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Tolerância imunológica e autoimunidade Hipersensibilidade Resposta imunológica contra tumores e transplantes Resposta imune a patógenos Imunoprofilaxia ativa Imunodiagnóstico Imunoprofilaxia passiva Imunodeficiências congênitas e adquiridas Tolerância imunológica: A tolerância imunológica é a não-responsividade a um antígeno por meio da exposição de linfócitos específicos a um antígeno. A tolerância aos antígenos próprios é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal, e a falha da auto-tolerância leva a doenças auto-imunes. Os antígenos podem ser administrados de maneira que induzam tolerância em vez de imunidade, e este fato pode ser explorado para a prevenção e o tratamento da rejeição de transplantes e de doenças auto-imunes e alérgicas. As respostas imunológicas aos antígenos estranhos declinam com o decorrer do tempo após a imunização. Isso é devido principalmente à apoptose dos linfócitos ativados, que são privados dos estímulos de sobrevivência à medida que o antígeno vai sendo eliminado e a imunidade natural vai se extinguindo. Vários mecanismos ativos de inibição de linfócitos podem também funcionar para finalizar as respostas imunológicas. Tolerância se refere a não reatividade imunológica específica a um antígeno resultando de uma exposição prévia ao mesmo antígeno. Antígenos que tem capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos. A autotolerância (tolerância aos antígenos próprios) é uma propriedade fundamental do sistema imune normal. Os receptores de antígenos que iriam se ligar aos antígenos próprios mudam seu tipo, para não gerar doenças autoimunes. Quando ocorre falha na autotolerância, o sistema imune ataca as células e tecidos do indivíduo → Doença autoimune. Exposição de antígenos não próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz a tolerância a estes antígenos. Anergia – não responsividade funcional. – Células T anérgicas deixam de produzir IL-2 Supressão – bloqueio na ativação Deleção – apoptose Tolerância central: a tolerância imunológica para diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfoides generativos (medula óssea e timo) Tolerância periférica: células T maduras reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos. Seleção negativa: linfócitos T imaturos no timo reconhecem com alta avidez os antígenos próprios apresentados no timo e morrem por apoptose. Células T regulatórias (Treg): Componentes importantes da tolerância imunológica. São responsáveis pela supressão de doenças autoimunes. Bloqueiam ativação e a função dos linfócitos T efetores, controlando a resposta imunológica a antígenos próprios e não próprios. Suprimem inflamação. Tregs naturais: previnem respostas imunes contra auto-antígenos. Tregs adaptativas: previnem respostas imunes adaptativas. Autoimunidade: Resposta imune específica contra antígenos próprios. TCR: receptor de antígenos dos linfócitos T; BCR: receptor de antígenos dos linfócitos B → Recombinações podem fazer eles se ligarem nos antígenos próprios, podendo gerar doenças autoimunes. Doenças autoimunes órgão específicas: Diabetes Mellitus tipo1; esclerose múltipla; vitiligo; doença de Graves. Doenças autoimunes sistêmicas: Lúpus; artrite reumatoide. Fatores que induzem autoimunidade: genes, regulação imune e infecção. Mulheres têm mais índice de doenças autoimunes que os homens, por conta dos hormônios. Doença autoimune: síndrome provocada por lesão tissular ou alteração funcional desencadeadas por uma resposta autoimune. Ocorre supressão das células reguladoras. Mecanismos responsáveis por diminuição da tolerância: - inibição ou superação dos processos de tolerância periférica; - mimetismo molecular (antígenos estranhos muitos semelhantes a antígenos próprios). Hipersensibilidade: Resposta imune adaptativa prejudicial contra antígenos não associados a agentes infecciosos, resultando em reação inflamatória e/ou dano tecidual Tipo I: Hipersensibilidade imediata – rinites, asma, choques anafiláticos. IgE Mastócitos Mediador: Histamina – vasodilatação; ↑secreção; prurido; permeabilidade; bronquioconstrição. Os mastócitos se ligam a IgE por meio de receptores Fc; no encontro com o antígeno alergênico, a IgE fica em ligação cruzada induzindo a desgranulação e liberação de mediadores vasoativos dos mastócitos – histamina. Tipo II: Hipersensibilidade citotóxica IgG → ativa sistema complemento; neutraliza; opsonina Anticorpos dirigidos contra a superfície celular ou tecidular interagem com moléculas do sistema complemento e uma variedade de células efetoras. Anticorpos ativam o complemento pela via clássica; alternativamente podem a células efetoras via receptores Fc. Resulta na destruição da célula a qual o antígeno está