Excipientes Farmacotécnicos

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Excipientes Farmacotécnicos
EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS
Excipientes Farmacotécnicos
1. Evolução do conceito
No século 21, as funções e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpretadas de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veículo, química e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco, são considerados, nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obtenção do efeito terapêutico. No passado, a atenção da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do fármaco, dando atenção menor aos excipientes. Todavia, a evolução tecnológica, econômica, científica e dos fatores de regulamentação, possibilitaram a observação de considerações especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas características físicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica (F).
Uma definição mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical
Excipients Councils) é a seguinte: “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções: possibilitar a preparação do medicamento;
proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do fármaco, além da aceitabilidade do paciente;
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propiciar a identificação do produto; melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso.
De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a biodisponibilidade do fármaco”.
O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, os sólidos conhecimentos adquiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de tecnologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional farmacêutico à desenvolver F cada vez mais específicas (modified release), com maior seletividade na liberação do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficácia terapêutica aumentada. É universalmente aceito que, excipientes são constituintes essenciais à preparação de F devendo, portanto, ser objeto de importantes considerações durante a fase de pré-formulação.
Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. Tais produtos, podem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, até mesmo, moléculas poliméricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Técnicas analíticas de elevada resolução que, nem sempre são destrutivas, permitem que o comportamento dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda, possibilita a elucidação da estrutura das moléculas, partículas e agregados, sendo capaz de discernir entre diferentes lotes, aqueles que não são quimicamente equivalentes. Porém, alguns testes são indispensáveis para garantir a estabilidade, absorção adequada do ativo e assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsável por desenvolver as formulações deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes adequados, aquele que garantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores características de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado.
Os principais fatores que contribuíram para a evolução no conceito e nas regulamentações dos excipientes foram: criações de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos, criação de seções específicas para excipientes no NF, inclusão de monografias no NF, divisão especial de monografias na USP/NF, edição do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores são econômicos e tecnológicos:
Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas: produtos de biotecnologia (polímeros, biosensores), sistemas de direcionamento de fármacos (targeting), sistemas de liberação modificada de fármacos (modified release).
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Automação: equipamentos sofisticados para compressão, extrusão e esferonização (tecnologia para produção de pellets), leito fluidizado, spray-dried.
Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptídeos sintéticos.
Elaboração de excipientes com funções específicas: preparação de lipossomas, nanocápsulas, microemulsões, géis transdérmicos, patches, dentre outros.
Questões ambientais: encontrar substitutos aceitáveis para os CFCs (clorofluorocarbonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes orgânicos de uso farmacêutico.
Diferentes tipos de produtos são administrados por diferentes vias. Em geral, produtos parenterais são, freqüentemente, empregados para administração de fármacos para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulações transdérmicas e tópicas são, usualmente, empregadas por um curto período de tempo (exceto, por exemplo, terapia com reposição hormonal). Formas farmacêuticas orais são utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crônicos. Portanto, três fatores principais e inter-relacionados, poderão afetar o desenvolvimento de um novo excipiente: segurança, saúde do paciente após aprovação do produto e fatores econômicos. Diferentes vias de administração e diferentes formulações, requerem níveis de segurança e testes específicos variados.
2. Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade
A biodisponibilidade de um fármaco relaciona-se com a quantidade de fármaco que é absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta biológica adequada é resultado da sua interação com receptores celulares ou sistemas enzimáticos. Por sua vez, a concentração no local de ação vai depender da dose administrada, da capacidade da forma farmacêutica em liberar o ativo na concentração apropriada, da via escolhida, do volume de distribuição do fármaco, da extensão do metabolismo, da velocidade de eliminação, de fatores intrínsecos da molécula do fármaco, dos tipos e quantidade de excipientes empregados na formulação, dentre inúmeros outros.
A biofarmacotécnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da administração da forma farmacêutica, considerando as fases de liberação e dissolução do fármaco, que precedem sua absorção. Pode, também, ser definida como o estudo entre a intensidade e o efeito biológico dos ativos e, os vários fatores relacionados ao próprio fármaco, à formulação do medicamento, incluindo o processo produtivo e, à via de administração.
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Para que qualquer ativo exerça sua atividade farmacológica e, o tratamento alcance a finalidade terapêutica pretendida, o mesmo deverá estar disponível no sítio de ação, em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biológicos e estimular as respostas. A administração pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o fármaco diretamente na corrente sangüínea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%. Além de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem é evitado. Por outro lado, nem todos os fármacos podem ser administrados por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulação, por motivos de instabilidade do fármaco ou por motivos do tipo de ação que se pretende (local ou sistêmica). Contudo, inúmeras são as vias de administração e variadas são as formas farmacêuticas às quais o fármaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: pós, comprimidos - de liberação convencional ou de liberação modificada (liberação prolongada,liberação de doses múltiplas, liberação programada, liberação retardada ou entérica), cápsulas, soluções, suspensões, xaropoes, emulsões, cremes, géis, lipossomas, microemulsões, nanocápsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras.
Fatores que modificam a biodisponibilidade:
Fatores relacionados ao paciente idade; peso corporal; fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gástrica, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias associadas;
Fatores relacionados à forma farmacêutica dependentes do fármaco e/ou excipientes: tamanho das partículas; forma polimórfica; solubilidade; constante de dissolução; coeficiente de partição óleo-água; velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos; capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de excipientes empregados na formulação. dependentes do processo de fabricação:
tipo de granulação; força de compressão; alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de mistura, agitação ou secagem).
Portanto, diversos são os parâmetros a serem considerados em uma etapa anterior à formulação.
3. Influência dos excipientes na liberação do fármaco 5
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Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos excipientes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros, nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de conteúdo, lubrificação (escoamento e enchimento da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de conteúdo (UC), velocidade de desagregação, estabilidade do ativo, revestimento, dissolução e biodisponibilidade.
Resumidamente:
Propriedade Influência
Tamanho e forma da partículapeso, UC, desintegração, dissolução Densidade e granulometriapeso, UC, desintegração, dissolução, dureza Área superficial e porosidadedesintegração, dissolução, formação de película de revestimento Hidrataçãoestabilidade físico-química, desintegração, dissolução Forma polimórfica e grau de cristalinidade peso, UC, desintegração, dissolução, dureza
Condições de armazenamentopeso, UC, desintegração, dissolução, dureza
4. Características dos excipientes:
Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte da forma farmacêutica (em relação ao volume da forma), quando comparados com a concentração do ativo. Do ponto de vista químico, a inércia atribuída aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores físicoquímicos do meio, desencadeando reações que podem levar à desestabilização da forma e/ou degradação do fármaco: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (EDTA) ou substâncias redutoras (lactose). Inúmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que podem interagir com fármacos racêmicos. Outra característica dos excipientes clássicos é a inatividade farmacológica e toxicológica, o que não pode ser generalizado.
Características de um excipiente ideal:
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Toxicologicamente inativo. Química e fisicamente inerte frente ao fármaco.
Compatível com outros ingredientes da formulação.
Incolor e insípido.
Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido).
Alta capacidade de sofrer compressão (sólido).
Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados.
Fácil de ser armazenado.
Características reprodutíveis lote-a-lote.
Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina.
5. Função dos excipientes
A maior parte das formas farmacêuticas são sólidas, semi-sólidas ou líquidas, nas quais o fármaco encontra-se diluído. Os excipientes capazes de fornecer à forma farmacêutica peso, consistência e volumes adequados, são os diluentes. Nestes casos, assumem a função de veículo, permitindo administração pela via desejada. Ainda, pode-se esperar que excipientes assumam a função de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"), auxiliando o fármaco à cumprir seu papel. Excipientes específicos são adicionados na tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma e dissolução do fármaco, o que irá refletir no controle da quantidade de fármaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco.
De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influência no processo produtivo, podem ser subdivididos segundo o tipo de formulação a ser preparada. As preparações podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada.
Categoria de excipiente de acordo com sua influência na estabilidade, absorção do fármaco e características do processo de preparação:
EstabilidadeAbsorção do Fármaco antioxidantes desintegrantes quelantes plastificantes conservantesmodificadores da liberação estabilizantespromotores da penetração
Excipientes Farmacotécnicos tamponantes molhantes modificadores de pHformadores de filme/polímeros agentes bioadesivos/agentes encapsulantes
Influência na preparação
Para F específicas: emulsões e suspensõesagentes emulsificantes, suspensores géis agentes gelificantes sólidas diluentes, lubrificantes
5.1 Principais excipientes farmacotécnicos
Avaliadas as propriedades físico-químicas do fármaco e estabelecida a melhor via de administração, a escolha dos adjuvantes mais adequados para determinada formulação deverá basear-se nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como na possibilidade de interações entre os excipientes e o(s) fármaco(s). Os principais adjuvantes farmacotécnicos encontram-se descritos a seguir:
Diluentes ⇒ produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades de fluxo e compressão necessárias à produção. Diferentes naturezas (solúvel, insolúvel ou mista). Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose microcristalina (Microcel , Avicel ), fosfato de cálcio dibásico (Encompress , Ditab ), óxido de magnésio, carbonato de magnésio, talco, caolim.
