Advanced glycation end products (AGE) and the exacerbation of periodontal disease in diabetics

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R. Periodontia - Setembro 2008 - Volume 18 - Número 03
INTRODUÇÃO
O diabetes mellitus ou diabete melito (DM) é
uma doença crônica evolutiva que se caracteriza pelas
alterações dos metabolismos de carboidratos, gor-
duras e proteínas devido à falta de insulina ou de
sua capacidade de agir na transferência de glicose
do plasma para o citoplasma das células. Atinge apro-
ximadamente 5% da população mundial (THE
EXPERT COMMITTEE ON THE DIAGNOSIS AND
CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS, 2002) e,
em 1980, segundo dados do Ministério da Saúde, a
sua prevalência no Brasil era de 7,6% (MALERBI &
FRANCO, 1992), porém, dados internacionais sobre
a projeção dessa doença no século XXI revelam qua-
dro alarmante (ZIMMET, 2003).
Atualmente, o DM está classificado, de acordo
com a American Diabetes Association (ADA), 1997,
em dois tipos principais, o tipo 1 e o 2, além do
gestacional e tipos específicos (THE EXPERT
COMMITTEE ON THE DIAGNOSIS AND
CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS, 2002). O
DM tipo 1 ocorre geralmente nas crianças e jovens e
se caracteriza pela absoluta falta de insulina, em ge-
ral decorrente de destruição das células beta (tipo 1
a), havendo necessidade de sua reposição nesses
pacientes. O tipo 2, previamente conhecido como
PRODUTOS FINAIS DE GLICOSILAÇÃO AVANÇADA (AGE)
E A EXACERBAÇÃO DA DOENÇA PERIODONTAL EM
DIABÉTICOS – REVISÃO DE LITERATURA
Advanced glycation end products (AGE) and the exacerbation of periodontal disease in diabetics
patients - Review
Warley David Kerbauy1, Fernando Reno de Lima1, Fernando Augusto Perrella2, José Benedito Oliveira Amorim3
RESUMO
Os estudos sobre a patogênese das complicações do
diabete têm se direcionado a investigar o papel de com-
postos biologicamente ativos formados através de ligação
da glicose com proteínas ou lipídios, conhecido como AGEs
(produtos finais de glicosilação avançada) e a interação com
receptores específicos na superfície de membrana celulares
(RAGE). Esses compostos e seus receptores estão drastica-
mente aumentados em indivíduos diabéticos e possuem
um papel biopatológico extremamente importante no de-
senvolvimento e na exacerbação das complicações diabé-
ticas. Sendo o diabete uma condição sistêmica considera-
da um fator de risco na prevalência e severidade da doença
periodontal, faz-se necessário entender os mecanismos
dessa interação entre essas doenças e as possíveis alterna-
tivas de tratamento. O objetivo desse trabalho é esclarecer
o mecanismo de formação de AGEs, bem como suas im-
plicações no processo inflamatório, inclusive na patogenia
da doença periodontal e enfatizar as pesquisas que visam
interferir na formação ou interação dessas moléculas, a fim
de minimizarmos os efeitos da condição sistêmica dos dia-
béticos.
UNITERMOS:
Recebimento: 23/11/07 - Correção: 04/03/08 - Aceite: 26/06/08
Diabete melito, periodontite, complica-
ção diabética, fator de risco, produtos finais de glicosilação.
R Periodontia 2008; 18:20-27.
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não-insulino dependente, corresponde a aproximadamente
85% dos casos e caracteriza-se como uma doença poligênica,
além de estar relacionada com o moderno estilo de vida, em
que a obesidade constitui um dos principais fatores de risco.
O DM gestacional é caracterizado pelo seu aparecimento
durante a gravidez e após o parto requer reclassificação.
Outros tipos específicos de DM são raros e de naturezas va-
riadas (ZAMBON et al., 1988).
O resultado dessas alterações metabólicas do diabete
se define como uma elevação crônica da glicose no sangue
(hiperglicemia) e está associada à disfunção em longo prazo
e danos em vários órgãos, especialmente rins, olhos, cora-
ção, nervos e vasos sangüíneos (MEALEY, 2000).
Está bem estabelecido que o diabete é um fator de risco
para o desenvolvimento de doença periodontal em huma-
nos. Estudos em grandes populações, como as realizadas
na comunidade indígena Pima do Arizona, onde há a maior
prevalência de diabete tipo 2 do mundo, foram claros ao
demonstrar que pacientes diabéticos apresentavam maior
perda de inserção e perda óssea alveolar quando compara-
dos aos controles não-diabéticos em todas as idades
(EMRICH et al., 1991; SHLOSSMAN et al., 1990). PAPAPANOU,
1996, através de meta-análise que incluiu um total de 3.524
adultos com mais de 18 anos de idade, chegou a conclusão
que havia associação significativa entre as doenças, sendo
que o diabete pode influenciar não apenas a prevalência e a
gravidade da periodontite, como também o progresso da
doença.
