São elas a via extrínseca, que é dependente do receptor de morte celular, e a via intrínseca, que é independente de receptor de morte. A fase de execução das duas vias é realizada por enzimas proteolíticas denominadas caspases, encontradas na célula como pró-caspases e ativadas por clivagem de uma porção inibidora de sua cadeia polipeptídica.
A via extrínseca envolve a ativação de receptores, como receptores do fator de necrose tumoral (TNF) e receptor do ligante Fas.31 O ligante Fas pode ser expresso sobre a superfície de determinadas células, como células T citotóxicas, ou aparecem em forma solúvel. Quando o ligante Fas se une ao seu receptor, as proteínas se reúnem na extremidade citoplasmática do receptor de Fas para formar um complexo que inicia a morte celular. Em seguida, o complexo converte a pró-caspase-8 em caspase-8. A caspase-8, por sua vez, ativa uma cascata de caspases, que executam o processo de apoptose.31 O resultado final inclui a ativação de endonucleases que causam a fragmentação do DNA e a morte celular. Além do TNF e do ligante Fas, moléculas de sinalização primárias conhecidas por ativar a via extrínseca incluem o ligante indutor de apoptose relacionado com TNF (TRAIL); a citocina interleucina-1 (IL-1) e lipopolissacarídios (LPS), uma endotoxinaencontrada na parte externa da membrana celular de bactérias gram-negativas.
A via intrínseca, ou via induzida pela mitocôndria, é ativada por condições como danos ao DNA, ROS, hipoxia, diminuição dos níveis de ATP, senescência celular e ativação da proteína p53 por dano ao DNA.32Envolve a abertura de poros de permeabilidade da membrana mitocondrial, com liberação do citocromo c das mitocôndrias para o citoplasma. O citocromo c citoplasmático ativa as caspases, incluindo a caspase-3. A ativação da caspase-3 é uma etapa comum tanto à via extrínseca quanto intrínseca. Além disso, a ativação ou aumento dos níveis de proteínas pró-apoptóticas, como Bax e Bid, após a ativação da caspase-8 na via extrínseca pode conduzir à liberação mitocondrial de citocromo c, unindo, desse modo, as duas vias de apoptose. Muitos inibidores de apoptose nas células são conhecidos e considerados contribuintes para o desenvolvimento de câncer e doenças autoimunes.33 A ação terapêutica de determinados fármacos pode induzir ou facilitar a apoptose. O processo de apoptose continua a ser uma área de pesquisa ativa, para melhor compreensão e tratamento de diversas doenças.
Necrose
Necrose diz respeito à morte de células em um órgão ou tecido que ainda é parte de um organismo vivo.15 O processo de necrose é diferente da apoptose, uma vez que provoca a perda da integridade da membrana celular e a degradação enzimática de partes da célula e desencadeia um processo infla-matório.1 Ao contrário da apoptose, que funciona removendo células para que novas células possam substituí-las, a necrose interfere frequentemente na reposição de células e na regeneração dos tecidos.
Com a morte celular por necrose, ocorrem alterações significativas na aparência do conteúdo citoplasmático e do núcleo. Essas alterações muitas vezes não são visíveis, mesmo sob o microscópio, por horas depois da morte da célula. A dissolução da célula ou tecido necrosado pode seguir diferentes caminhos. A célula pode sofrer liquefação (necrose de liquefação); pode ser transformada em massa firme e acinzentada (necrose de coagulação) ou ser convertida em um material caseoso por infiltração de substâncias como gorduras (necrose caseosa).1 A necrose de liquefação surge quando algumas células morrem, mas suas enzimas catalíticas não são destruídas.1 Um exemplo de necrose de liquefação é o amolecimento do centro de um abscesso com descarga do seu conteúdo. Durante a necrose de coagulação, desenvolve-se acidose, que desnatura as enzimas e proteínas estruturais da célula. Este tipo de necrose é característica de lesão hipóxica e é observada em regiões infartadas.1 O infarto (morte dos tecidos) sucede quando uma artéria que alimenta um órgão ou uma parte do corpo sofre obstrução e não existe outra fonte de suprimento sanguíneo. Como regra geral, a forma do infarto é cônica e corresponde à distribuição da artéria e suas ramificações. Uma artéria pode ser obstruída por um êmbolo, um trombo, uma doença da parede arterial ou uma pressão externa ao vaso.
