ANGIOTENSINA BRADICICINA INIBIDORES VETERINARIA 2010

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ANGIOTENSINA, CININAS e
 INIBIDORES
 Profa Noeli P. Rocha
 Dep. Farmacologia
 Medicina Veterinária - 2010
POLIPEPTÍDEOS VASOATIVOS
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HISTÓRICO : ANGIOTENSINA II
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 1838 - RICHARD BRIGHT: HIPERTENSÃO ARTERIAL  DOENÇA RENAL
1898 - TIEGERSTEDT & BERGMANN
 extratos de rim  PA de cão 		
1934 - GOLDBLATT e cols.
 clipagem renal  hipertensão persistente
1940 - BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina)
	PAGE & HELMER (EUA)
 clipagem renal 
 substrato plasmático     material pressor
				  hipertensina
				  angiotonina
					 
			
(1940 - PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols.
substrato (angiotensinogênio)  fração 2 globulina
RENINA
liberação renina
(1958) - ANGIOTENSINA
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1958 - CARLINI e col  tecidos: AI  AII
1964 - FERREIRA (tese)  potencialização da BK por um fator (BPF) presente no Veneno Brothops Jararaca  inibição da cininase II
1964  ERDÖS  CININASE II = ECA
1968 - NG e VANE  ECA: endotélio pulmonar
1971 - ONDETTI e col  BPF9 PRÊMIO
1977 - CUSHMAN e col  CAPTOPRIL  v.o NOBEL
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Fatores Importantes para a secreção de Renina:
Redução da Pressão de Perfusão Renal
Redução da PA e/ou volemia
Atividade dos Nervos Simpáticos
Redução da Distribuição de NaCl na Mácula Densa
Renina
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SÍNTESE DE ANGIOTENSINA II
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MICROCIRCULAÇÃO PULMONAR
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 Contrôle regulatório da produção do mineralocorticóide aldosterona pelo sistema renal renina-angiotensina.
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Aldosterona
Berne et al., 2004
Berne et al., 2004
Reabsorção de Sódio
Secreção de Potássio
Secreção de Hidrogênio
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Angiotensinogênio
Tecido
Retenção
de sódio
e líquido
Ativação
Simpática
Principais efeitos após a ativação do
 sistema renina-angiotensina
Pulmões
Fígado
Angiotensina I
Angiotensina II
Receptor- AT1
ECA
Renina
Vasoconstrição
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Mecanismo do Sistema Renina-Angiotensina :
Angiotensinogênio 
Angiotensina I 
Angiotensina II 
Renina
Vasoconstrição
Aldosterona
ADH
reabsorção Na+ 
excreção K+ 
reabsorção H2O
reabsorção H2O
 Pressão Sanguínea
Bradicinina
Peptídeos 
Inativos 
Vasodilatação
síntese 
Prostaglandinas
Resistência vascular
periférica 
Pressão Sanguínea
ECA
Bradicininogênio
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Angiotensinogênio
Angiotensina I
Angiotensina II
Receptores AII
Renina
Enzima conversora de
angiotensina (ECA) 
AT2
AT1
Inibidores de renina
álcool, propranolol
Inibidores ECA
Antagonistas de AII
Intervenção farmacológica no sistema renina-angiotensina
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INIBIDORES DOS EFEITOS DA ANGIOTENSINA II 
MECANISMO DE AÇÃO
RENINA
Angiotensinogênio
Angiotensina I ANGIOTENSINA II 
 
 
ECA
Outras vias
Vasoconstrição
Ação 
Proliferativa 
Vasodilatação
 Ação 
Antiproliferativa
AT1 
AT2
BLOQUEADORES
RECEPTOR 
AT1
RECEPTORS
Ang-(1-7)
AT1-7
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE
 ANGIOTENSINA
( IECA)