A doença periodontal é caracterizada pela perda de te-
cido conjuntivo ao redor dos dentes e atualmente é consi-
derada multifatorial. Embora esteja amplamente comprova-
do que o agente causador é o biofilme bacteriano e seus
subprodutos, está muito claro que a resposta
imunoinflamatória do hospedeiro é de fundamental impor-
tância para a progressão da doença. Não havendo diferen-
ças entre a composição do biofilme bacteriano entre pacien-
tes diabéticos e não diabéticos (SASTRAWIJOTO et al., 1989;
ZAMBOM et al., 1988), o mecanismo pelo qual pacientes
diabéticos apresentam maiores índices de perda de inserção
e perda óssea resume-se à resposta do hospedeiro. Desta
maneira, a doença periodontal é similar às clássicas compli-
cações do diabete.
Estudos que objetivam entender os mecanismos de
interação do diabete com suas complicações têm se voltado
aos AGEs (Produtos finais de glicosilação avançada), que
compreendem vários compostos biologicamente ativos re-
sultantes da ligação não enzimática entre carboidratos e pro-
teínas, carboidratos e lipídeos, de forma irreversível, intima-
mente relacionada com a hiperglicemia e que se depositam
no plasma e nos tecidos dos indivíduos, inclusive no tecido
gengival (GROSSI & GENCO, 1998).
A interação entre os AGEs e seus receptores (RAGE) na
superfície de determinadas células parece ser um dos maio-
res responsáveis pelas complicações do diabete, tanto nas
macrovasculares, como a aterosclerose e acidentes
cardiovasculares e cerebrovasculares prematuros, como nas
microvasculares, como a retinopatia e a insuficiência renal.
Várias células já mostraram apresentar esses receptores em
suas superfícies, como as células endoteliais, macrófagos e
fibroblastos, e cada tipo celular apresenta uma resposta di-
ferente, mas todas alteram a resposta inflamatória e cicatricial
normal do hospedeiro (PEPPA & VLASSALA, 2005).
Uma vez que o DM é um fator de risco para as doenças
periodontais e estas para a saúde global do indivíduo,
nesta revisão procuramos esclarecer o processo de
formação dos AGEs e sua interação com seus receptores
(RAGE) nas superfícies das membranas celulares, bem como
suas conseqüências no periodonto e os novos rumos das
pesquisas nessa área, já que muitos resultados parecem
promissores.
Mecanismo de formação e implicações biológicas
dos AGEs
No último século, acreditava-se que não havia relação
causal entre a hiperglicemia e as complicações do diabete.
Entretanto, nas últimas três décadas, estudos
epidemiológicos em modelos animais e estudos bioquímicos
sugeriram fortemente que essa relação existe (BROWNLEE
& CERAMI, 1981; GROOP et al., 2005; TANGI et al., 2000).
Embora saiba-se que o grau de hiperglicemia está direta-
mente correlacionado com a extensão das complicações do
diabete, os estudos estão apenas no início da compreensão
dos mecanismos desses processos. Atualmente, porém,
muitos autores já afirmam que os produtos finais de
glicosilação avançada (AGEs) têm o papel principal na
patogênese das complicações do diabete.
A formação dos AGEs inicia-se com a ligação não-
enzimática da glicose com o grupo amina das proteínas e
formam uma base Schiff instável. Através de um processo
bioquímicolento, estes produtos são convertidos em glicose-
proteína aduzida estável, mas, ainda sim reversível, conheci-
do como Amadori product. Um exemplo é a conhecida
Hemoglobina glicosilada (Hbc) utilizada na mensuração da
glicose. Nesse estágio, se houver uma diminuição dos níveis
glicêmicos, o processo pode ser interrompido e não há a
formação de AGEs; entretanto, na manutenção da
hiperglicemia, os Amadori products tornam-se altamente
estáveis e formam AGEs (MEALEY, 2000). (Fig 1)
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De acordo com WALTIER & GUILLAUSSEAU, 2001, além
da formação endógena, os AGEs podem ser gerados em
inúmeras condições, como na fermentação, no cozimento
de alimentos ou apenas na oxidação da atmosfera. Várias
moléculas já foram encontradas, entretanto, em humanos,
os principais AGEs descritos são a carboximetil-lisina (IKEDA
et al., 1996) e a pentosidina (SELL & MONNIER, 1989).