Veículos ⇒ preparação inerte destinada à incorporação do (s) ativo(s). Podem ser edulcorados e conter agentes suspensores. Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, água, etc.
Solventes ⇒ usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução; pode se aquoso ou não (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a água e álcool (hidroalcóolico) e água e glicerina, podem ser usados quando necessários. Exemplos: álcool, óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção.
Absorventes ⇒ substâncias adicionadas para absorverem água presente nos extratos ou para fixar certos compostos voláteis, como as essências. Exemplos: fosfato de cálcio, caolim, carbonato de magnésio, bentonita, talco.
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Aglutinantes ⇒ agentes usados para promover adesão das partículas durante a granulação e compressão de formas farmacêuticas sólidas. Podem ser usados na forma de solução, dispersão ou pós. Exemplos: goma arábica, ácido algínico, açúcar compressível, CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido pré-gelatinizado, glicose líquida.
Desagregantes (desintegrantes) ⇒ empregados para acelerar a desintegração e/ou a dissolução da forma nos fluidos biológicos. Exemplo: ácido algínico, amido, alginato de sódio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol ), glicolato sódico de amido (Explotab ), crospovidona (Kollidon CL ).
Lubrificantes ⇒ agentes capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados nas punçõese matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o enchimento de cápsulas. Otimizar o processo produtivo. Exemplo: estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab ).
Deslizantes ⇒ agentes usados nas formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar as propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplo: sílica coloidal (Aerosil 200 ), talco.
Agentes molhantes ⇒ substâncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tensão superficial na interface sólido/líquido. Age diminuindo o ângulo de contato entre a água e as partículas sólidas, aumentando a molhabilidade das partículas. Exemplos: lauril sulfato de sódio (LSS), docusato sódico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens ).
Agentes tamponantes ⇒ usado para fornecer às formulações, resistência contra variações de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampão citrato, tampão fosfato, tampão borato.
Corantes, aromatizantes e flavorizantes ⇒ adjuvantes empregados para corrigir cor, odor e sabor desagradáveis, tornando a preparação mais atraente. Os corantes devem ser escolhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que são permitidos para uso alimentício. Alguns podem causar reações alérgicas e/ou desencadear processos de irritação gástrica. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, óleo de canela, óleo de anis, cacau, dentre outros.
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Edulcorantes ⇒ usado para edulcorar (adoçar) a preparação. Exemplos: aspartame, dextrose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sódico, açúcar, acesulfame de potássio, sucralose, esteviosídeo.
Agentes plastificantes ⇒ substâncias empregadas juntamente com polímeros, para modificar a temperatura de transição de fase dos mesmos e, facilitar a coalescência do filme formado sobre os grânulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais uniformemente distribuída sobre o granulado, durante a preparação de cápsulas de liberação entérica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG.
Agentes de revestimento ⇒ empregados para revestir comprimidos, grânulos, cápsulas ou pellets com o propósito de proteger o fármaco contra decomposição pelo oxigênio atmosférico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradável, para evitar a degradação no suco gástrico e obter a liberação do fármaco em meio entérico, promovendo liberação retardada do fármaco. A película empregada no revestimento é composta, basicamente, por um derivado polimérico insolúvel que pode ser de origem natural (ceras, shellacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolímeros de ésteres acrílico e metacrílico
(Eudragit tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); álcool polivinílico (PVA), acetato de polivinil, dentre outros.
Agentes formadores de matrizes para liberação controlada ⇒ substâncias de natureza polimérica empregadas com a finalidade de se obter liberação prolongada e/ou controlada do fármaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol , diversos tipos de Eudragit , ágar-ágar, derivados polióxidoetilênicos (PEO's), dentre outros.
Agentes emulsificantes ⇒ usados para estabilizar formulações que possuem um líquido disperso no seio de outro líquido com ele imiscível. O emulsionante ou emulsificante mantém a estabilidade da dispersão. O produto final pode ser uma emulsão líquida ou semisólida (creme). Podem ser aniônicos, catiônicos ou anfotéricos. Ainda, podem ser naturais ou sintéticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico e gelatina. Podem ser empregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina.
Agentes surfactantes (tensoativos) ⇒ substâncias que reduzem a tensão superficial. Podem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos: cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio.
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Agentes suspensores ⇒ agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão (dispersão de sólidos, finamente divididos, no seio de um líquido no qual o fármaco é insolúvel). Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco. Agente doador de viscosidade ao meio.
Agente suspensorConcentração usualpH aplicável
	Goma arábica (goma acácia)5,0 – 10,0 %
	
Bentonita
PovidonaAté 5,0%Não é afetado pelo pH, exceto por pH extremamente cáustico
Agente doador de consistência ⇒ usado para aumentar a consistência de uma preparação, em geral, uma pomada. Exemplos: álcool cetílico, cera branca, cera amarela, álcool estearílico, parafina, cera microcristalina, cera de ésteres cetílicos.
Agentes de tonicidade (Isotonizantes) ⇒ usados para obtenção de soluções com características osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, à serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose (5,51%).
Umectantes ⇒ substâncias empregadas para prevenir o ressecamento de preparações, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol.
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Agentes levigantes ⇒ líquido usado como agente facilitador no processo de redução de partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras. Triturado juntamente com o fármaco. Exemplos:
Agente levigante Densidade Miscibilidade Usos
Óleo mineral (vaselina líquida)
0,88miscível em óleos fixos (exceto óleo de rícino) imiscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, e óleo de rícino bases oleosas base de absorção emulsões água/óleo
Glicerina1,26miscível com água, álcool, propilenoglicol e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos emulsões bases óleo /água bases solúveis em água e ictiol
Propilenoglicol1,04miscível com água, álcool, glicerina e PEG 400 imiscível com óleo mineral e óleos fixos emulsões base óleo/água bases solúveis em água
PEG 4001,13miscível em água, álcool, glicerina e propilenoglicol imiscível com óleo mineral e óleos fixos emulsões base óleo/água bases solúveis em água
Óleo de algodão0,92miscível com óleo mineral e outros óleos fixos incluindo o óleo de rícino imiscível com água, álcool, glicerina , propilenoglicol e PEG 400 o óleo de algodão ou algum outro óleo vegetal pode ser usado como substituto para o óleo mineral quando um óleo vegetal é preferido ou quando o sólido pode ser incorporado mais facilmente nestes óleos.
Óleo de rícino0,96miscível com álcool e outros óleos fixos. Imiscível com água, glicerina, propilenoglicol, PEG 400 e óleo mineral ictiol ou bálsamo do Peru, mesmos usos descritos para o óleo de algodão.
Polissorbato 80 (Tween ® 80) 1,06-1,09miscível com água, álcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, óleo mineral e óleos fixos.
(Parte 2 de 11)
Coaltar Circunstâncias em que um surfactante é desejado, pode ser incompatível com algumas emulsões água / óleo
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Agentes alcalinizantes ou acidificantes ⇒ usados para alcalinizar ou acidificar o meio, respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissolução. Exemplos:
Agentes acificantes (acidulantes)Agentes alcalinizantes
Ácido cítricoSolução de amônia Ácido acéticoCarbonato de amônio Ácido fumárico Dietanolamina Ácido clorídrico (HCl)Monoetanolamina Ácido tartáricoHidróxido de potássio (KOH) Ácido bóricoHidróxido de sódio (NaOH)
Bicarbonato de sódio Borato de sódio Trietanolamina
Conservantes ⇒ usados em preparações líquidas e semi-sólidas para prevenção do crescimento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e bactérias). Exemplos de anti- fúngicos: ácido benzóico, benzoato de sódio, butilparabeno, metilparabeno (Nipagin ), propilparabeno (Nipasol ), etilparabeno, propionato de sódio. Anti-bacterianos: cloreto de benzalcônio, cloretode benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridíneo, clorobutanol, fenol.
Agentes antioxidantes ⇒ empregados na tentativa de proteger a formulação de qualquer processo oxidativo e conseqüente desenvolvimento de ranço em substâncias de natureza oleosa e gordurosa e/ou inativação do fármaco. Podem atuar de diferentes modos:
interrompendo a formação de radicais livres (BHA, BHT, α-tocoferol); promovendo redução das espécies oxidadas (ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de sódio); prevenindo a oxidação (EDTA, ácido cítrico, cisteína, glutationa). Em sistemas aquosos, preferencialmente, são empregados: vitamina C, metabissulfito de sódio, cisteína e tiossulfato de sódio. Nos sitemas lipofílicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina E.
Agentes quelantes (seqüestrantes) ⇒ substância que forma complexos estáveis (quelatos) com metais. São usados em preparações líquidas como estabilizantes para complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. Exemplos: EDTA-Na2, ácido edético.
