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Organização do Genoma Humano. O que é genoma? Material genético de qualquer célula seja ela procariótica ou eucariótica, que guarda toda a informação necessária para a sobrevivência, desenvolvimento e reprodução do organismo. Ou seja, a informação genética total de um organismo, armazenada no DNA (ou RNA) de sua ou, suas células. Genes: Porção do DNA que codifica moléculas funcionais de RNA Genoma mitocondrial DNA circular Várias cópias/célula 16,6kb 37 genes Genes relacionados às funções mitocondriais 93% codificador Pouquíssima ocorrência de porções de sequências sem função conhecida (como repetições) – simples Genoma nuclear DNA fita dupla linear Uma cópia/célula Genes necessários ao funcionamento celular Existência de grandes porções de seqüências sem função conhecida, incluindo repetições. Complexo Genoma nuclear: compactação Ciclo celular: Os eventos que ocorrem em sequencia, desde uma divisão celular até a seguinte, constituem o ciclo celular. INTERFASE: intervalo entre as divisões mitóticas Durante este tempo a célula cresce e replica seu DNA. G1: período de preparação da célula para a síntese de DNA. Acumula enzimas e moléculas necessárias a replicação do DNA. G2: a célula continua a crescer e se preparar para a divisão. M: os cromossomos duplicados se condensam, os cromossomos irmãos se separam para polos opostos, e a célula se divide em duas. Se a célula recebe o sinal para parar de crescer, entra na fase G0 do ciclo celular. Durante esta fase ela continua metabolicamente ativa, mas não cresce nem se divide. Interfase •G1: síntese de RNA e proteínas. • S: síntese de DNA. •G2: Preparação para a mitose. Mitose: Mitose é o processo de divisão celular pelo qual uma célula eucarionte origina, em sequência ordenada de etapas, duas células-filhas cromossômica e geneticamente idênticas. Há dois momentos: o primeiro relacionado à formação de dois núcleos filhos e o segundo correspondendo à citocinese (divisão do citoplasma). Contudo, ela é didaticamente detalhada em quatro etapas: prófase, metáfase, anáfase e telófase. O que é necessário para que a divisão celular ocorra de forma correta? A compactação do DNA. NÍVEIS DE COMPACTAÇÃO DA CROMATINA •1ª: NUCLEOSSOMA - octâmero de histonas H2A, H2B, H3 e H4. H1. Redução no tamanho DNA entre 6 a 7 vezes. •2ª: SOLENÓIDE- 6 nucleossomos. •3ª :ALÇAS - solenóide- alças unidas - proteínas não-histônicas (cromômeros). •4ª CROMOSSOMOS- enrolamento final. 1º NÍVEL: NUCLEOSSOMO As histonas H2A, H2B, H3 e H4 formam grupos de 8 proteínas (2 de cada) que se associam ao DNA em intervalos de 200 pares de bases (nucleossoma). Compactação de 6 a 7 vezes 2º NÍVEL: SOLENÓIDE Neste nível, a fita com os nucleossomos encontra-se enrolada em espiral na forma de solenoide. Compactação de 40 vezes! 3º NÍVEL: ALÇAS Arcabouço - haste central - proteínas ácidas Alças mantidas unidas pelas proteínas ácidas Alças unidas a um arcabouço proteico. 4º NÍVEL: CROMOSSOMOS Compactação máxima (cromossomo na metáfase): mais 100 vezes. TIPOS DE CROMATINA •Eucromatina : ativa, menos condensada •Heterocromatina : seqüências repetidas, mais condensada •H. Constitutiva : sempre inativa (pericentromérica e braço longo do cromossomo Y ). •H. Facultativa : inativa e ativa (cromossomo X) PRINCIPAIS CONSTITUINTES CROMOSSÔMICOS Elementos Fundamentais de um Cromossomo: •Origens de Replicação; •Centrômero; •Telômeros; ORIGENS DE REPLICAÇÃO DO DNA •Cada cromossomos é replicado pelo início simultâneo da replicação em regiões múltiplas dentro do cromossomo