Os AGEs são irreversíveis: uma vez formados mantêm-
se ligados às proteínas por toda a sua meia-vida e, mesmo
que a hiperglicemia retorne á normalidade, os níveis de AGEs
nos tecidos afetados são mantidos. Constantemente são
formados AGEs no organismo de indivíduos saudáveis, de
forma lenta, desde o período embrionário, acumulando-se
com a idade; porém, em indivíduos diabéticos, devido a maior
disponibilidade de glicose, formam-se de maneira acelerada
(PEPPA & VLASSALA, 2005). Estudos histoquímicos em ani-
mais, utilizando anticorpos AGE-específicos mostraram que
a amostra de ratos diabéticos tinha de 10-45 vezes mais AGEs
do que amostra não diabética após 45 dias de indução do
diabete (MITSUHASHI et al., 1993). Da mesma forma, indiví-
duos diabéticos com bom controle glicêmico demonstraram
apresentar menor formação de AGEs e menos complicações
que indivíduos diabéticos hiperglicêmicos crônicos (SEPPÄLÄ
et al., 1997). Algumas propriedades químicas dos AGEs fo-
ram relatadas na tabela 1.
Basicamente, três são os mecanismos principais pelos
quais os AGEs podem interferir na patogênese das compli-
cações do diabete. Primeiramente, os AGEs podem reagir
com o colágeno da matriz extracelular formando uma rea-
ção cruzada (cross-linking), resultando na formação de
macromoléculas de colágeno altamente estáveis e que são
resistentes à degradação enzimática normal e às modifica-
ções teciduais (MONNIER et al., 1996). Esta reação ocorre
nas paredes tanto dos vasos maiores, favorecendo a forma-
ção de placas de ateromas, quanto dos vasos menores, al-
terando o transporte difusional normal através da membra-
na basal desses vasos (BROWNLEE, 1994).
Outro processo decorrente da formação de AGEs é a
sua ligação com receptores específicos na membrana de di-
ferentes tipos celulares, principalmente macrófagos, linfócitos,
fibroblastos e células endoteliais. Esses receptores são co-
nhecidos como RAGE (receptor de produtos finais de
glicosilação avançada) e a sua expressão está aumentada
nos indivíduos diabéticos (BRETT et al., 1993). A interação
dos AGEs com RAGE nas superfícies celulares amplificam suas
respostas inflamatórias frente ao desafio microbiano, como
ocorre na doença periodontal e outras doenças crônicas. Isso
ocorre basicamente porque as células, como macrófagos,
fibroblastos e endoteliais, quando ativadas pelos AGEs, pro-
duzem maior quantidade de citocinas como IL-1 (interleucina
1), IL-6 (interleucina 6) e TNF-α (fator de necrose tumoral
alfa), além de enzimas como as MMPs (metaloproteinases
de matriz), responsáveis pela reabsorção óssea. Ao se ligar
ao seu receptor na célula, os AGEs alteram o metabolismo
celular, causando liberação de radicais de oxigênio, induzin-
do o chamado estado de estresse oxidativo celular, respon-
sável, em parte, por injúrias vasculares e também pelo au-
mento da expressão da molécula de adesão VCAM-1, ca-
paz de agregar monócitos na parede endotelial, aumentan-
do a chance de formação de trombos e aterosclerose
Fig.1.Fig.1.Fig.1.Fig.1.Fig.1. Formação dos AGEs. A glicose liga-se à parte final do radical amino das proteínas para
formar uma base Schiff instável. Em semanas, esse produto se estabiliza porém ainda de forma
irreversível sendo chamado de Amadori product. Na permanência de hiperglicemia, esse Amadori
product se rearranja e torna-se um AGE irreversível. Extraído de Mealey BL. Diabetes Mellius.
In: Medicina Periodontal. Rose LF, Genco RJ, Mealey BL, Cohen DW. Hamilton, Ontário,
BC: Ed. Santos Jr, 2000: 121-150.
� A formação de AGEs ocorre em proteínas, lipídeos e
ácidos nucléicos
� A modificação por AGEs é irreversível
� A formação de AGEs com proteínas confere uma alta
resistência a digestão proteolítica
� AGEs são substâncias altamente reativas que causam
a) Formação cruzada (cross-linking) entre polipetídeos
da mesma proteína, por exemplo, colágeno
b) Capturação de proteínas não glicosiladas, como
imunoglobulinas, LDL
� A formação de AGEs com lipídeos induz oxidação
desses lipídeos
� AGEs inativam quimicamente o óxido nítrico (NO)
Tabela 1
PROPRIEDADES QUÍMICAS PATOLOGICAMENTE RELEVANTES DOS AGES
(VLASSARA, 1997)
Glicose
+
proteína
Amadori
product
AGEs
(Produtos finais de
glicosilação
avançada)
Base Schiff
(proteína glicada)
xx
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(SCHMIDT et al., 1996). SCHMIDT et al., 1996, comprova-
ram aumento de heme-oxigenase (marcador de aumento
de estresse oxidativo) em biópsias de tecido gengival de dia-
béticos, quando comparadas as de indivíduos normais. Os
autores sugeriram que esse aumento de estresse oxidativo
relacionado com AGEs está relacionado com o aumento da
resposta inflamatória do hospedeiro na doença periodontal,
acelerando seu processo disfuncional em pacientes diabéti-
cos.