Agente para expulsão de ar ⇒ empregado para expulsar o ar de recipientes hermeticamente fechados ou de formulações fluidas, para aumentar a estabilidade.
Exemplos: nitrogênio (N2), dióxido de carbono (CO2).
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Nota: dentre as inúmeras classes de excipientes, os diluentes, os agentes molhantes, os lubrificantes e desintegrantes são os que apresentam maior influência na biodisponibilidade de formas farmacêuticas sólidas.
Nos estudos de pré-formulação, a solubilidade dos diluentes deve ser considerada, pois, a simples troca de um diluente pode provocar alterações na biodisponibilidade do fármaco, podendo resultar em casos de intoxicação. Um exemplo clássico ocorreu na Austrália (1968), quando a substituição do sulfato de cálcio (insolúvel) por lactose (solúvel), como diluente para cápsulas de fenitoína, resultou em um aumento da biodisponibilidade do fármaco, gerando diversos casos de intoxicação (Balla, 1968; Eadie et.al. 1968). Houve uma completa remissão do problema quando os pacientes passaram novamente a receber a fenitoína preparada com o excipiente original (sufato de cálcio). A presença de diluentes muito hidrofílicos, como a lactose, pode aumentar a captura de líquidos e, consequentemente, aumentar a molhabilidade das partículas, acelerando a velocidade de liberação dos fármacos.
A presença do agente desintegrante na formulação visa facilitar a desagregação da forma farmacêutica, aumentando a área superficial e promovendo a dissolução do fármaco.
Os agentes molhantes quando adicionados á formulação para aumentam a molhabilidade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissolução do fármaco.
A adição de lubrificantes (substâncias hidrofóbicas) à preparação retarda a molhabilidade e, consequentemente, a absorção do fármaco. Portanto, a concentração do agente lubrificante na formulação é fator determinante para a obtenção de uma disponibilidade biológica apropriada do fármaco.
5.3 Considerações gerais sobre alguns dos principais adjuvantes farmacotécnicos:
5.3.1 Flavorizantes
Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparação farmacêutica para administração oral é fator preponderante à adesão terapêutica pelo paciente, especialmente o pediátrico. Portanto, o farmacêutico tem como desafio desenvolver técnicas e recursos para realizar a combinação harmônica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes. Porém, antes é importante a compreensão da psicofisiologia envolvida na percepção dos sabores.
A percepção de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares, proteínas localizadas na superfície das células das papilas gustativas, que reconhecem certas estruturas químicas e iniciam a emissão de sinais para que o cérebro os traduzam e reconheçam como doce, amargo, salgado ou azedo (ácido). Possuimos cerca de 10.0
Excipientes Farmacotécnicos papilas gustativas, sendo que nas crianças elas estão em número maior. Isto explica em parte o porquê das crianças serem mais sensíveis a sabores desagradáveis.
Os receptores para os paladares primários doce, amargo, salgado e azedo (ácido) estão distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua. O paladar doce é detectado principalmente na ponta da língua, enquanto o amargo é mais evidenciado na região posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a figura 1).
Figura 1: Percepção regional dos paladares primários na língua humana. Fonte: Roy, 1997.
Algumas correlações podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura química da substância. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado à presença de íons hidrogênio; o salgado, com alguns ânions e cátions; o amargo, com o alto peso molecular dos sais; o doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminoácidos; o sabor cortante pode ser associado à presença de insaturação na molécula; o odor de cânfora, com o átomo de carbono terciário da estrutura e, odores de frutas, com grupos ésteres e lactonas. Dentre os fatores responsáveis pelo sentido do paladar estão, também, envolvidos os seguintes fenômenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGÊNCIA - devido à presença de taninos e ácidos; a ASPEREZA correspondente à textura e, a SENSAÇÃO DE FRESCOR, devido à ausência de calor.
Durante o desenvolvimento das formulações, alguns requisitos são necessários para a identificação imediata do sabor e para que ele seja compatível com sensibilidade da mucosa oral. Algumas técnicas usadas para flavorização incluem: métodos de combinação, mascaramento, métodos físicos, métodos químicos e métodos fisiológicos. Um guia com uma seleção de sabores pode ser encontrado abaixo.
Amargo Azedo (ácido)
Salgado Doce
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Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primários:
•Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelãpimenta.
•Ácido/azedo: cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa. •Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple , xarope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa.
•Amargo: anis, café, chocolate, chocolate-menta, menta, limão, laranja, xarope de cacau, xarope de alcaçuz, cravo.
•Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de ácido cítrico. •Oleoso: menta, anis, hortelã (ex. correção do sabor de preparações com óleo mineral).
•Metálico: morango, framboesa, cereja, uva.
•Insípido: associar edulcorante + flavorizante, xarope de limão ou xarope simples com tintura ou essência de limão.
Sugestões de Flavorizantes por Classes de Fármacos
•Antibióticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + baunilha, côco + creme, morango, baunilha, limão-creme, cereja + creme, tutti-frutti, canela.
•Antihistamínicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pêssego + laranja, framboesa, baunilha, cacau.
•Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha + morango, laranja. •Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, côco + creme, creme + menta + morango, groselha + pêssego, morango, limão, laranja, laranja + limão, abacaxi, laranja + pêssego, morango, framboesa, tangerina.
•Eletrólitos: cereja, uva, framboesa.
Nota: o corante a ser utilizado em uma formulação deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (exemplo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.)
Sugestões de Flavorizantes para preparações veterinárias
Pássaros: uva, laranja, tutti-frutti Gatos: carne, galinha, fígado, amendoim, peixe, queijo. Cães: carne, queijo, galinha, fígado, marshmallow, amendoim, framboesa. Equinos: maçã, cereja, cravo, caramelo, alfafa. Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcaçuz. Caprinos: maçã, caramelo. Frangos: milho, melancia, leite. Furões: peixe, frutal. Iguanas: kiwi, melancia. Coelhos: banana-creme, alface. Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti. Primatas: bana, chocolate, framboesa. Répteis (exceto cobras): banana-creme, limão-creme.
Excipientes Farmacotécnicos
Método de Combinação: a técnicade combinação compreende o uso de características comuns entre o sabor e o fármaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas pode ser combinado com o sabor azedo/ácido (sabor de laranja associado ao ácido ascórbico). Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo. Também, o uso de um sabor levemente salgado pode minimizar o sabor azedo e, contribuir para que o sabor doce sobressaia. Ainda, já foi estabelecido que o sabor azedo pode potencializar o sabor amargo.
Método de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte, pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relação a muitos produtos.
Métodos Físicos: dentre os métodos físicos, estão incluídas a formação de compostos insolúveis, a emulsificação de óleos, a efervescência, a elevação na viscosidade dos fluidos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolúveis podem ser formados resultando em sabores pouco perceptíveis. O fármaco deve estar em solução para que seu sabor seja realçado, portanto, ativos em suspensão, geralmente, não transmitem sabor. Os óleos podem ser incorporados na fase interna de emulsões óleo-água, cuja fase externa aquosa pode ser adoçada ou flavorizada. Este é o princípio que está por trás da emulsão de óleo de fígado de bacalhau e da emulsão de óleo de rícino, nas quais o paciente experimenta, inicialmente, a fase aquosa externa adocicada.
Métodos Químicos: os métodos químicos incluem absorção e complexação do princípio ativo, resultando na perda das características de sabores indesejáveis.
 Métodos Fisiológicos: métodos físiológicos incluem a utilização dos efeitos anestésico do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor mais agradável.
Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela seguinte ilustra o número de diferentes substâncias químicas que podem estar contidas em substâncias flavorizantes naturais ou artificiais.
Exemplos dos números de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes natutrais ou artificiais.
Natural Artificial
Muitos flavorizantes naturais possuem uma substância cujo gosto seja proeminente.
Por exemplo, o constituinte ativo da cereja é o benzaldeído, na banana, o iso-amiloacetato e na laranja, o limoneno.
Excipientes Farmacotécnicos
A presença de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma preparação farmacêutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a formulação um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou promoverem uma sensação de dormência na língua (propilparabeno).
Agentes corretores e evidenciadores do paladar
SubstânciaUso e aplicação Óleo de anis (anetol)Amargo, preparações oleosas. Óleo essencial de canela (cinamaldeído)Preparações oleosas, salgado, amargo, preparações odontológicas.
Óleo essencial de cravo (eugenol)Preparações odontológicas. Óleo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila)Amargo, dessensibilizante do paladar. Óleo essencial de laranjaAmargo, ácidos, barbitúricos. Óleo essencial de limão (aldeído citral e limoneno)Amargo, ácido. Salicilato de metila
Pastilha, óleo (óleo de fígado de bacalhau).