Necrose caseosa é um tipo distinto de necrose de coagulação em que as células mortas persistem indefinidamente.1 É mais comumente encontrada no centro de granulomas tuberculosos.1
Gangrena. O termo gangrena é aplicado quando massa considerável de tecido sofre necrose. A gangrena pode ser classificada como seca ou úmida. Nos casos de gangrena seca, a parte afetada seca e se retrai, a pele mostra vincos e sua coloração muda para marrom-escuro ou preto. A propagação da gangrena seca é lenta e os sintomas não são tão evidenciados como os da gangrena úmida. A irritação causada pelo tecido morto produz uma linha de reação inflamatória (linha de demarcação) entre o tecido morto da área gangrenosa e o tecido saudável. A gangrena seca geralmente resulta de interferências no suprimento de sangue arterial para determinada área, sem interferir no retorno venoso, e representa um tipo de necrose de coagulação.
Na gangrena úmida, a área se mostra fria, edemaciada e sem pulso. A pele da região fica úmida, preta e tensionada. Formam-se bolhas na superfície, ocorre liquefação e pode ser sentido um odor fétido, causado pela ação de bactérias. Não existe uma linha de demarcação entre tecido normal e doente, e a propagação dos danos nos tecidos é rápida. Os sintomas sistêmicos geralmente são graves, e pode ocorrer a morte a menos que a condição seja detida. A gangrena úmida advém principalmente de interferências no retorno venoso da região afetada. A invasão bacteriana desempenha um papel importante no desenvolvimento de gangrena úmida e é responsável por muitos dos sintomas proeminentes. A gangrena seca é confinada quase que exclusivamente nos membros do corpo, mas a gangrena úmida pode afetar órgãos internos ou extremidades. Se uma bactéria invade o tecido necrosado, um caso de gangrena seca pode se transformar em gangrena úmida.
Gangrena gasosa é um tipo especial que resulta da infecção de tecidos desvitalizados por um dos diferentes tipos de bactéria do gênero Clostridium, mais comumente o Clostridium perfringens.1 Esses microrganismos anaeróbicos que formam esporos são comuns na natureza, especialmente no solo. A gangrena gasosa costuma ocorrer em casos que envolvem traumatismo e fraturas compostas, em que são incorporados detritos e sujeira. Algumas espécies foram isoladas no estômago, vesícula biliar, intestino, vagina e pele de indivíduos saudáveis. A característica dessa condição é a formação de bolhas de gás de sulfeto de hidrogênio nos músculos. A gangrena gasosa é uma doença grave e potencialmente fatal. São utilizados antibióticos para tratar a infecção, e procedimentos cirúrgicos para remover o tecido infectado. Pode ser necessária a amputação da área para evitar a propagação da infecção que envolve tal membro. Tem sido empregada a oxigenoterapia hiperbárica, mas os dados clínicos que dão suporte à eficácia do procedimento ainda não passaram por avaliação rigorosa.
Resumo 
O dano celular pode ser causado por diferentes agentes, incluindo agentes físicos, químicos, biológicos e fatores nutricionais. Entre os agentes físicos que provocam lesões na célula estão forças mecânicas que produzem traumatismo do tecido, extremos de temperatura, eletricidade, radiação e transtornos alimentares. Agentes químicos podem danificar a célula por meio de vários mecanismos: podem bloquear as vias enzimáticas, causar coagulação de tecidos e interromper o equilíbrio osmótico ou iônico da célula. Os agentes biológicos diferem de outros agentes nocivos, pois são capazes de se replicar e continuar a produzir a lesão. Entre os fatores nutricionais que contribuem para o dano celular estão excessos e deficiência de nutrientes, vitaminas e minerais.