O terceiro mecanismo através do qual os AGEs podem
influir na resposta do hospedeiro é quando ocorre a sua for-
mação dentro do citoplasma de algumas células. A
glicosilação intracelular não é exclusiva da glicose; outros
carboidratos, como a frutose, podem reagir para formar AGEs
(NASSAR et al., 2007). A formação intracelular de AGEs ocor-
re mais rapidamente que a extracelular. A união dos
carboidratos às proteínas dentro das células pode alterar pro-
fundamente a função da proteína alvo, sendo muito deleté-
ria em alguns casos na resposta imunoinflamatória. A tabela
2 relaciona algumas propriedades biológicas patologicamente
importante dos AGEs.
Estudos com inibidores de AGEs estão sendo desenvol-
vidos e os resultados têm sido promissores. O primeiro a ser
estudado foi a aminoguanidina, um pequeno composto de-
rivado da hidrazina, que não previne a formação de Amadori
products, mas inibe sua transformação em produtos finais
de glicosilação (AGEs). Os efeitos desta molécula na
patogênese das complicações do diabete foram investiga-
dos em vários órgãos de animais, como retina, rim, nervos e
artérias apresentando bons resultados (BROWNLEE, 1994;
SOULIS-LIPAROTA et al., 1991; VLASSARA, 1994). Recente-
mente outros compostos têm sido estudados na inibição da
formação dos AGEs e suas conseqüências sobre os tecidos,
como a piridoxamina, que inibe a formação de AGEs a partir
dos Amadori products, a pimagedina, que reage com pro-
dutos intermediários da glicose e o alagebrium que quebra
a ligação cruzada (cross-linking) com o colágeno (WILLIAMS,
2004). Nenhum estudo com substâncias inibidoras de AGEs
foi testado para se avaliar redução da doença periodontal
em diabéticos, em modelo animal ou humano.
AGE-RAGE na doença periodontal
Durante muitos anos tentou-se explicar os motivos pe-
los quais pacientes diabéticos apresentavam doença
periodontal de uma forma mais acelerada e severa que paci-
entes não diabéticos. Várias hipóteses foram pesquisadas
no intuito de se estabelecer uma relação biológica para essa
exacerbaçãoda doença em diabéticos (LALLA et al., 1998;
SALVI et al., 1998). Atualmente, com o avanço nas pesqui-
sas com os AGEs e suas implicações na patogenia das com-
plicações do diabete, pode-se afirmar que o aumentos dos
AGEs nos diabéticos e sua relação com seus receptores é o
principal fator de amplificação da resposta imunoinflamatória
pelo hospedeiro frente ao desafio microbiano na doença
periodontal (LALLA et al., 2001; NASSAR et al., 2007).
Dentre os mecanismos patológicos dos AGEs, o que está
mais relacionado às doenças periodontais é a sua interação
com seu receptor, RAGE, na superfície de algumas células,
alterando a resposta celular. LALLA et al., 1998, criaram um
modelo animal onde foram induzidos diabete e doença
periodontal em ratos, e perceberam que ratos diabéticos
apresentavam uma aceleração da doença periodontal, mai-
or acumulação de AGEs e maior expressão de RAGE nas cé-
lulas inflamatórias. Os autores afirmaram que o aumento de
AGE e RAGE no tecido gengival é potencialmente um meca-
nismo de maior destruição periodontal em diabéticos.
O receptor para AGE (RAGE) é um membro das
superfamílias das imunoglobulinas da superfície celular e é
altamente expressivo em células vasculares e inflamatórias
de diabéticos (RITTHALER et al., 1995). KATZ et al., 2005,
avaliando a expressão de RAGE em gengiva de pacientes
diabéticos e saudáveis, relatou que diabéticos apresentavam
um aumento de 50% na expressão de mRNA para RAGE
comparado com o controle. Concomitante ao aumento do
acúmulo de AGEs nos tecidos dos diabéticos, há também
um aumento na expressão de seu receptor (RAGE) na su-
perfície de algumas células desses mesmos tecidos (SCHIMDT
� AGEs induzem migração transendotelial de
monócitos e macrófagos
� AGEs estimulam liberação de citocinas e fatores de
crescimento pelos macrófagos
� AGEs ligam-se a moléculas não glicosiladas, levando
a formação de complexos imunes, ativação de comple-
mento
� AGEs, na presença de co-estimulantes, induzem
liberação de Interferon-y pelos linfócitos-T
� AGEs aumentam a permeabilidade das células
endoteliais e sua atividade pró-coagulante
� AGEs aumentam a síntese de componentes da
matriz extracelular
� AGEs aumentam proliferação celular (células muscula-
res lisas, fibroblastos)
� AGEs aumentam taxa de mutação de DNA
Tabela 2
PRINCIPAIS PROPRIEDADES BIOLÓGICAS PATOLOGICAMENTE
RELEVANTE DOS AGES (VLASSARA, 1997)
R. Periodontia - 18(3):20-27
24
et al., 1995a). Tem sido proposto que a interação de AGEs
com o receptor celular (RAGE) resulta na perturbação das
propriedades celulares, muitas das quais associadas ao de-
senvolvimento de doenças vasculares, bem como à susten-
tação do processo inflamatório observado em defeitos de
cicatrização de feridas e doenças inflamatórias crônicas, como
a doença periodontal avançada (LALLA et al., 2001).