Máximo: 500mcg/kg/dia Glicirrizinato de amôneo (Magnasweet®)
Amargo (evidencia o paladar doce, sinergismo com edulcorantes, prolonga o tempo do paladar doce – efeito lingering), preparações contendo antibióticos. Glutamato monossódico
Máximo 120 mg/dia para indivíduos maiores de 12 anos. Sabor metálico.
Flavorizante de fundo para sabores desagradáveis, incluindo
o amargo. Etilvanilina
Flavorizante de fundo com sabor 3x mais intenso que a vanilina. Maltol
Conc. usual: 5 – 75 ppm (30 ppm)
Evidenciador do sabor doce com sabor similar ao morango ou abacaxi. Glicirrizinato de potássio
Conc. usual: 0,05% Amargo, dentifrícios.
Mentol
Amargo (dessensibilizante do paladar)
Ácido cítrico Conc. usual: 0,3 – 2,0%
Evidenciador do sabor, mascaramento do sabor amargo, ação sialogoga. Ácido tartárico
Conc. usual: 0,1 – 0,3% Evidenciador do sabor, correção do amargo, ação sialogoga.
Ácido málico (até 400ppm – alimentos) Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo.
Ácido fumárico (até 3600 ppm) Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo
Cloreto de sódio (NaCl) Conc. usual: 0,3 – 0,5% Supressão do amargo.
Ácido fosfatídico-b-lactoglobulina Conc. usual: 3%
(Inibidor específico do amargo) Hidrofóbica e dispersível em água Supressão do amargo em alimentos e medicamentos
Não eficiente para mascarar o amargo de de substâncias amargas hidrofílicas. Não suprime o doce, azedo e salgado.
Ácido fosfatídico Conc. usual: 1- 3% Supressão do amargo.
Lipoproteínas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipídeos da soja Supressão do amargo.
Adaptado:Rowe et al., 2003.
Excipientes Farmacotécnicos
Os corantes a serem adicionados em produtos farmacêuticos de uso interno devem ser atóxicos e farmacologicamente inativos. Eles não devem ser empregados para mascarar produtos de baixa qualidade. Só devem ser utilizado corantes certificados para administração em alimentos, fármacos e cosméticos (FD&C – Food, Drug and Cosmetics Administration).
Diluição de corantes Sugestão de solução base para diluição de corantes
	Corante
	0,10 – 10,0% (concentração variável)*
	Propilenoglicol
	3,0%
	Metilparabeno
	0,15%
	Propilparabeno
	0,05%
	Álcool etílico
	10,0%
	Água desmineralizada qsp
	10,0 mL
* A quantidade de corante utilizada em uma formulação oral pode variar de 0,0005 a 0,005% de corante.
Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vários fatores, os quais, podem influenciar na coloração de preparações farmacêuticas
Corantes FD&C
(hidrossolúveis) Ácido Álcali Luz Agentes redutores
Agentes oxidantesValor pH*
FD&C azul #1
(azul brilhante) Moderada Modera da
Excipientes Farmacotécnicos
FD&C azul #3
(indigo carmim) Boa Modera da
Pobre Moderada Pobre 8,5
FD&C verde #3BoaPobreBoaBoaPobre4,2-5,8
FD&C vermelho #3
(eritrosina) Pobre Boa Razoáv el
Moderada Razoável 7,7
FD&C vermelho #4
(Ponceau SX) Pobre boa Razoáv el
Moderada Razoável 6,4
FD&C amarelo #5** (tartrazina) Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,8
FD&C amarelo #6 Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,6
FD&C vermelho #40 Boa Boa Boa Pobre Moderada 7,3
*valor de pH de uma solução a 1% do corante.
** O amarelo de tartrazina está relacionado com manifestações do tipo alérgicas em pessoas sensíveis (incluindo pacientes com bronquite asmática). Apresenta reação cruzada em pacientes sensíveis ao ácido acetilsalicílico.
Alguns corantes naturais também podem ser utilizados, tais como:
•Amarelo: curcuma e vitamina B2. •Vermelho: carmim, colchonilha.
•Verde: clorofila.
• Alaranjado: betacaroteno.
5.3.3. Antioxidantes
A oxidação é um processo que leva à decomposição da matéria-prima, com perda de sua função. A luz, o ar, o calor, a presença de contaminantes do meio (catalisadores → metais pesados) e o pH do meio, são os agentes desencadeadores deste processo. O mecanismo de oxidação inicia-se com a formação do que chamamos de radicais livres.
Agentes antioxidantes são substâncias capazes de preservar a formulação de qualquer processo oxidativo. São capazes de inibir a deterioração oxidativa (destruição por ação do oxigênio) de produtos fármaco-cosméticos, interferindo no desenvolvimento de ranço oxidativo em óleos e gorduras ou inativação de medicamentos.
Excipientes Farmacotécnicos
Antioxidantes que atuam interrompendo a formação das cadeias de radicais livres (antioxidantes verdadeiros):
•BHT • α -tocoferol (vit.E)
• propilgalato
Atuam sofrendo oxidação (agentes redutores): •metabissulfito de sódio
•bissulfito de sódio
•ditionito de sódio
•ácido ascórbico (vit.C) •palmitato de ascorbila
Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas): •Ácido cítrico
•Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)
• Cisteína • glutation
• metionina
5.3.3.1 Uso adequado de agentes antioxidantes 5.3.3.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos
•ÁCIDO ASCÓRBICO: solubilidade de 1g/3mL de água,1g/30mL de álcool.
Concentração usuais (formulações aquosas): 0,01 – 0,1%. É incompatível com álcalis, íons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, substâncias oxidantes, metenamina, cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sódico, salicilato de sódio, salicilato de teobromina e picotamida.
•BISSULFITO DE SÓDIO (NaHSO3): sabor desagradável. Instável ao ar, perdendo SO2 e oxidando-se, gradualmente, para sulfato.
Solubilidade:1g/4mL de água, 1g/70mL de álcool. Concentrações usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina. Incompatível com cloranfenicol e nitrato de fenilmercúrio.
•METABISSULFITO DE SÓDIO (Na2S2O5): solubilidade de 1g/1,9mL de água, facilmente solúvel em glicerina e pouco solúvel em etanol. Concentrações usuais: 0,01 -
1,0%. Empregado em preparações farmacêuticas orais, parentais e tópicas. Incompatível com a epinefrina (adrenalina) e seus derivados, com o cloranfenicol e fenilacetato de mercúrio. Inativa soluções de cisplatina. Nota: Os sulfitos são conhecidos por causar alergia.
•TIOSSULFATO DE SÓDIO (Na2S2O3.5H2O): solubilidade de1g/0,5mL de água, insolúvel em álcool. Concentração usual: 0,05%.
•DITIONITO DE SÓDIO (Hidrossulfito de sódio) (Na2S2O4): muito solúvel em água e pouco solúvel em álcool. Concentração usual: 0,1 – 0,6%. O ditionito de sódio tem sido usado como antioxidante em preparações tópicas e como agentes redutores na remoção de manchas em tecidos.
5.3.3.1.2 Antioxidantes para sistemas oleosos
•ASCORBIL PALMITATO: pó branco ou branco-amarelado com odor característico.
Solubilidade: muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais; solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,01 - 0,2%. É incompatível com agentes oxidantes (ex. em solução a oxidação é catalizada pela presença de íons Cu2+ e Fe3+.
•BUTILHIDROXIANISOL (BHA): insolúvel em água; facilmente solúvel em álcool e propilenoglicol. Concentrações usuais:
Uso em:Concentração (%) β -caroteno 0,01 Óleos essenciais e agentes flavorizantes0,02 - 0,5 Injetáveis IM0,03 Injetáveis IV0,0002 - 0,00052 Óleos e gorduras0,02 Formulações tópicas0,005 - 0,02 Vitamina A10mg / por 1 milhão de unidades
É incompatível com agentes oxidantes e sais férricos. Uso permitido em injeções IM e
IV, preparações nasais, cápsulas, comprimidos e preparações sublingual, retal, tópica e vaginal.
•BUTILHIDROXITOLUENO (BHT): insolúvel em água e em propilenoglicol e facilmente solúvel em álcool. Concentrações usuais:
Uso em:Concentração (%) β -caroteno 0,01 Óleos essenciais e agentes flavorizantes
Injetáveis IM0,03 Injetáveis IV0,0009 - 0,002 Óleos e gorduras0,02 Formulações tópicas0,0075 - 0,10 Vitamina A10mg / por 1 milhão de UI
Incompatível com agentes oxidantes fortes como peróxidos e permanganatos. Sais férricos podem causar descoloração Uso permitido em injeções IM e IV, preparações nasais, cápsulas e comprimidos, preparações retais, vaginais e tópicas.
•PROPIL GALATO: pó cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: levemente solúvel em água; levemente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,005 - 0,15%.
•α-TOCOFEROL (Vit.E): óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado.
Praticamente inodoro. Instável à luz e ao ar. Solubilidade: insolúvel em água, solúvel em álcool, miscível com acetona e óleos vegetais. Concentração efetiva: 0,05 - 2%.