Os agentes nocivos exercem seus efeitos, em grande parte, por meio da geração de radicais livres, produção de hipoxia celular, ou por desregular os níveis de cálcio intracelular. Espécies de oxigênio parcialmente reduzido denominados radicais livres são importantes mediadores do processo de lesão celular em diferentes condições patológicas. São também uma importante causa de lesão celular em casos de hipoxia e após exposição à radiação e a determinados agentes químicos. A falta de oxigênio é a base da patogênese da lesão celular em casos de hipoxia e isquemia. A hipoxia pode ser o resultado de uma quantidade insuficiente de oxigênio no ar, doença cardiorrespiratória, anemia ou incapacidade das células para utilizar o oxigênio. O aumento de cálcio intracelular ativa uma série de enzimas, com efeitos potencialmente prejudiciais.
Agentes nocivos podem produzir dano celular subletal e reversível ou podem levar a uma lesão irreversível e morte celular. A morte celular podem envolver dois mecanismos: apoptose e necrose. Apoptose envolve a destruição celular controlada e é o meio pelo qual o organismo remove e substitui células que tenham sido produzidas em excesso, se desenvolveram de maneira inadequada, apresentem dano genético ou estejam desgastadas. Necrose se refere ao processo de morte celular caracterizadopor edema celular, ruptura da membrana e inflamação.
Tal como os processos de adaptação e lesão, o envelhecimento é um processo que envolve células e tecidos orgânicos. Diversas teorias têm sido propostas para explicar as causas complexas do envelhecimento, incluindo aquelas baseadas em mecanismos evolutivos, que explicam o envelhecimento como uma consequência da seleção natural, em que os traços que maximizam a capacidade reprodutiva de um indivíduo são selecionados em detrimento daqueles que maximizam a longevidade; teorias moleculares, como as que explicam o envelhecimento como sendo o resultado de alterações na expressão gênica; teorias que explicam a senescência celular em relação ao comprimento dos telômeros ou eventos moleculares, danos por radicais livres, acúmulo de desgaste (wear-and-tear) ou apoptose; e teorias de sistemas, que atribuem o envelhecimento celular a um declínio nas funções integradoras de sistemas orgânicos, como o sistema neuroendócrino e imunológico.
Exercícios de revisão
1.Um homem de 30 anos de idade sofreu uma fratura na perna há 2 meses. A perna foi engessada e o gesso acabou de ser removido. Ele está impressionado com o grau com que os músculos de sua perna se retraíram.
A. Você considera isso uma resposta adaptativa normal? Explique.
B.Essas alterações têm efeito imediato e/ou a longo prazo sobre o funcionamento da perna?
C.Que medidas podem ser tomadas para restaurar a função completa da perna?
2.Uma mulher de 45 anos tem sido tratada com radioterapia para câncer de mama. 
A.Explique os efeitos da radiação ionizante na erradicação de células tumorais.
B.Por que a radioterapia é administrada em pequenas doses divididas, ou doses fracionadas, em vez de uma única dose grande?
C.Durante o programa de tratamento, a mulher percebe que a pele sobre a área irradiada ficou avermelhada e irritada. Qual é a razão para isso?
3.Indivíduos que sofreram um infarto do miocárdio podem apresentar danos adicionais depois de restaurado o fluxo sanguíneo; um fenômeno conhecido como lesão de reperfusão.
A.Qual é o mecanismo proposto subjacente à lesão de reperfusão?
B.Que fatores podem influenciar esse mecanismo?
4.Diariamente, as células do sangue em nosso organismo se tornam senescentes e morrem, sem produzir sinais de inflamação, porém um dano maciço ou a destruição do tecido, como ocorre em casos de infarto do miocárdio, produz sinais significativos de inflamação.
A.Explique.