MICOBACTÉRIAS (Tuberculose e Hanseníase)

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Objetivo 1: Micobactérias - características
Objetivo 2: Hanseníase e Tuberculose – patogênese
Objetivo 3: Manifestações clínicas - descrever
MICOBACTÉRIAS
Gênero que compartilha muitas características comuns com os gêneros Corynebacterium e Actinomyces, como: produção de ácidos graxos de cadeia longa ramificados (raros, os ácidos micólicos), e o conteúdo genômico de bases Guanina-Citosina. Considera-se que seja um intermediário entre as eubactérias e os actinomicetos;
Mais de 160 espécies conhecidas = maioria saprófica de solo e apenas algumas espécies são patogênicas ao homem;
Merecem destaque: M. tuberculosis, M. bovis e M. africanum (todas causam tuberculose);
M. leprae = causa a hanseníase;
De forma geral: crescimento lento (semanas para formar colônias visíveis em meio sintético);
M. leprae = única não cultivada em ambiente laboratorial;
Propriedades gerais
Aeróbias restritas;
Fracamente Gram+;
Pequenos e em forma de bastão;
Não possuem flagelos;
Não formam esporos;
Não produzem toxinas;
Não possuem cápsula;
Parede celular = faz com que sejam diferentes das demais bactérias;
Quantidade e de lipídeos complexos presentes no envelope, destacam-se entre as propriedades exclusivas do gênero;
Intracelulares = infectam e proliferam-se dentro dos macrófagos;
Crescimento: pode ser dividido em lento, moderado e rápido, variando entre as espécies;
Velocidade de crescimento varia com a temperatura:
Crescimento em temperaturas inferiores a 37ºC: geralmente causam infecções cutâneas (pele apresenta temperatura inferior às regiões mais profundas) = M. leprae;
Retenção de fucsina básica pela parede celular: característica que distingue as micobactérias das outras bactérias. Mesmo na presença de álcool e ácido = confere a elas a designação de álcool-ácido resistentes (BAAR);
Bactérias BAAR positivas reterão fucsina, corando-se em vermelho. Negativas não retêm, coram-se em azul, portanto (devido ao azul de metileno após a lavagem com álcool e ácido). Somente as micobactérias não são descoradas;
Infecções por micobactérias geralmente são acompanhadas por hipersensibilidade do tipo tardia, envolvendo imunidade mediada por células;
Administração intradérmica de tuberculina: é uma proteína de baixo peso molecular produzida pelo M. tuberculosis. Quando purificada, recebe a designação de PPD (purified protein derivative). É utilizada em testes dermatológicos de reatividade para diagnosticar exposição prévia ao bacilo e infecção latente, e para monitoramento epidemiológico;
Parede celular
Estrutura extremamente singular;
Peptídeoglicano contém ácido N-glicolilmurâmico, ao invés de N-acetilmurâmico (mais comum nas outras bactérias);
Cerca de 60% da parede celular é composta de lipídeos: ácidos graxos de cadeia longa incomuns, com 60 a 90 átomos de carbono = são os ácidos micólicos. Covalentemente ligados ao polissacarídeo que compõe a parede celular, denominado arabinogalactano, que, por sua vez, se liga ao peptideoglicano através de pontes fosfodiéster;
A parede celular também possui alguns tipos de lipídeos livres (apresentam epítopos passíveis de reconhecimento pelo hospedeiro), não covalentemente associados a este esqueleto basal (complexo arabinogalactano-peptídeoglicano) e algumas proteínas;
Gradiente de fluidez da parede celular micobacteriana: regiões externas mais fluidas que as internas (ao contrário da maioria das outras bactérias);
Proteínas de membranas formam canais catiônicos seletivos chamados porinas, controlando ou retardando a difusão de pequenas moléculas hidrofílicas = confere baixa permeabilidade da parede celular a solutos hidrofílicos = presentes em baixa concentração na parede;
M. tuberculosis possui um das paredes mais permeáveis a agentes antimicrobianos hidrofílicos, enquanto outras espécies são mais resistentes às drogas com esta propriedade;
Tal parede singular permite que o micro-organismo sobreviva dentro de macrófagos, que normalmente aniquilam patógenos fagocitados. Facilita também a agregação bacteriana = dificulta então a realização de contagens e cultivos desses patógenos;
Relativamente resistentes à dessecação, álcali e desinfetantes químicos = dificulta a prevenção da sua transmissão.