5.3.3.1.3. Sugestões de sistemas antioxidantes para algumas formulações magistrais:
Ácido retinóicoBHT Nitrato de miconazolBHA Cetoconazol cremeEDTA/metabissulfito de sódio Sulfadiazina de prataBHT Resorcinametabissulfito de sódio ou bissulfito de sódio Óleos fixosBHT ou BHA
5.3.3.1.4.Sugestões de sistemas antioxidantes para formulações com hidroquinona e associações mais comuns
Hidroquinona 1)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) +
3) Ditionito de sódio 0,6% 4)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) +
ácido retinóico 1)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,7% 2) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona)
+ BHT 0,1% + EDTA-Na2 3) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona)
4) ditionito de sódio 0,6% + BHT 0,05 – 0,1% Hidroquinona + ácido glicólico 1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na2 0,1%
2)ditionito de sódio 0,6% 5.3.4 Conservantes
Conservantes empregados em preparações de uso oral
Conservante Concentra -ção usual (%)
Espectro de ação pH Solubilidade Incompatibili- dade
Álcool etílico
(etanol) ≥ 10,0Bactérias e fungos
Ácido
Miscível com água, acetona, glicerina.
Agentes oxidantes, gomas, cloretos e permanganato.
Ácido benzóico e seus sais (benzoato de sódio)
bolores e leveduras
Caolim, glicerina proteínas, tensoativos não iônicos (Tween 80), compostos quaternários e gelatina
Ácido sórbico0,05 - 0,2Bolores e leveduras 2,5 - 6,0
Água, etanol, propilenoglicol, glicerina, óleos.
Surfactantes não iônicos (Tween80)
Sorbato de Potássio 0,1 - 0,2Fungos e bactérias 2,5 - 6,0
Água, etanol, propilenoglicol.
Surfactantes não iônicos
Metilparabeno
(Nipagin )
Bactéria Gram +, bolores, leveduras
Etanol, glicerina, propilenoglicol, água tépida.
Surfactantes não iônicos (Tween 80), metilcelulose, gelatina, proteínas , sais de ferro e álcalis.
P Propilparabeno
0,01 - 0,2 idem metilparabeno.
Conservantes para preparações de uso externo
Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimoConcentraçã o usual (%)
Incompatibilidades
Ácido benzóico e benzoato de sódio
Bolores e leveduras Bactérias Gram +
2,0 a 5,0 É ativo somente em meio ácido
0,1 – 0,5Tensioativos nãoiônicos (ex. Tween 80) Compostos quaternaries, gelatina, glicerina, proteínas
Ácido sórbicoFungos e leveduras. Pouca atividade sobre bactérias
2,5 – 6,0,1 – 0,3Levemente incompatível com tensioativos nãoiônicos
Sorbato de potássioFungos, leveduras, pouca atividade microbiana
2,5 a 6,0,1 a 0,2Surfactantes nãoiônicos e alguns materiais plásticos
Álcool benzílicoBactérias Gram- + e Gram -
Ácido ≤5,0 1 – 3Agentes oxidantes
Agentes tensioativos nãoiônicos (tween 80)
Bronopol® 2-bromo-2- nitroproprano-1,3 diol
É mais ativo contra bactérias Gram - do que contra Gram +. Tem baixa atividade fungicida e esporicida.
5,0 –7,0,01 – 0,1Não é afetado significativamente pela presença de proteínas e tensioativos nãoiônicos. Os compostos sulfidrilos (cisteína e tioglicolato), tiosulfato e metabissulfito são seus antagonistas. Se inativa na presença de 0,1% de cloridrato de cisteína.
ClorexidinaBactérias Gram + e Gram - (pouco ativa contra Pseudomonas spp) Pouco ativa contra fungos.
5,0 – 8,0,01 –0,1Tensioativos aniônicos, gomas, alginato de sódio. Inativada parcialmente por lecitina e Tween 80.
Cloreto de benzalcônio
Bactérias Gram + e algumas Gram -
4,0 – 100,05 a 0,1Agentes aniônicos, sabões, nitratos, metais pesados, citrato, proteínas. Pode ser adsorvido por materiais plásticos. Inativado por lecitina e Tween
	usual
	(%)
Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimoConcentração Incompatibilidades
Diazolidinil Uréia (Germall ® I)
Efetivo contra Bactérias Gram + e Gram -. Apesar de
3,0 – 9,0,1 a 0,5É compatível com a maioria dos ingredientes cosméticos. Se apresentar uma certa ação antifúngica, se recomenda utiliza-lo em associação com parabenos ou outro conservante com atividade antifúngica.
inativa por diluição.
Dimetilodimetil hidantoína (DMDM hidantoína, Glydant®)
Amplo espectro contra bactérias 4,0 – 9,0,15 – 0,6Compatível com tensioativos aniônicos , catiônicos, nãoiônicos e proteínas. Se inativa por diluição e filtração.
Etanol (Álcool etílico)Bactérias e fungos
Ácido≥10Pode ser inativado por agentes não iônicos. O álcool a 95% é incompatível com goma arábica, albumina, cloretos, ácido crômico e permanganato.
Fenoxietanol (Phenoxetol®, Chemynol® F)
Nota: É comercializado tb. na forma de misturas com parabenos.
Bactérias Gram negativas Ativo contra Pseudomonas em altas concentrações
Ampla faixa de pH 0,5 a 2Se inativa por diluição e uso de agentes emulsificantes nãoiônicostal como o Tween 80
Glutaraldeído (Glutaral®, Ucarcide® 250) Para produtos rinse off ( são enxaguados e que não permanecem em contato prolongado com a pele)
Bactericida muito efetivo frente bactérias Gram + e Gram -Biocida de ampla eficácia
3,0 – 9,0,01 – 0,1Estável em temperaturas abaixo de 38o C. a presença de amônia, aminas primárias ou proteínas na formulação pode reduzir sua eficácia.
Imidazolidinil Uréia (Germall ®115)
Bactérias Gram- + e Gram -, incluindo Pseudomonas
3,0 –3,90,1 – 0,5Se decompõe em temperaturas acima de 160o C. É compatível com a maioria dos ingredientes cosméticos. Se inativa por diluição.
Metil cloro isotiazolinona e metil isotiazolinona (Kathon® CG)
Ativo contra bactérias, fungos e leveduras
4,0 – 8,0,035 – 0,15Inativado em pH alto (> 8,0) por aminas, sulfitos e mercaptanos.
	usual
	(%)
Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimoConcentração Incompatibilidades
Parabenos Metilparabeno
Ativo contra bactérias Gram 3,0 – 9,5Metilparabeno: 0,02 –0,3
Sua ativade se reduz na presença
(Nipagin®) Propilparabeno (Nipasol®) Etilparabeno (Nipagin® A) Butilparabeno (Nipabutil®, Chemynol B)
+, fungos e levedura.
Não apresentam boa atividade contra bactérias Gram - .
Propilparabeno: 0,02 a 0,1 Etilparabeno: 0,05 –0,1 Butilparabeno: 0,01 – 0,1 Normalmente são utilizados na forma de associações de tensioativos aniônicos, não iônicos, metilcelulose, gelatina e proteínas. São incompatíveis com álcalis e sais de ferro. Se inativam por diluição e uso de tensioativos não iônicos tal como o tween 80.
Quaternium 15 (Dowicill® 200)
Efetivo contra bactérias Gram positivas e negativas, incluindo Pseudomonas.
4,0 - 100,02 – 0,3Se inativa por diluição e filtração.
Ativo contra bactérias e fungos
4,0 – 8,0,1 – 0,3Neutralizado por Tween e Lecitina
FormaldeídoFungos e bactérias Gram+ e Gram-
Proibido o uso em preparações na forma de aerossóis.
Amoníaco, álcalis, água oxigenada, proteínas, iodo, permanganato de potássio, taninos, ferro e sais de metais pesados.
Misturas (Blends) de conservantes
Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimoConcentraç ão usual (%)
Incompatibilid ades
Butilparabeno + Etilparabeno + Metilparabeno + Propilparabeno + Fenoxietanol (Chemynol®, Phenonip®,
Phenova®, Uniphen )
Amplo espectro Abrange fungos, leveduras, bactérias Gram + e Gram --, com boa atividade contra Pseudomonas
Propileno glicol + diazolidinil uréia + metilparabeno + Propilparabeno (Germaben® I
Efetivo contra bactérias Gram +, Gram - e contra bolores e leveduras.
	
	0,25 – 1,0Compatível
com a maioria dos ingredientes das formulações cosméticas tais como proteínas, tensioativos.
DMDM hidantoína + Iodopropinil butilcarbamato (Glydant Plus®)
Ativo contra bactérias, bolores e leveduras
Estável em ampla faixa de pH
	0,05 –0,15
	
Isopropilparabeno + Isobutilparabeno + Butilparabeno (Liquapar Oil®)
Amplo espectro contra bactérias Gram+, Gram -, bolores e leveduras
4,0 – 8,0,3 – 0,6Ligeiramente inativado por agentes tensioativos não iônicos.