Nas células endoteliais, o aumento da interação AGE-
RAGE resulta em hiperpermeabilidade vascular e aumento
da expressão de moléculas de adesão pró-inflamatórias,
como VCAM-1, visto como fator de risco para o desenvolvi-
mento de doenças vasculares no diabético (SCHMIDT et al.,
1995b). Isto pode ocorrer também na microcirculação, como
nos capilares periodontais e de acordo com LALLA et al.,
1998, a interação de AGEs com RAGE das células endoteliais
poderia resultar, em parte, na perpetuação do processo in-
flamatório periodontal, devido ao aumento da expressão de
VCAM-1, que aumentaria a migração e saída dos monócitos
para o periodonto.
Os macrófagos, portanto, sofrem um estímulo na mi-
gração para locais onde há aumento de AGEs, imobilizam-
se nesses locais e podem interagir com o AGE disponível,
através de seu receptor (RAGE). Essa interação provoca dis-
túrbios intra-celulares, levando a um aumento da liberação
de citocinas pró-inflamatórias (IL-1α, IL-6, TNFα), além de
alterar a capacidade dos macrófagos de realizar renovação
tecidual (LALLA et al., 1998; WEHBA et al., 2004). Esses da-
dos corroboram com o estudo de SALVI et al., 1998, que
provaram que macrófagos de pacientes diabéticos apresen-
tavam níveis mais elevados de secreção de TNFα (4.6-fold),
IL-1α (4.4-fold) e PGE
2
 (prostaglandina E
2
) (4.2-fold) no flui-
do gengival crevicular. Além disso, os autores afirmaram que
em presença de LPS (lipopolissacárides) de Porphyromonas
gingivalis, pacientes diabéticos tinham secreção anormal de
monócitos inflamatórios em relação a pacientes não-diabé-
ticos periodontais.
Em estudo animal, SCHIMDT et al., 1996, relacionou a
formação de AGEs com o aumento de estresse oxidativo na
gengiva. A infusão de albuminas-AGE em ratos gerou um
aumento no nível de TBARS (substâncias reativas ao ácido
tiobarbitúrico), um marcador molecular indicativo de estresse
oxidativo, comparado ao grupo em que foi aplicado apenas
albumina não glicosilada. No entanto, esse processo foi ini-
bido quando foram utilizados bloqueadores de RAGE ou
agentes antioxidantes.
Entretanto, de acordo com LALLA et al., 2001, a ligação
dos RAGE com a doença periodontal pode ser ainda mais
complexa. Isto porque este grupo de pesquisadores identifi-
cou que o RAGE é o receptor principal de superfície celular
para uma molécula denominada EN-RAGE (proteínas
extracelulares recém-identificadas de ligação ao RAGE) e para
outros membros da S100/calgranulina (família das citocinas
pró-inflamatórias). Essas proteínas intracelulares localizam-
se em células-chaves na resposta inflamatória (como
leucócitos polimorfonucleares e monócitos) e podem ter aces-
so ao espaço extracelular num ambiente inflamatório. Uma
vez liberadas, estas moléculas têm habilidade de interagir
com o RAGE celular e isto parece ser importante na propa-
gação e sustentação da perturbação celular e injúria tecidual
crônica, mesmo em normoglicemia (HOFMANN et al., 1999).
Todas essas alterações celulares, mediadas pela interação
de AGEs e outras moléculas, com o EN-RAGE e a S100/
calgranulina ao receptor celular RAGE, contribuem para a
exacerbação do processo inflamatório e danos teciduais em
resposta à infecção bacteriana na doença periodontal em
diabéticos.
Apesar de ainda não estar exatamente determinado o
papel destes receptores no processo inflamatório das com-
plicações do diabete, muitas pesquisas começam a investi-
gar se bloqueadores de RAGEs podem atenuar o apareci-
mento dessas complicações.