TUBERCULOSE
Conhecida como peste branca;
Principal causadora de mortes no final do século XIX e início do século XX;
Principal causadora de mortes em adultos no mundo por um único agente infeccioso;
Cerca de 1 bilhão de pessoas já morreram por causa da tuberculose;
Já infectava a 70 mil anos atrás e acompanhou as migrações;
Conhecida como tísica nos tempos de Hipócrates;
Escrófula, uma forma da doença manifestada nos gânglios linfáticos do pescoço, descrita nos tempos medievais;
Doenã de Pott ou deformidade de Gibbous = forma destrutiva da tuberculose que induz deformidades da espinha, causando paralisia dos membros;
Robert Koch, 1982, apresentou em Berlin o isolamento e cultivo a partir de tubérculos macerados = M. tuberculosis identificado como agente etiológico da tuberculose = bacilo de Koch;
II GM: descoberta da estreptomicina, isoniazida e ácido para-amino—alicílico na década de 50 = reduziram consideravelmente a mortalidade;
Etambutol, pirazinamida e rifampicina = por causa de amostras resistentes, surgiram essas drogas;
1927: primeira aplicação de BCG no Brasil;
1940: grande redução das mortes;
1973: implantação da BCG intradérmica = passou a ser obrigatória a partir de 1976 em menores de 1 ano de idade;
3 anos mais tarde: tratamento de curta duração - 6 meses – baseado em rifampicina, isoniazida e pirazinamida.
A doença
Principal forma de transmissão: partículas infectantes;
Tuberculose ativa: tosse como inflamação pulmonar crônica = principal mecanismo de disseminação;
Podem permanecer em suspensão no ar por algumas horas = altamente contagiosa;
Partículas com 1 a 10 bacilos são suficientes para causar a infecção;
Na maioria das pessoas: bacilos inalados são fagocitados por macrófagos alveolares, podendo seguir 2 caminhos: são eliminados ou se multiplicam no interior dos macrófagos, em lesões localizadas chamadas tubérculos = normalmente, de 2 a 6 semanas após a infecção, ocorre o estabelecimento de imunidade mediada por linfócitos T, seguida de infiltração de macrófagos ativados na lesão, resultando na eliminação de maior parte da carga bacilar e no término da infecção primária, normalmente não há presença de sintomas;
Evidência de infecção: teste de tuberculina ou lesão calcificada (em alguns casos) diagnosticada através de raios-X;
Bacilo pode apresentar coexistência pacífica com seu hospedeiro humano na forma de uma infecção quiescente ou dormente = forma grande reservatório bacteriano em indivíduos infectados;
Pessoas com infecção latente = 5% de risco de desenvolverem tuberculose ativa após o primeiro ano e 10% ao longo da vida;
Muitos bacilos são eliminados = fagócitos infiltrantes e células do parênquima pulmonar também são = produzem uma necrose sólido-esponjosa (granuloma ou complexo de Gohn), onde alguns bacilos podem se refugiar = se houver predomínio da resposta imune do hospedeiro, a lesão pode ser contida, restando apenas cicatrizes residuais no pulmão;
Caso predomine a reação de necrose, pode atingir um brônquio, ocorrendo a formação de uma cavidade no pulmão = muitos bacilos podem se disseminar para o meio através de tosse e hemoptises (escarro com sangue arterial) = cerca de 15% dos pacientes apresentam tuberculose extrapulmonar, causada pela evolução do granuloma devido ao crescimento bacteriano excessivo, que atinge a corrente sanguínea, disseminando os bacilos por várias partes do corpo = é a tuberculose miliar (ocorre com frequência na pleura, lifonodos, fígado, baço, ossos e articulações, coração, cérebro, sistema geniturinário, meninges, peritônio e pele);
Sintomas do processo inflamatório/patológico: enfraquecimento, febre, perda de peso, sudorese noturna, dor no peito, insuficiência respiratória, tosse (com ou sem produção de escarro);
Quando ocorre rompimento de vaso sanguíneo na tuberculosepulmonar: hemoptise.
Mycobacterium tuberculosis
Principal agente etiológico da tuberculose no homem;
0,3 a 0,6 micrômetros de diâmetro;
1,0 a 4,0 micrômetros de comprimento;
Patógeno intracelular de macrófagos;
Infecção preferencialmente no sistema pulmonar;
Ação regulada pelo sistema imune do hospedeiro;
Quase sempre condicionado ao estado de dormência;
Tempo de geração: aprox. 24h;
Formação de colônias com superfície seca e rugosa = 3 a 4 semanas para verificar o crescimento em placa;
M. tuberculosis H37Rv é a mais bem caracterizada desse grupo, seu cromossomo circular possui 4.411.532 pares de base = Guanina + Citosina de aprox. 65,9%;
Proteínas que poderiam atuar como FV: fosfolipases C, lipases e esterases = podem atacar membranas celulares ou vacuolares, assim como algumas proteases;
Uma das fosfolipases está relacionada com a persistência do bacilo no ambiente fagossômico, que é limitado em nutrientes.