Misturas (Blends) de conservantes
Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimoConcentraç ão usual (%)
Incompatibilid ades
Metil cloro-isotiazolinona e metil isotiazolinona (Isocil PC 1,5%, Zonen MI)
Amplo espectro microbicida 3,0 - 9,0,05 – 0,1Substâncias alcalinas, aminas e sulfitos
2-fenoxietanol e p-cloro metoxifenol (Emercide® 19)
AmploAmpla faixa 0,3 – 0,5Pode ser ligeiramente inativado por tensioativos catiônicos e não-iônicos
Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sódio, ácido ascórbico (vitamina C), o BHT e o BHA promovem o rebaixamento do potencial de oxi-redução, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aeróbios e de anaeróbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua propriedade quelante também potencializa a ação preservante, removendo íons bivalentes necessários à estabilidade da parede celular dos microorganismos. Portanto, a associação destas substâncias com conservantes aumenta a eficácia preservante.
É importante considerar que a conservação de preparações cosméticas e bases galênicas dependerá da escolha adequada do sistema conservante. A eficácia do sistema conservante dependerá do espectro de atividade antimicrobiano do conservante escolhido, da faixa de pH da formulação, compatibilidade com outros ingredientes da formulação e de fatores dependentes da técnica de preparo (ex. temperatura).
A utilização de um sistema conservante contemplando a associação de conservantes eficazes contra fungos e bactérias gram positivas e gram negativas (ex. parabenos + imidazolidiniluréia; parabenos + fenoxietanol; parabenos + Bronopol ) corretamente formulados seria mais eficaz do que a utilização de um único sistema conservante formado por exemplo somente pelos tradicionais parabenos (metilparabeno e propilparabeno). Os parabenos são bons conservantes porém são mais ativos contra bolores e leveduras e também contra bactérias Gram positivas, não sendo eficazes contra bactérias Gram negativas, incluindo contra a Pseudomonas.
5.3.5 Edulcorantes
Um grande número de agentes são utilizados como edulcorantes, incluindo a sacarose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros açúcares. Normalmente estes açúcares são empregados em grandes concentrações, influenciando na viscosidade do veículo e podendo retardar a velocidade de dissolução de algumas drogas. Edulcorantes não-calóricos (ex. sacarina, aspartame) também podem ser empregados, com a vantagem de apresentarem poder adoçante muito maior do que os açúcares.
Principais edulcorantes empregados em formulações orais
Edulcorante Concentraç ão usual
Solubilidade*Poder adoçante pH estabilidad e
Incompatibili-dade / Segurança
	SacaroseAté 85Água, álcool1,0X
	
Metais pesados podem conduzir a incompatibilidade com ativos (vit.C)
	
	
Íons metálicos di e trivalentes em condições extremamente ácidas ou alcalinas.
Promove sensação refrescant e.
	
	
Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu). Soluções >20% podem precipitar com NaCl, KCl e em contato com plástico.
	300 X
	
Esteviosídeo0,1 – 0,5Muito solúvel em água.
Ciclamato sódio 0,17Água (1: 5)30 XEstável em ampla faixa de pH.
	
	
Ciclamato de cálcio 0,17Facilmente solúvel em água, praticamente insolúvel em etanol.
30 XEstável em ampla faixa de pH.
Edulcorante Concentraç ão usual
Solubilidade*Poder adoçante pH estabilidade Incompatibilidade / Segurança
	Dextrose
	Solúvel em
água (1:1), solúvel em glicerina, solúvel em etanol (1:60)
	0,65X
	Incompatível
com cianocobalamin a, sulfato de kanamicina, varfarina sódica, novobiocina sódica. Decomposição de vit. Do complexo B pode ocorrer com a dextrose aquecida.Pode reagir com aminas (Reação de Maillard), amidas, aminoácidos, péptides e proteínas. Pode sofre decomposição com álcalis fortes.
Xarope de milho
(Glicose líquida, Karo )
20 – 60Miscível com água; parcialmente miscível com etanol.
	
	Utilizado como
veículo de formulaçõe farmacêuticas (ex. veículo de soluções orais e xaropes). Pode ser consumido por diabéticos.
Acesulfame
(pH ácido)Boa estabilidade ao calor . Sinergismo edulcorante com ciclamato sódico e aspartame.
Concentraçõ es maiores podem ser eventualment e utilizadas na edulcoração de
Facilmente solúvel em etanol (95%), metanol e água.
Estável em pH neutro e ácido (entre 2,0 – 8,0.)
Temperatura: estável na faixa de -18o a +210o C.
medicamento s.
(Parte 8 de 11)
Edulcorante Concentraç ão usual
Solubilidade*Poder adoçante pH estabilidade Incompatibilidade / Segurança
Maltitol solução
(derivado hidrogenado e hidrolisado de amido,
Utilizado sozinho ou em combinação com outros excipientes
Água, glicerina, propilenoglicol. Miscível com etanol.
0,75 X3,0 a 9,0Baixo índice glicêmico. Consumo por diabéticos com supervisão. > 50g/dia pode causar flatulência e diarréia.
	Xilitol
	Água (1:1,6)
propilenoglicol (1:15)
	1,0X
	Incompatível
com agentes oxidantes.
O xilitoltem o índice glicêmico muito baixo e é metabolizado independentem ente da insulina. É considerado seguro para diabéticos.
	
	Ácidos e bases
Frutose45 – 9,5Água (1:0,3)1,17X fortes. Na forma aldeídica, reage com aminas, a, péptides e proteínas (coloração marrom).
Estabilidade ao calor até 70°C.
Propriedade evidenciadora do sabor.
Limitação de dose para diabéticos até o máx. de 25g/dia.
*Poder adoçante comparado à sacarose.
** O aspartame é uma combinação de dois aminoácidos, o ácido L-aspártico e a L-fenilalanina em sua forma de metil éster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame não deve ser utilizada por fenilcetonúricos (inabilidade de metabolizar a fenilalanina).
*** O acesulfame de K é sintetizado a partir do éster terci-butil do ácido acetoacético e o isocianato fluorosulfonil. Apresenta efeito edulcorante sinérgico com aspartame e ciclamato sódico.
**** A sucralose é um edulcorante sintético de baixa caloria, derivado clorado da sacarose. A sucralose é obtida pela substituição seletiva de três grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro.
6. Caracterização dos excipientes
As matérias primas, assim como os ativos, devem ser submetidas à ensaios preconizados em compêndios oficiais, devendo encontrar-se em conformidade com as especificações para terem seu uso liberado. De modo geral, e de acordo com a matéria prima a ser analisada, os seguintes ensaios podem ser realizados: identificação, aparência da solução, rotação específica, acidez ou alcalinidade, perda por dessecação, resíduo de ignição, determinação do ponto de fusão, determinação do ponto de ebulição, pesquisa de íons (ensaios limite de fosfato, sulfato, cloreto, metais pesados, ferro e arsênio), determinação da faixa de pH, conteúdo de umidade, presença de impurezas voláteis, presença de açúcares redutores, viscosidade, teor, gravidade específica, índice de refração, presença de pirogênios e controle microbiano.
Além dos ensaios farmacopéicos citados acima, os pós, por exemplo, podem ter determinadas suas características de compressão, fluxo, densidade, densidade aparente, distribuição do tamanho das partículas, área superficial das partículas e solubilidade.
As propriedades físicas e físico-químicas das matérias primas podem ser estabelecidas através de ensaios físicos simples, tais como, espectrofotometria no ultravioleta, espectrofotometria no infra-vermelho, análises titrimétricas, ponto de fusão, dentre outras. Ainda, podem ser feitos ensaios de funcionalidade e outros capazes de determinar propriedades biofarmacêuticas. Os métodos de extração e síntese de MP têm considerável influência nas propriedades do material final. A partir das técnicas analíticas modernas, de alta resolução, podem ser avaliadas:
Estrutura molecular e prováveis interações químicasIR e RMN Estabilidade, compatibilidade, grau de cristalinidade e transição de faseDSC, TGA (calor) Estrutura do cristal ou pódifração de raio-X Higroscopia e formação de hidratos absorção isotérmica
•IR = espectro de absorção na região do infravermelho; •RMN = ressonância magnética nuclear;
•DSC = calorimetria exploratória diferencial;
•TGA = análise termogravimétrica.
Contudo, devido à razões óbvias de custo e tempo, durante a fase de préformulação, são indispensáveis informações, de acordo com a F a ser preparada, sobre a estrutura, estado cristalino, composição, granulometria, área superficial, densidade, densidade aparente e pureza do excipiente. Ensaios mais criteriosos devem ser adotados quando se necessita de informações mais detalhadas sobre o comportamento reológico e mecânico das partículas, bem como a respeito das prováveis interações químicas e incompatibilidades.