Replicons •O processo replicação é controlado cada cromossomo será replicado totalmente apenas uma vez na fase S do ciclo celular CENTRÔMEROS •Constrição Primária sequências DNA repetitivas (171 pb) + proteínas. •Sítio de ligação das cromátides irmãs. •Divide o cromossomo em 2 braços: curto (p) e longo (q) CENTRÔMERO •Formação cinetócoro= complexo DNA + proteínas, durante a prófase. •Cinetócoro - interação complexa; - microtúbulos; TELÔMEROS •Sequências TTAGGG repetidas nas extremidades cromossômicas; •Função: Integridade cromossômica; estabilidade; evitam a degradação dos cromossomos (nucleases) ENCURTAMENTO TELÓMERICO Telômeros: protegem as extremidades dos cromossomos encurtando-se até alcançar um limite (~50 divisões). Este limite varia de acordo com o tipo de célula e com o tipo de organismo. Satélites •Cromossomos acrocêntricos: 13, 14, 15, 21 e 22; •Ligado ao braço curto: Constrição secundária. •Repetições em tandem de sequências curtas (genes rRNA) CARIOTIPO HUMANO: representa o conjunto diploide (2N) de cromossomos das células somáticas de um organismo. Na espécie humana, as células somáticas possuem 46 cromossomos (2N = 46), agrupados em 23 pares, sendo: 22 pares autossômicos, e 01 par alossômico sexual, diferenciando o gênero de um organismo em masculino e feminino. Cariótipo normal masculino → 46, XY Cariótipo normal feminino → 46, XX Inativação do X nas fêmeas de mamíferos - Compensação de dose - Maioria dos genes inativados (silenciados) - Corpúsculo de Barr - Inativação ocorre no início da vida embrionária (13º ao 16º dias de vida embrionária), a célula “conta” seus cromossomos X e inativa todos eles, menos um. - Aleatória (X materno ou X paterno) - Fêmeas são mosaicos INATIVAÇÃO A inativação do cromossomo X nas fêmeas é somente uma das maneiras pelas quais os organismos com reprodução sexuada resolvem o problema de compensação de dose. Em Drosophila, a maior parte dos genes do único cromossomo X presente nas células dos machos é transcrita em níveis duas vezes maiores do que as suas contrapartes nas celulas das fêmeas. Essa “regulação positiva”, macho especifica da transcrição resulta de uma alteração na estrutura da cromatina de todo o cromossomo X do macho. MOSAICISMO A inativação do cromossomo X origina duas populações de células, cada uma com um cromossomo X ativo, de origem parental diferente, de modo que as heterozigotas expressem genes ligados a cromossomo X em padrão de um mosaico. Dessa forma algumas células expressam alelos do cromossomo X do pai, enquanto outras expressam os alelos herdados da mãe. Esse mosaicismo pode ser observado em diferentes celulas e tecidos femininos, sendo importante para a diversidade fisiológica entre ambos os sexos. Adicionalmente, o mosaicismo contribui para uma maior vulnerabilidade biológica nos homens, em relação ás doenças ligadas ao cromossomo X. Em algumas doenças, como, por exemplo, na doença de fabry, as heterozigotas podem apresentam quadros clínicos bem diversos, dependendo do padrão da inativação do cromossomo x. Doença de Fabry: A doença de Fabry é um doença genética, de caráter hereditário, que causa a deficiência ou a ausência da enzima alfa-galactosidase (α-Gal A) no organismo de seus portadores. É uma das 45 doenças de depósito lisossômico. A deficiência enzimática interfere na capacidade de decomposição de uma substância adiposa específica, denominada globotriaosilceramida, também chamado de Gb3. A doença de Fabry é crônica, progressiva e atinge vários órgãos e sistemas do organismo.
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