Sistema imunológico humano na tuberculose
A resposta imunológica do hospedeiro, no caso das micobactérias, está associada a danos teciduais, devido a formação de granulomas e necrose;
M. tuberculosis infecta primeiro os macrófagos, residem dentro dos vacúolos (fagossomos);
Os bacilos apresentam tempo de replicação muito curto > o que leva a ativação de macrófagos a partir de citocinas pré-inflamatórias:
IL-6, IL12 e TNF;
INF-gama derivado das células NK, para conter ou inibir o crescimento bacteriano;
2 semanas depois: grande redução da replicação bacteriana;
Grande redução da carga bacteriana hepática e no baço;
Bacilos entram em estado não replicativo de persistência (equilíbrio entre a persistência do patógeno e a resposta imune do hospedeiro) = estado de dormência;
Dormência e reativação do Mycobacterium tuberculosis
Tuberculose latente = estado de quiescência no tecido infectado;
Redução no metabolismo bacteriano, decorrente da ação da resposta imune, mas não erradica a infecção;
A forma latente não se caracteriza como uma doença infecciosa = sem risco para a saúde pública;
Condições imunossupressivas comprometem a eficácia do sistema imune, permitindo a reativação do bacilo até então dormente = o indivíduo desenvolve a tuberculose ativa = pode ocorrer muitas décadas após a infecção;
A tuberculose pode induzir o desenvolvimento da AIDS em pacientes HIV positivos pela produção de citocinas estimulatórias e redução do número de células T CD4+ no organismo;
O diagnóstico de tuberculose entre pacientes HIV+ tornou-se mais difícil devido a fatores como: falsos negativos nos testes de tuberculina, achados atípicos em raios-X torácicos de tuberculose pulmonar, quadro pulmonar com esfregaço de escarro negativo para BAAR, tuberculose extrapulmonar;
Em pacientes HIV positivos infectados por tuberculose resistente a múltiplas drogas ou Multidrug-Resistant Tuberculosis (MDR-TB), os índices de mortalidade frequentemente superam 80%, com intervalo entre o diagnóstico e a morte variando entre 4 a 16 semanas = MDR-TB é considerada a mais maligna infecção oportunista associada a infecção por HIV;
MDR-TB = resistente a isoniazida e rifampicina;
XDR = extensivamente resistente, já encontrada nos EUA e também resiste às drogas de segunda linha;
Diagnóstico
Teste e tuberculina (PPD): identifica infecção recente ou latente. Conhecido como teste de Mantoux, consiste na injeção intradérmica de 0,1 ml de tuberculina na face anterior do antebraço. Positivo se o paciente desenvolver uma área endurecida de pelo menos 5 mm de diâmetro no local da injeção após 48 horas. A BCG tem reatividade ao PPD, fazendo com que a utilização e a confiabilidade deste teste diminuam com o aumento do número de crianças vacinadas;
Esfregaço de escarro para BAAR: maneira simples de diagnosticar tuberculose, além de baixo custo e fácil acesso;
Testes de sensibilidade do bacilo a drogas antituberculose: para diagnosticar MDR/XDR-TB. Leitura estável ou decrescente: linhagens susceptíveis. Leitura crescente: linhages resistentes;
O custo das técnicas para detecção dessa micobactéria muitas vezes restringe a utilização delas aos países desenvolvidos;
PCR: pode identificar o patógeno em poucas horas;
Epidemiologia
1993: declarada uma questão de urgência à saúde pública global pela OMS;
Maior índice de mortalidade humana causada por um único agente infeccioso, representando 26% das mortes possíveis de se prevenir e 7% de todas as mortes na Terra;
Ressurgimento da tuberculose: devido ao aumento da incidência de resistência a drogas, surgimento da epidemia de HIV/AIDS nos anos 80 e aumento de imigrantes com alta prevalência para países desenvolvidos;
Estimativas: 1,7 bilhão de pessoas estejam infectadas com M. tuberculosis e sob risco de desenvolver a doença;
Cerca de 8 a 10 milhões de novos casos de tuberculose e 3 milhões de mortes por ano;
95% dos casos acontecem em países subdesenvolvidos e 98% desses casos vão ao óbito;
25 a 30% da população brasileira encontra-se infectada pelo bacilo. 90 mil casos novos a cada ano e 5 mil mortes por ano;
500 mil novos casos de MDR-TB por ano mundialmente e 79% dos casos são super cepas.