7. Desenvolvimento de novos excipientes
Do ponto de vista econômico, novos excipientes podem ser produzidos a partir daqueles já existentes, após modificações de algumas propriedades físicas das mesmas, tais como tamanho da partícula (micronização), tipo e grau de cristalização (anidro, mohidratado, bihidratado, dentre outros).
Amido ⇒ polissacarídeo de origem vegetal, extraído de cereais, constituído de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extração: milho, batata, mandioca. O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas como a pré-gelatinização e a reticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pré-gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pré- gelatinizado) e Pregeflo-CH (modificações físicas e químicas). Todos estes podem ser empregados para preparo de comprimidos por compressão direta
Lactose ⇒ amplamente utilizada como diluente, é um dissacarídeo (glicose - galactose) presente no leite, em concentração de, aproximadamente, 5%. Na forma de α-lactose monohidratada, apresenta conteúdo de umidade de cerca de 5%, sendo estável à atmosfera e, não higroscópica. Pode ser desidratada através do uso de solventes ou de aquecimento.
A α-lactose anidra obtida, apresenta a tendência de reconverter-se à forma monohidratada quando exposta à umidade. A β-lactose anidra pode ser obtida a partir de uma solução concentrada de α-lactose em temperaturas superiores a 93,5°C sendo, essencialmente, não higroscópica. Segundo definição encontrada na USP/NF, a lactose anidra é a β-lactose anidra ou uma mistura de α e β-lactose anidras, com umidade inferior a 1%. A β-lactose encontrada no mercado contém uma mistura de 70% de β-lactose e 30 % de α-lactose.
A lactose natural pode ser facilmente modificada, química e fisicamente. Por muitos anos, somente a α-lactose monohidratada esteve presente no mercado e, devido a sua baixa capacidade em fluir livremente, suas características de compressão são melhores que a da forma anidra. Na década de 70, foi desenvolvida a lactose spray-dried, sendo considerado o primeiro excipiente desenvolvido, especificamente, para sofrer compressão direta, revolucionando a preparação de comprimidos por este processo. A lactose amorfa obtida por spray-dried, melhora a compactabilidade dos pós e a força tênsil dos comprimidos, a medida que seu conteúdo na mistura é aumentado. Isto pode ser explicado como conseqüência do aumento na deformabilidade do material devido a ação plastificante da água e ao aumento da área de contato entre as partículas, por causa da variação entre as forças ligantes entre elas.
Celulose ⇒ é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando o
Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo e compactação, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificação e redução da α-celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Dentre os inúmeros tipos de celulose disponíveis no mercado, pode ser citada a Elcema , encontrada como pó micronizado ou granulado de diversos tamanhos.
Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram feitas. Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da α-celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações amorfas de celulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spraydried. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades incluindo compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composição química e a estrutura da MCC irão depender da MP empregada e das condições de produção. Como conseqüência, vários tipos de MCC encontram-se disponíveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e, consequentemente, com diferentes parâmetros funcionais e aplicação.
O primeiro tipo comercializado foio Avicel , nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparação de F sólidas. Apresenta excelentes características de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão direta, eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua excelente ação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão são suficientes para produzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade. Após compactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactação resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonização na produção de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto, ser usada em combinação com outras MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre outros.
Ciclodextrinas ⇒ são exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, têm sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na tentativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absorção, dentre outros.
Combinação de excipientes ⇒ a combinação de 2 ou mais excipientes para a obtenção de certa mistura de excipientes é comum na prática farmacêutica para melhorar características de excipientes isolados e eliminar possíveis imperfeições. As propriedades finais dos excipientes dependerão, dentre outros fatores, da tecnologia de preparo: mistura ou aglomeração pelo método de spray-dryer.
7.1 Biopolímeros
Recentes avanços nas áreas de tecnologia farmacêutica e bioengenharia têm permitido o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos cada vez mais específicos e seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em contato com sítios orgânicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberação adequada do fármaco no sítio da ação e/ou por extensos períodos de tempo. Uma categoria de polímeros que pode ser utilizada nas estratégias de liberação de fármacos é a dos polímeros biodegradáveis, também conhecidos como biopolímeros. Estes são, primariamente, polímeros insolúveis em água mas que são eliminados pelo organismo ou, são capazes de sofrer decomposição química resultando na formação de unidades monoméricas solúveis que serão excretadas. A degradação do polímero em oligômeros pequenos ou unidades monoméricas menores é preferível àquelas substâncias de alto peso molecular que, freqüentemente, induzem a respostas tóxicas. A biodegradação polimérica envolve, usualmente, hidrólises químicas ou enzimáticas.
O controle da liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica associa-se, cada vez mais, à utilização de um sistema polimérico apropriado. A concepção de medicamentos sólidos orais de liberação prolongada baseia-se, especialmente, em dois princípios: separação da substância ativa do meio de dissolução por um revestimento ou membrana ou, mistura íntima entre o fármaco e excipientes, conferindo à preparação farmacêutica, resistência à desagregação. Os polímeros são, pelas vantagens tecnológicas que apresentam, adjuvantes de destaque nesta área da farmacotécnica.
7.1.1 Polímeros acrílicos e metacrílicos
O emprego de polímeros acrílicos e metacrílicos na área farmacêutica vem sendo difundido, principalmente, devido à grande quantidade de copolímeros que podem ser obtidos através de diferentes combinações de monômeros e co-monômeros, originando polímeros com propriedades bem distintas. Devido à sua natureza multifuncional, propriedades únicas e biocompatibilidade, os polímeros acrílicos compõem um importante grupo de excipientes farmacêuticos. As características variadas destes polímeros podem estar relacionadas, dentre outros fatores, às diferentes propriedades químicas dos grupos funcionais ligados à cadeia carbônica principal do polímero.
Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituição do hidrogênio do primeiro, por um grupamento metila, no segundo. A ausência de grupamentos metila, que conerem características hidrofóbicas, nos derivados acrílicos, resultam em sua maior reatividade e hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrílicos. Devido à presença do grupo metil no ácido metacrílico, este é um ácido fraco (pKa 4,6) sendo, portanto, insolúvel em água, exceto aqueles carboxilados que são solúveis em pH neutro ou alcalino. Os grupos ésteres presentes nos ésteres polimetacrílicos são estáveis ao ataque hidrolítico por ácido ou bases diluídas.
	H2C
	C COR2
Estrutura química básica dos derivados acrílicos e metacrílicos.
Nome químicoR1R2 Ácido AcrílicoHOH
Ácido Metacrílico CH3 OH
MetilacrilatoHO - CH3 MetilmetacrilatoCH3O - CH3 ButilcianoacrilatoCNO - C4H9 ButilmetacrilatoCH3O - C4H9 EtilacrilatoHO - C2H5 HidroxietilmetacrilatoCH3O - (CH2)2 - OH
Acrilamida H NH2
Polímeros são substâncias constituídas por um ou mais tipos de monômeros ligados em cadeia linear ou ramificada. Cadeias lineares comportam, somente, um tipo de unidade monomérica enquanto que, polímeros constituídos por mais de um tipo de monômero, chamados de copolímeros, apresentam estrutura reticulada, onde as unidades estão dispostas de forma aleatória, alternada ou seqüencial. A liberação de fármacos de polímeros lineares é, relativamente rápida, uma vez que, ao intumescerem-se continuamente, podem sofrer solubilização. O estabelecimento de ligações covalentes, iônicas ou de pontes de hidrogênio, entre as cadeias poliméricas, pode levar à formação de polímeros com cadeias tridimensionais, capazes de prolongar o efeito da liberação dos fármacos. Outro modo de diminuir o intumescimento do polímero e, consequentemente, retardar a liberação, consiste na substituição dos monômeros hidrofílicos do polímeros por grupos de natureza hidrofóbica mais acentuada. É o que ocorre com o polioxietileno (PEO), onde parte dos monômeros são substituídos pelo óxido de propileno. Grupos específicos (alil sucrose ou alil pentaeritritol) ligados a homopolímeros do ácido acrílico dão origem às resinas comercialmente conhecidas como Carbopol . Copolímeros do ácido acrílico modificados por grupos acrilatos de alquila e ligados ao alil pentaeritritol originam o Pemulen .
Alguns tipos de resinas são insolúveis em água mas apresentam a capacidade de absorvê-la até atingir um volume de 10 a 98% do seu volume original e, formarem um gel insolúvel. São chamados de hidrogeles e, geralmente, são usados para liberar o fármaco por difusão quando a matriz entra em contato com a água absorvendo-a. Fármacos macromoleculares, incluindo novos produtos desenvolvidos a partir de biotecnologia como hormônios polipetídicos, antibióticos, antígenos e enzimas, apresentam dificuldades de incorporação em preparações de liberação lenta por terem liberação, freqüentemente, diminuída devido ao grande tamanho das moléculas e baixa permeabilidade dos polímeros. Hidrogeles parecem ser uma alternativa eficaz para a liberação destes fármacos .