Pode-se intervir nos receptores de diversas maneiras,
porém a forma mais pesquisada atualmente é a utilização
de RAGE solúvel extracelular. RAGE solúvel ou sRAGE é a
parte ligante extracelular do receptor original e serve como
um chamariz para AGE e outras moléculas, que ao se uni-
rem, acabam reduzindo a interação destas com os RAGEs
das superfícies celulares (LALLA et al., 2001). RAGE solúvel
são desenvolvidos em laboratórios e são espécies-específi-
cos. Estudos in vivo em animais têm mostrado resultados
animadores. O bloqueio da interação com RAGE utilizando
sRAGE em animais diabéticos apontou diminuição da
hiperpermeabilidade vascular e suprimiu aterosclerose ace-
lerada em ratos (HOFMANN et al., 1999; PARK et al., 1998;
WALTIER et al., 1996). GOOVA et al., 2001, observaram que
ratos diabéticos tiveram uma cicatrização tecidual acelerada
quando administrado sRAGE, comparado ao placebo.
Esses resultados levaram os pesquisadores a investigar
se todas as complicações do diabete eram reduzidas, ou no
mínimo amenizadas, ao se utilizar dos bloqueadores de
RAGE. Em periodontia não foi diferente: LALLA et al., 1998,
criaram um modelo animal em ratos de diabete e doença
periodontal, utilizando estreptozotocina, um agente que
causa uma destruição seletiva das células beta do pâncreas,
responsáveis pela produção de insulina, análogo ao diabete
tipo 1 em humanos, e inoculandonesses animais cepas de
Porphyromonas gingivalis, um dos patógenos da doença
periodontal. Observaram ao fim da pesquisa que animais
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25
do grupo-teste apresentaram maior perda óssea alveolar,
maior acumulação de AGEs nos tecidos e maior expressão
de RAGE nas células gengivais, quando comparados aos gru-
po-controle. Uma segunda etapa deste trabalho foi avaliar o
efeito da administração de sRAGE nesse modelo animal de
diabete e doença periodontal. A equipe de pesquisadores
chegou a conclusão que ratos do grupo-teste (diabete +
periodontite + sRAGE) apresentaram menor perda óssea,
menor expressão de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-
α e IL-6 e redução da produção de metaloproteinases da
matriz, enzimas responsáveis pela destruição óssea e
conjuntiva na periodontite, quando comparado aos ratos
do grupo-controle (diabete + periodontite) (LALLA et al.,
2000).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Sendo o diabete uma doença de considerável prevalência
e de alta morbidade e que influencia varias especialidades
na área médica e odontológica, é de grande valia todos os
esforços da ciência para a melhoria da qualidade de vida
desses indivíduos. Dessa forma a elucidação da patogênese
das complicações diabéticas vem contribuir para uma me-
lhor investigação dos seus mecanismos, sendo o objetivo
chegar a uma terapia eficaz.
A intervenção na formação dos AGEs e o bloqueio dos
receptores RAGE tanto para AGEs quanto para outros ligantes
como S100/calgranulina, além de ter grande plausibilidade
biológica, tem obtido bons resultados in vivo em animais
(LALLA et al., 2001; KIM et al., 2005). Entretanto, não foram
realizados estudos em humanos, portanto, nenhum proto-
colo terapêutico foi testado e, segundo BROWNLEE, 2005,
a patogenia das complicações do diabete depende de ou-
tros fatores além dos AGEs e receptores, sendo um meca-
nismo altamente complexo.
Embora muito ainda deva ser pesquisado no intuito
elucidar o papel dos AGEs e receptores nas complicações do
diabete, afirmamos que futuramente existirão drogas capa-
zes de inibir sua formação e interação, minimizando assim
as doenças crônicas que são agravadas pelo diabete, inclu-
sive a doença periodontal, melhorando a qualidade de vida
desses pacientes.
ABSTRACT
The complications of diabetes mellitus have been
extensively investigated by studies on the pathology of this
disease, with the purpose to understand the role of AGEs
(advanced glycation end products), active biological
components formed through association of glucose with
proteins or lipids, as well as their interaction with specific
receptor localized in the cellular membrane (RAGE). It has
been shown that the AGE-RAGE system increased remarkably
in diabetic conditions and has an important participation in
the development or exacerbation of diabetic complications.
Since the diabetic status is a risk factor in the prevalence and
severity of periodontal disease, efforts are necessary to
understand the cellular mechanisms involved with AGEs and
RAGE in the periodontal disease and possible alternatives of
dental treatment. Thus, the aim of this review addresses
concerns about how the AGE-RAGE system is produced as
well as its implications in the inflammatory process, including
the pathogenesis of periodontal disease. We emphasize the
ongoing research concerning the formation or interaction of
the AGE-RAGE system in order to improve quality of life
among patients in the diabetic status.
UNITERMS: Diabetes mellitus, periodontal disease, di-
abetes complications, risk factor, Advanced Glycation End
Products.