Tratamento
Recomendação da OMS: terapia de curta duração, com a combinação de 4 drogas antituberculose, conhecida como DOTS (Directly Observed Treatment Short-course), uma combinação de Isoniazida, Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol nos 2 primeiros meses, seguida de uma combinação de Isoniazida e Rifampicina por pelo menos mais 4 meses;
Pode ocorrer resistência inicial a Isoniazida: adiciona-se, nesse caso, drogas de primeira linha como a estreptomicina;
Nos casos de resistência a pelo menos Rifampicina e Isoniazida (MDR-TB), usa-se drogas de segunda linha, mesmo sendo menos efetivas e mais tóxicas;
Pacientes com a tuberculose latente e que ainda não desenvolveram a forma ativa podem ser tratados apenas com Isoniazida por 6 a 9 meses, inviabilizando o desenvolvimento da doença através da eliminação de bacilos dormentes.
Mecanismo de ação de drogas, resistência e multirresistência
Rifampicina: interage com subunidades beta da enzima RNA polimerase de organismos procarióticos, para inibir a transcrição = morte bacteriana. Casos de resistência: quase sempre ligados à mutação da cadeia beta da enzima;
Estreptomicina: atua na inibição do início da síntese de proteínas em procariotos;
Muitas bactérias patogênicas possuem plasmídeos de resistência, que podem potencializar uma rápida transição à MDR/XDR de linhagens selvagens susceptíveis a drogas, podendo conferir resistência a várias substâncias antibacterianas de uma só vez;
Vacina: o resultado da lesão onde as primeiras bactérias invasoras se instalam depende da natureza das células T atraídas à lesão. Se as células imunes recrutadas forem Th-2, a lesão prosseguirá para a necrose e haverá progresso da doença. Se forem as Th-1, as bactérias serão destruídas, ocorre a formação de um granuloma e tanto a lesão como a doença sofrerão regressão;
A vacina mais usada é a BCG, que confere a prevenção de tuberculose meningeal em crianças, não confere, entretanto, proteção à tuberculose pulmonar em adultos;
HANSENÍASE
Lepra, vem de lepros (latim), significa “ato de sujar ou poluir”;
Origem provavelmente indiana e levada para a Itália por soldados romanos após batalhas na Índia, disseminando-a pela Europa;
Leprosários = onde eram tratados como se já estivessem mortos > submetidos a tratamentos humilhantes perante a comunidade > algumas situações se mantiveram até os anos 80 do século XX;
Gerhard Henrik Armauer Hansen = associou o micro-organismo M. leprae com a doença humana, a partir de biopsias de lesões cutâneas, em 1873;
A doença de Hansen
Infecto-contagiosa;
Causada pelo Mycobacterium leprae;
Única bactéria patogênica conhecida por invadir o sistema nervoso periférico;
Afeta predominantemente a pele, vias aéreas superiores, SNP e olhos;
Colonização do SNP: modificações patológicas como a degeneração axonal, fibrose aumentada e desmielinização;
Falta de produção de mielina (células de Schwann): mediada porreações imunes do hospedeiro, induzindo a lesões nervosas, perda sensorial e desfiguração;
Desconhecido o mecanismo de invasão dos bacilos sobre os nervos;
Uma vez no nervo, coloniza as células de Schwann de fibras não mielinizadas;
Infecção: afeta o metabolismo destas células de diferentes maneiras, aumentando a proliferação celular, a secreção de proteínas extracelulares e a expressão de moléculas de adesão, podendo também causar o aumento da expressão de moléculas imunoinflamatórias, modificando a circulação de citocinas que mantém a homeostase do SN. Uma das citocinas, o TNF, está aparentemente envolvida com o desenvolvimento de lesões nervosas nos leprosos;
Pode causar sequelas graves, como a cegueira (a partir de iritis, sinequia posterior, catarata, lagoftalmose e ulceração da córnea). Em pacientes “curados” a doença ocular normalmente continua progredindo, mas, ainda não se sabe o motivo;
Pacientes que ficaram cegos correm risco de vida muito maior que pacientes da mesma faixa etária e sem complicações visuais;
Informação atual: lesões oculares não são causadas pela infecção ativa do M. leprae, mas são resultantes da danificação crônica dos nervos simpatéticos.