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USOS CLÍNICOS
Insuficiência cardíaca congestiva (melhora sobrevida)
Hipertensão arterial sistêmica
Hipertensão arterial pulmonar
Doenças renais crônicas
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CAPTOPRIL 
 análogo do terminal dipeptídico da AI  exemplo de desenvol- 
 vimento de drogas  iECA
 PA normal  não altera 
 PA em hipertensos (renovascular ...)
ação por 8 h, erupção cutânea, distúrbios do paladar, neutropenia e proteinúria (grupo sulfidrila ..?
  síntese ENALAPRIL, LISINOPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL ..........
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 ENALAPRIL/BENAZEPRIL – 
 -Mais usados: Insuficiência cardíaca em cães e 
Doença renal crônica em gatos (por hipertensão) 
Pró-droga
-Meia vida maior /Menos efeitos colaterais
10 x + potente
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Efeitos Adversos:
Hipotensão (particularmente após 1ª dose)
Anorexia
Vômito
Diarréia
Cuidados:
IRA (com estenose bilateral da artéria renal)
Hiponatremia
Insuficiência cerebrovascular/coronariana
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA’s) 
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AT1
Antagonistas Seletivos da ANGIOTENSINA II
Losartan, irbesartan,candesartan
PD 123319, PD123177, CGP42112
AT2
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SARALASINA (AT 1 /AT 2)
 peptídeo análogo à AII  ANTAGONISTA
 AGONISTA PARCIAL
 uso parenteral
  LOSARTAN (receptor AT1)
  tosse ?? (BK)
 VALSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN,
IRBESARTAN, TELMISARTAN .............
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Córtex 
Adrenal
Rim
Intestino
SNC
Aldosterona
Reabsorção 
néfron distal
Reabsorção
sódio e água
Sede e apetite
para o sal
Sistema Nervoso
Periférico
Descarga
simpática
Facilitação
adrenérgica
Músculo Liso
Vascular
Vasoconstrição
Coração
Contratilidade
Débito
 Cardíaco
Manutenção ou aumento
do volume extra-celular
Resistência
periférica total
AT1
Ang II
Saralasina Losartan
Valsartan
Irbesartan
 vasos, coração, rins, SNC, órgãos reprodutores, trato urinário, adrenal, pulmão
7 domínios transmembrana
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Efeitos Adversos:
Raros
Hipercalemia
Tosse é incomum
Angioedema é incomum
Precaução em estenose renal bilateral
ANTAGONISTAS DA ANGIOTENSINA II (ARA-II)
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 CININAS
BRADICININA
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 Histórico 
1930 - Descrita substância hipotensiva gerada por 
 calicreina salivar chamada calidina (decapeptídeo) 
- 1949 - Fração globulínica 2 plasmática na presença 
 de tripsina produzia substância hipotensiva de ação 
 lenta que foi chamada de bradicinina (nonapeptideo) 
 Síntese 
Cininógeno sofre ação de calicreina (que é 
ativada por colágeno, tripsina) dando origem 
a bradicinina (plasma) ou calidina (tecido). 
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 Mecanismo de ação
Age em receptores (B1, B2 subtipos B2A e B2B e 
possivelmente B3, B4 e B5) que podem ser inibidos 
por antagonistas competitivos.
B2 é o receptor clássico e liga bradicinina (B2>B1) 
e calidina (B2  B1). 
Produz efeitos relacionados com inflamação(vasodilatação).
B1 menos comum que B2 e é relacionado com a 
inflamação (sintetizado por indução).
 
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 Propriedades Farmacológicas
Vasodilatação (B2) 10 vezes mais potente que a histamina 
(efeito devido em parte a ativação PGI2 e também liberação 
de óxido nítrico).
 Aumenta a permeabilidade vascular
Substância pro-inflamatória – Atua em receptores B1 e causa efeitos diretos e também libera fatores pro-inflamatórios como Fator de necrose tumoral, IL-1 e Prostaglandinas. 
Causa dor por ação em receptores B2 de nervos sensitivos (libera também substância P e outros peptídeos)
Possível regulador da microcirculação - regula PA
Em geral causa queda da pressão arterial
Coração- Aumento da freqüência e débito por mecanismo 
reflexo (ativação simpática)
 Causa broncoconstrição (B2)
 Contrai útero e músculo liso visceral (B2) 
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 Inibição dos Efeitos das Cininas 
Inibidores de calicreinas – Apronitina 
(inibe sangramento pós operatório), estearase (C1) e 2macroglobulina 
Antagonistas de Receptores - ex. Icatibant 
-(inibe receptor B2) são compostos com estrutura 
similar a das cininas
-Potencializadores – Inibidores da Enzima Conversora