aderido. Exemplos: eritroblastose fetal; pode ocorrer em transfusões de sangue; tireóide: anticorpo anti receptor TSH; Miastenia: resposta imune contra o músculo – anticorpo anti receptor de acetilcolina. Tipo III: Hipersensibilidade imune complexa IgG Antígeno – imuno complexo circulante Reações produzidas pela existência de imunocomplexos circulantes que ao depositar-se sobre os tecidos causam a ativação de granulócitos e macrófagos. União de antígenos a anticorpos IgG causam a ativação da cascata do complemento e a produção de C5a que atrai granulócitos e macrófagos no sítio da inflamação. Essa ativação causa dano tecidular. É sintoma de algumas doenças como o Lúpus. Tipo IV: Hipersensibilidade tardia ou mediada por células Linfócitos T auxiliares e citotóxicos Após a ativação, a célula T libera citocinas (substâncias mensageiras que estimulam as células de defesa contra o invasor) que levam ao acúmulo e a ativação de macrófagos, causando danos locais. Ocorre de dentro de um a dois dias após a um novo contato com o antígeno. Exemplos: dermatite de contato, doença celíaca, picada de inseto Resposta imunológica contra tumores e transplantes: Transplantes: Recurso terapêutico Xenotransplante: transplantes com espécies distintas. Alotransplantes: indivíduos da mesma família ou espécie. Isotransplante: gêmeos univitelinos Autotransplante: menos chance de rejeição Rejeição: reação imunológica do organismo onde o hospedeiro reconhece o tecido enxertado como estranho. Lesões do enxerto até perda total da função Compatibilidade completa é evento raro. HLA: Antígenos leucocitários humanos. Rejeição hiperaguda: começa de imediato assim que o órgão é transplantado, é mediada por anticorpo. Endotélio coagula e ocorre necrose. Pode ter anticorpo pré-formado. – Resposta imunológica humoral. Rejeição aguda (aparece de 3 a 5 meses após a cirurgia): participação de anticorpo, Lth e Ltc. São tratados com fármacos. É dependente de IL2. Febre, mal estar – tratados com imunossupressores, corticoides, soro anti linfocitário (inibem linfócitos T) Prevenção: -aguda: tipagem de HLA; sorologia; cultura mista de linfócitos. Rejeição crônica: perda gradual da função do órgão (lenta e gradual: vai acontecendo por anos) – não responde bem ao tratamento. Transplante de medula óssea: sistema imune vai ter reação de enxerto X hospedeiro. Mecanismos imunológicos – rejeição aguda: ativação de linfócitos auxiliares; ativação de linfócitos citotóxicos; ação de citocinas; citotoxidade celular dependente de anticorpos. Tumores: Antígenos tumorais: produtos de genes mutados; proteínas anormalmente expressas (não mutadas); antígenos de vírus carcinogênio; antígenos oncofetais; glicolipídeos e glicoproteínas alteradas; antígenos de diferenciação tecido- específico. Mecanismos de escape das células tumorais: - imunosseleção (mutações randômicas [ao acaso], devido à instabilidade genética); - fatores solúveis (as células tumorais secretam substâncias que suprimem diretamente a reatividade imunológica); - células T (supressoras); - tolerância (como as células tumorais, na maioria das vezes, não são apresentadoras de antígenos, elas não fornecem um sinal co-estimulador para as células T); - perda de antígenos do MHC (mais de 50% dos tumores podem perder alelos tumorais de classe I do MHC, o que leva a uma incapacidade de apresentação de antígenos peptídeos tumorais). Resposta principal: LTcd8. Algumas células tumorais produzem proteínas imunossupressoras – não expressam citocinas de reconhecimento, assim escapam do sistema imune. Resposta imune a patógenos: Mediada por mecanismos de imunidade inata ou adaptativa, seja humoral ou celular. O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a localização do agente hospedeiro (intra ou extracelular), com os mecanismos de evasão e com as características intrínsecas dos antígenos. Bactérias extracelulares: Que produzem exotoxina: 1º combate: através de fagocitose – neutrófilos e macrófagos; lisossomos – h202 (mata bactérias e células) NO; Pamps – leucócitos reconhecem; Ig + antígenos – opsonização – MO NO fagocitam mais rápido (reconhecimento) – sistema complemento: C3b e C5b também opsoninam. Toxóide: toxina modificada por formol, perde a toxicidade sem perder a capacidade de ativar anticorpo – neutraliza a toxina Que produzem endotoxina: Sistema complemento – lisa, opsonina, inflamação. Fagocitose: NO e MO Moléculas possuem muito lipopolissacarídeos e proteoglicano – auxiliam na ativação de MO → Tnf induz produção de NO. Choque séptico: NO que leva a vasodilatação (↓ PA) – produzido pelo MO enquanto ele mata a bactéria. Bactérias intracelulares: Resposta Th1 – ifn e tnf leva MO a produzir NO para matar a bactéria no interior da célula. Imunobiológico – tratamento com anticorpos