R. Periodontia - 18(3):20-27
26
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Brett J, Schmidt AM, Yan SD, Zou YS, Weidman E, Pinsky D et al. Survey
of the distribution of a newly characterized receptor for advanced
glycation end products in peripheral occlusive vascular disease. Am J
Pathol 1993; 143:1699-1712.
2- Brownlee M, Cerami A. The biochemistry of the complication of diabetes
mellitus. Annu Rev Biochem 1981; 50:385-432.
3- Brownlee M. Glicosylation and diabetes complications. Diabetes 1994;
43:836-841.
4- Brownlee M. The pathobiology of diabetes complications. Diabetes 2005;
54:615-1625.
5- Emrich LJ, Shlossman M, Genco RJ. Periodontal disease in non-insulin
dependent diabetes mellitus. J Periodontol 1991; 62:123-30.
6- Groop PH, Forsblom C, Thomas MC. Mechanism of disease: Pathway-
selective insulin resistance and microvascular complications of diabetes.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2005; 1(2):100-110.
7- Grossi SG, Genco RJ. Periodontal disease and diabetes mellitus: a two
way relationship. Ann Periodontol 1998; 3: 171-177.
8- Goova MT, Li J, Kinslinger T, Qu W, Lu Y, Bucciarelli LG et al. Blockade of
receptor for advanced glycation end-products restores effective wound
healing in diabetic mice. Am J Pathol 2001; 159(2):513-525.
9- Hofmann MA, Drury S, Fu C. RAGE mediates a novel proinflammatory
axis: a central cell surface receptor for S100/ calgranulin polypeptides.
Cell 1999; 97:889-901.
10- Ikeda K, Higashi T, Sano H, Jinnouchi Y, Yoshida M, Araki T et al.
N(carboxymethyl) lysine protein adducts is a major immunological
epitope in protein modified with advanced glycation and products of
the Maillard reaction. Biochem 1996; 35: 8075-8083.
11- Katz J, Bhattacharyya I, Farkhondeh-Kish F, Perez FM, Caudle RM,
Heft MW. Expression of the receptor of advanced glycation end products
in gingival tissues of type 2 diabetes patients with chronic periodontal
disease: a study utilizing immunohistochemistry and RT-PCR. J Clin
Periodontol 2005; 32:40-44.
12- Kim W, Hudson BI, Moser B, Guo J, Rong LL, Lu Y et al. Receptor for
advanced glycation end products and its ligands. A journey from the
complications of diabetics to its pathogenesis. Ann NY Acad Sci 2005;
1043:553-561.
13- Lalla E, Lamster IB, Schimidt AM. Enhanced interactions of advanced
glycation end products with their cellular receptor Rage: Implications
for the pathogenesis of accelerated periodontal disease in diabetes.
Ann Periodontol 1998; 3(1): 13-19.
14- Lalla E, Lamster IB, Feit M, Huang L, Schmidt AM. A murine model of
accelerated periodontal disease in diabetes. J Period Res 1998; 33:387-
399.
15- Lalla E, Lamster IB, Feit M, Huang L, Spessot A, Qu W et al. Blockade
of Rage supresses periodontitis-associates-bone loss in diabetic mice. J
Clin Invest 2000; 105(8):1117-1124.
16- Lalla E, Lamster IB, Stern DM, Schmidt AM. Receptor for advanced
glycation end products, inflammation, and accelerated periodontal
disease in diabetes: Mechanisms and insight therapeutic modalities.
Ann Periodontol 2001; 6(1):113-118.
17- Malerbi DA, Franco LG. Multicenter study of the prevalence of Diabetes
Mellitus and impaired glucose tolerance in urban brazilian population
aged 30-69 year. Diabetes Care 1992; 15:1509-1516.
18- Mealey BL. Diabetes Mellius. In: Medicina Periodontal. Rose LF, Genco
RJ, Mealey BL, Cohen DW. Hamilton, Ontário, BC: Ed. Santos Jr, 2000:
121-150.
19- Mitsuhashi T, Nakayama H, Itoh H, Kuwajima S, Aoki S, Atsumi T et
al. Immunochemical detection of advanced glycation end products in
renal cortex from STZ induced diabetic rat. Diabetes 1993; 42:826-
833.
20- Monnier VM, Gollub M, Elgawish A, Sell DR. The mechanism of
collagen cross-linking in diabetes. A puzzle nearing resolution. Diabetes
1996; 45(Suppl 3): S67-72.
21- Nassar H, Kantarci A, Van Dyke TE. Diabetic periodontitis: a model for
activated innate immunity and impaired resolution in inflammation.
Periodontology 2000 2007; 43: 233-244
22- Papapanou PN. 1996 World Workshop in Clinical Periodontics.
Periodontal diseases: epidemiology. Ann Periodontol 1996; 1:1-36.