Polímeros específicos, derivados do metacrilato, denominados de Eudragit , têm sido desenvolvidos para ser empregados em diferentes etapas da obtenção de formas farmacêuticas destinadas à administração oral, trazendo inúmeras vantagens, devendo ser destacadas: (1) o revestimento de todas as formulações orais sólidas convencionais como cápsulas, comprimidos e grânulos para obtenção de formas farmacêuticas de liberação retardada; (2) preparação de pellets e, (3) obtenção de comprimidos de liberação sustentada controlada por matrizes.
Uma enorme variedade de látex e pseudolátex constituídos de partículas poliméricas coloidais dispersas em água, vêm sendo extensivamente empregadas na indústriafarmacêutica em substituição às soluções preparadas com solventes orgânicos. O uso destes solventes apresenta alguns incovenientes, tais como, alto custo, presença de traços de solventes no produto final, dificuldade de recuperação do solvente, danos ambientais e perigo durante a manipulação por serem, na sua maioria, inflamáveis. Outra vantagem apresentada pelas dispersões de partículas poliméricas coloidais em água é que não há a necessidade de aquecimento dos polímeros até elevadas temperaturas, o que pode causar degradação de certos fármacos termosensíveis. Alguns tipos de Eudragit estão disponíveis no mercado sob a forma de dispersão aquosa. Dentre eles podem ser citados o Eudragit NE 30D, Eudragit L 30 D-5, Eudragit
RL 30D e o Eudragit RS 30D. Outros tipos de Eudragit encontram-se nas formas de soluções orgânicas ou substâncias sólidas.
Com base nas suas propriedades físico-químicas, no objetivo farmacotécnico a ser alcançado e na técnica a ser empregada no processo produtivo da preparação farmacêutica, diferentes tipos de Eudragit podem ser escolhidos. O Eudragit E pode ser empregado em revestimentos que requerem desagregação rápida, para mascarar sabor e odor desagradáveis, na proteção do pó contra abrasão e para incorporar pigmentos coloridos ou não. O Eudragit L pode ser utilizado na preparação de revestimentos resistentes ao suco gástrico, na obtenção de comprimidos destinados a dissolverem-se na boca ou, ainda, para recobrir preparações que estarão sujeitas à climas tropicais. O Eudragit tipo S é destinado à preparação de revestimentos resistentes ao suco gástrico sendo retardantes da liberação dependentes do pH. O Eudragit RL pode ser usado na preparação de formas que necessitem de liberação retardada (retard) do fármaco independente do pH do trato gastrointestinal (TGI) ou na preparação de revestimentos de rápida desagregação. Os tipos RS e NE são também empregados em formulações retard pH independentes, sendo que o NE pode ser usado como substância formadora de matrizes estruturais para liberação prolongada do fármaco e, também, como aditivo de outras dispersões contendo Eudragit .
Nome comercial
TipoCaracterísticas de solubilidade e permeabilidade
Plastificante recomendado
Eudragit ECopolímero aminoalquil metacrilato
Solúvel em suco gástrico até pH 5,0. Em pH > 5,0 entumescem e tornam-se permeáveis.
Não é necessário
Eudragit Copolímeros do ácido Solúveis nos fluidos intestinais Trietilcitrato e
L-100metacrílico Tipo Aem pH > 6,0.polietilenoglicol
Eudragit L 100-5 Eudragit L 30 D
Copolímeros do ácido metacrílico Tipo C
Solúveis nos fluidos intestinais em valores de pH a partir de 5,5.
Trietilcitrato e polietilenoglicol
Eudragit SCopolímero do ácido metacrílico Tipo B
Solúvel em pH acima de 7,0.Trietilcitrato e polietilenoglicol
Eudragit RLCopolímero metacrilato de amônio
Tipo A
Filmes de alta permeabilidade.Trietilcitrato e polietilenoglicol
Eudragit RSCopolímero metacrilato de amônio
Tipo B
Filmes de baixa permeabilidade.Trietilcitrato e polietilenoglicol
Eudragit NEDispersão poliméricaFilmes de média permeabilidade.Não é necessário
7.1.2 Polímeros derivados da celulose
A celulose é um polímero natural linear, composta por unidades glicosídicas, as quais se encontram unidas por ligação β (1 → 4). Os anéis glicosídicos apresentam sítios reativos: uma hidroxila primária em C6 e duas hidroxilas secundárias em C2 e C3. Os derivados da celulose são obtidos por substituições nestas posições. A introdução do grupamento metila origina a metilcelulose (MC); a reação com o cloroacetato de sódio fornece a CMC-Na; a hidroxietilcelulose (HEC) é obtida pela reação da celulose com o óxido de etileno. Além dos éteres derivados da celulose podem, também, ser obtidos, através de reações adequadas, ésteres de celulose.
As substituições feitas no polímero de origem fornecem derivados com características mais adequadas ao que se pretende. Por exemplo, controlando-se o peso molecular do grupo substituinte, pode-se obter éteres de celulose com diferentes graus de viscosidade. O controle no grau de substituição, isto é, no número de grupos hidroxílicos substituídos, pode fornecer éteres de celulose com diferentes características de solubilidade em água ou outros solventes de uso farmacêutico.
Os derivados da celulose compreendem uma série de polímeros solúveis em água e/ou solventes orgânicos. Podem ser empregados nas formulações como agentes espessantes, suspensores, protetores, aglutinantes, formadores de filmes para revestimento ou como formadores de matrizes. Como principais exemplos de polímeros derivados da celulose utilizados como formadores de matrizes hidrofílicas temos a metilcelulose (MC), hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), acetoftalato de celulose (CAP) e a carboximetilcelulose sódica (CMC-Na).
CH2OR OH
Fórmula estrutural das unidades de repetição que dão origem aos polímeros derivados da celulose.
Principais polímeros derivados da celulose.
PolímeroSubstituinte R'Substituinte R
Metilcelulose H CH3 Hidroxipropilmetilcelulose CH3 CH2CH(OH)CH3 Etilcelulose H CH2CH3 Hidroxipropilcelulose CH2CH(OH)CH3 CH2CH(OH)CH3 Hidroxietilcelulose CH2CH2OH CH2CH2OH Carboximetilcelulose sódica OCH2CH2OONa OCH2CH2OONa
8. Principais excipientes farmacotécnicos empregados na manipulação de formas farmacêuticas magistrais
Para fins didáticos, os excipientes encontram-se agrupados de um modo racional.
Todavia, deve-se observar que um mesmo excipiente pode ser empregado em diferentes formas farmacêuticas, exercendo funções distintas, de acordo com a concentração empregada e o tipo de preparação.
8.1 Polímeros derivados da celulose empregados agentes espessantes e gelificantes:
8.1.1 Hidroxietilcelulose (Natrosol , Cellosize®) Descrição: é um éter de celulose parcialmente substituído, não-iônico e hidrossolúvel. São sinônimos: Cellosize , hidroxietiléter de celulose, HEC. É um pó higroscópico, inodoro e insípido, que apresenta cor branca ou ligeiramente amarelada. Devido a sua natureza nãoiônica, o mecanismo de liberação de matrizes preparadas com HEC é independente do pH. Encontra-se disponível no mercado com diferentes viscosidades.
Propriedades: solução aquosa a 1%p/v possui pH entre 5,5 e 8,5. Possui PF compreendido
Empregos: pode ser empregada como agente espessante para preparações oftálmicas e tópicas, como ligante ou agente de revestimento para F sólidas. Sua concentração na preparação vai depender do solvente empregado, do PM e do grau de viscosidade. Solubilidade: solúvel em água (quente ou fria), forma solução clara e homogênea. Praticamente insolúvel em acetona, etanol, éter e outros solventes orgânicos. Em alguns solventes polares, como os glicóis, pode ser parcialmente solúvel ou sofrer intumescimento. Estabilidade e estocagem: embora seja higroscópico, caracteriza-se por ser um pó estável. Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Incompatibilidades: insolúvel em vários solventes orgânicos. Alguns sais, de acordo com a concentração das soluções, podem precipitar na presença de HEC: carbonato de Na, sulfato de Al, sulfato de Na, etc. É incompatível, também, com alguns compostos hidrossolúveis: gelatina, MC, PVA e amido. Segurança: material não tóxico e não irritante. Incluída no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como própria para o uso, primariamente, em formulações oftálmicas e tópicas. Ainda, pode ser empregada na preparação de xaropes e comprimidos. Devido ao elevado nível residual de etilenoglicol empregado para sua preparação, seu uso em medicamentos parenterais e em produtos alimentícios, não é permitido.
Sugestões de formulações
Gel de Natrosol ⇒ é o gel de maior interesse para veiculação de ativos em dermatologia. Apresenta caráter não iônico sendo solúvel em água quente ou fria. Indicado para a incorporação de fármacos que provoquem abaixamento do pH final da formulação como, por exemplo, ácido glicólico. Forma filme não oclusivo e de fácil remoção