anti citocinas Vírus (intracelular obrigatório) LTcd8. MHC-1: todas as nossas células apresentam – verifica se existe a presença de vírus. – Libera perforinas e gransimas (induz a apoptose) Células NK: mata por apoptose – reconhece MHC-1 Anticorpo se liga a proteína de superfície – Neutralização. Fungos: Não são prontamente fagocitados – formam granulomas Resposta Th1. Helmintos: IgE – ligante para mast./bas./eos. Receptor de alta afinidade: liga mast. e bas. Receptor de baixa afinidade: liga eos. Eosinófilo não tem efeito na fase intestinal. Imunoprofilaxia Ativa: Vacinação Produtos biológicos: toxóide, células mortas, vírus atenuado, vírus morto, proteína viral, polissacarídeo. Toxóide: modificação da toxina, quimicamente ou por calor, para perder a toxicidade, mas manter a antigenicidade e ser reconhecida pelo sistema imune. Polissacarídeo: antígeno T dependente Critérios para inclusão de novas vacinas Epidemiológicos Imunológicos Tecnológicos Logística Aspectos Sócio-econômicos Aprovação pelos Comitês Orçamento Imunoprofilaxia passiva: Picada de cobra: receber IgG anti-veneno de cobra produzida em cavalo → se liga ao veneno e impede a sua atuação nas células. Não existe anticorpo humano contra venenos de cobra, escorpião, aranha, lagartas. Exposição ao vírus rábico: IgG equina ou bovina anti-vírus rábico (passiva) e vacina anti-rábica (ativa) – imunização ativa e passiva combinada. Eritroblastose fetal (mãe Rh- e filho Rh+)(não afeta o primeiro filho): administração de IgG humana anti Rh na mãe, 72 horas após o parto – sempre após parto de filho +. Imunodiagnóstico: Reação antígeno-anticorpo Características desejáveis: - especificidade: capacidade de identificar ou reagir apenas com o alvo de interesse. – sensibilidade: capacidade de detectar pequenas quantidades do “alvo” de interesse. Principais Aplicações: Diagnóstico de doenças: Infecciosas, Auto Imunes, Hipersensibilidades e Imunodeficiências. Identificação/Quantificação de moléculas em fluidos biológicos. Localização de moléculas em superfície de células ou tecidos. Imunoprecipitação Aglutinação Fixação do Sistema Complemento. Fluoro cromos Enzimas Luminescência Radioisótopos Imunodeficiências congênitas e adquiridas: Deficiências de células B: Níveis séricos de Ig reduzidos Suscetabilidade a bactérias piogênicas (otite, pneumonia, meningite, osteomielite), bactérias entéricas, vírus e alguns parasitas. → Agentes combatidos pelos anticorpos – suscetabilidade= deficiências de células B Deficiências de células T: Níveis séricos de Ig normais ou reduzidos → deficiência de T pode causar comprometimento da resposta B Suscetabilidade às infecções por Pneumocystis Carinii, muitos vírus, bactérias atípicas, fungos → agentes combatidos por linfócitos T. Classificação das imunodeficiências congênitas: Deficiências de células B Deficiências de células T Deficiência de sistema complemento Deficiência de imunidade inata → Defeitos de fagocitose Agamaglobulemia ligada ao X – Síndrome de Bruton’s Ausência de células B no sangue periférico Bloqueio da maturação depois de células pré B devido a mutação na tirosina-quinase da célula B Infecções piogênicas recorrentes entre 5-6 meses Níveis baixos de IgG e ausência de demais isotipos Tratamento: infusão intravenosa de doses de gamaglobulina Síndrome DiGeorge: Aplasia ou hipoplasia congênita do timo e da paratireoide Hipocalcemia Deficiência na formação de células T – não forma pré T Anormalidade facial característica Cardiopatia congênita de ocorrência comum Infecções recorrentes por vírus, bactérias, fungos. Suscetíveis a diarreias e deficiência de desenvolvimento Necessário transplante de timo ou medula óssea Imunodeficiência severa combinada: Lifopenia grave (baixa de linfócitos), imunidade celular e humoral deficientes Deficiência na formação de células T e B – não tem formação de pré T e pré B Hereditária, crianças apresentam infecções recorrentes no início da vida. Diarréias (bactérias e rotavírus), pneumonia por Pneumocystis carinii, Cândida albicans cresce na boca e na pele. Vacinas pólio oral e BCG podem ocasionar morte →ao invés de oferecer proteção, se instala a doença Tratamento: transplante de medula óssea e receber gamaglobulina Imunodeficiências secundárias ou adquiridas: Podem ser revertidas Infecção por HIV Desnutrição proteico-calórica – inibe maturação e função dos linfócitos) Irradiação e quioterapia para o tratamento de câncer - ↓ precursores linfóticos na medula óssea Metástases do câncer e leucemia envolvendo a medula óssea - ↓desenvolvimento de leucócitos Imunossupressão para transplantes e doenças autoimunes - ↓ativação linfócitos, bloqueio de citocinas Remoção do Baço - ↓ fagocitose de microorganismos.
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