23-Park L, Raman KG, Lee KJ, Lu Y, Ferran LG, Chow WS et al. Supression
of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for
advanced glycation end products. Nature Med 1998; 4:1025-1031.
24- Peppa M, Vlassala H. Advaced glycation end products and diabetic
complications: a gen.ral overview. Hormones 2005; 4(1):28-37.
25- Ritthaler U, Deng Y, Zhang Y, Greten J, Abel M, Sido B et al. Expression
of receptors for advanced glycation endproducts in peripheral occlusive
vascular disease. Am J Pathol 1995; 146: 688-694.
26- Salvi GE, Beck JD, Offenbacher S. PGE
2, 
IL-1â and TNF-á responses in
diabetic as modifiers of periodontal expression. Ann Periodontol 1998;
3(1):40-50.
27- Sastrowijoto SH, Hillemans P, Steenbergn TJ, Abraham-Inpijin L, de
Graaff J. Periodontal condition and microbiology of healthy and diseased
periodontal pockets in type 1 diabetes mellitus patients. J Clin
Periodontol 1989; 16:316-22.
28- Sell DR, Monnier V. Structure elucidation of a senescence cross-link
from human extracellular matrix. Implication of pentoses in the aging
process. J Biol Chem 1989; 264: 21597-21602.
29- Schimdt AM, Yan SD, Stern D. The dark side of glucose. Nat Med
1995; 1-1002-1004.
30- Schmidt AM, Hori O, Chen J, Li JF, Crandall J, Zhang J et al. Advanced
R. Periodontia - 18(3):20-27
27
Endereço para correspondência:
Warley David Kerbauy
Universidade Estadual Paulista/UNESP – Faculdade de Odontologia de
São José dos Campos
Departamento de Diagnóstico e Cirurgia
Disciplina de Periodontia
Av. Francisco José Longo, 777
CEP: 12245-000 - São José dos Campos – SP
E-mail: warley@fosjc.unesp.br
glycation end products interacting with their endothelial receptor induce
expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1): a potencial
mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest
1995; 96:1395-1403
31- Schmidt AM, Weidmam E, Lalla E, Yan SD, Hori O, Cao R et al.
Advanced glycation endproducts (AGEs) induce oxidant stress in the
gingiva: a potencial mechanism underlying accelerated periodontal
disease associates with diabetes” J Periodont Res 1996; 31:508-515.
32- Seppälä B, Sorsa T, Ainamo J. Morphometric analysis of cellular and
vascular changes in gingival connective tissue in long-term insulin
dependent diabetes. J Periodontol 1997; 68(12): 1237-45.
33- Shlossman M, Knowler WC, Pettit DJ, Genco RJ. Type 2 diabetes
mellitus and periodontal disease. J Am Dent Assoc 1990; 121:532-6.
34- Soulis-Liparota T, Cooper M, Papazouglou D, Clarke B, Jerums G.
Retardation by aminoguanidine of development of albuminuria,
mesangial expansion, and tissue fluorescence in streptozocin-induced
diabetic rat. Diabetes 1991; 40:1328-1335.
35- Tangi N, Markowitz GS, Fu C, Kislinger T, Taguchi A, Pischertsrieder
M, Schimidt AM et al. Expression of advanced glycation end products
and their cellular receptor RAGE in diabetic nephropathy and
nondiabetic renal disease. J Am Soc Nephrol 2000; 11:1656-1666.
36- The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus, Report of the Expert Committee on the Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care; 25(supp 2002):5-
20.
37- Vlassara H. Recent progress on the biologic and clinical significance
of advanced glycosylation end products. J Lab Clin Med 1994;
124(1):19-30.
38- Waltier JL, Zoukourian C, Chappey O, Waltier MP, Guillausseau PG,
Cao R et al. Receptor-mediated endothelial cell dysfunctionin diabetic
vasculopathy. Soluble receptor for advanced glycation end products
blocks hyperpermeability in diabetic rats. J Clin Invest 1996; 97:238-
243.
39- Waltier JL & Guillausseau PJ. Advanced glycation end products, their
receptors and diabetic angiopathy. Diabetes Metabol 2001; 27: 535-
542.
40- Wehba C, Rodrigues AR, Soares FP. Diabetes e doença periodontal:
uma relação bidirecional. In: Periodontia Médica. 2004 Brunetti MC
São Paulo Ed. Senac: 171-196.
41- Williams EM. Clinical studies of advanced glycation end products
inhibitors and diabetic kidney disease. Curr Diab Reports 2004; 4:441-
446.
42- Zambon JJ, Reynolds F, Fisher JG, Shlossman M, Dunford R, Genco RJ.
Microbiological and immunological studies of adult periodontitis in
patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J Periodontol
1988; 59:23-31.
43- Zimmet P. The burden of Type 2 diabetes: Are We doing enough?
Diabetes Metabolism 2003; 29(6): 9-18.