Patogenicidade e formas de manifestação
Organismo de baixa patogenicidade (somente algumas pessoas infectadas desenvolvem a doença;
Incide principalmente em indivíduos com idade variando de 10 a 20 anos;
Mais comum no sexo masculino;
Variação do espectro de formas clínicas da doença:
Lepra tuberculóide (TL) à lepra lepromatosa (LL);
Intercaladas por variantes chamadas de borderline (BT, BB e BL).
Lepra tuberculóide: 
Lesões cutâneas e nervosas localizadas e limitadas;
Carga paucibacilar (PB) = poucos bacilos;
Desenvolvimento de uma vigorosa resposta celular; 
Período de incubação: entre 2 e 5 anos;
Resposta celular confere proteção contra a doença e inviabiliza a disseminação do bacilo.
Lepra lepromatosa: 
Lesões generalizadas. 
Carga multibacilar (MB) = cerca de 1010 bacilos por grama de tecido;
Nenhuma resposta imune celular específica, associada a uma potente resposta humoral e produção de anticorpos anti-M. leprae;
Lesões nas superfícies mais frias do corpo (mucosa nasal e extremidades periféricas (cotovelos, pulsos, joelhos e tornozelos);
Período de incubação: 8 a 12 anos;
Resposta humoral: ocorre um alto índice de anticorpos IgM específicos contra o glicolipídeo fenólico 1 (PGL1) = antígeno encontrado apenas na superfície da parede celular de M. leprae;
Borderline:
A transição BT-BB-BL é acompanhada de progressiva redução da resposta imune celular;
Aumento das lesões cutâneas e nervosas;
Aumento da carga bacilar;
Aumento dos níveis de anticorpos.
Mycobacterium leprae
Tamanho médio variando entre 0,3 a 0,5 micrômetros de diâmetro;
4,0 a 7,0 micrômetros de comprimento;
30ºC: temperatura ótima de crescimento (infecta principalmente áreas frias);
Tempo de geração: 12 a 14 dias;
Bactéria pode permanecer viável por alguns dias fora do hospedeiro;
Parede altamente complexa: proteínas, glicolipídeos fenólicos, peptideoglicano, arabinogalactano e ácidos micólicos;
BAAR é mais fraca que as demais micobactérias;
Grande habilidade em sobreviver e crescer dentro de macrófagos;
FV como glicolipídeos fenólicos: podem remover e, consequentemente, proteger o bacilo de formas tóxicas de O2;
FV como lipoarabinomanano: potente repressor de certas funções imunológicas;
Bacilo não pode ser cultivado em meio laboratorial (não segue os postulados de Koch);
Patógeno intracelular obrigatório = macrófago;
Pode crescer em camundongos, tatus e primatas, além do ser humano;
Não se sabe se pode ser transmitida de animais para os seres humanos;
Contém 3.268.203 pares de base, com G+C em torno de 57,8%. 49,5% do genoma contém genes que codificam proteínas e 27% do genoma contém pseudogenes;
Pseudogenes: responsáveis pela limitadíssima atividade metabólica do M. leprae;
Inicialmente possuía tamanho parecido ao das micobactérias de forma geral. A evolução reducional da quantidade de genes aparenta ocorrer por meio da inativação de genes, quando a função dos mesmos não é mais necessária em nichos altamente especializados = tem apenas o conjunto mínimo de genes necessários para a sobrevivência da micobactéria patogênica;
A deleção e inativação de genes, a degradação gênica de M. leprae, eliminaram muitas atividades metabólicas importantes, incluindo a produção de sideróforos, parte da cadeia oxidativa e a maior parte das cadeias respiratórias, assim como vários sistemas catabólicos e seus circuitos regulatórios = por isso alguns pesquisadores acreditam que a habilidade do bacilo em manter a integridade do seu genoma está comprometida, e que a extinção ocorrerá naturalmente, dependendo apenas de uma questão de tempo;
Energia obtida pelos bacilos = degradação de lipídeos derivados do hospedeiro, em sua maior parte;
Bacilo da tuberculose possui 22 genes lip (para codificação de enzimas que degradam lipídeos), equanto que o bacilo da hanseníase apresenta apenas 2;
Transmissão
Envolvimento das vias aéreas superiores = mucosa nasal. Pequenas lesões geradas por condições climáticas e infecções respiratórias facilitam o estabelecimento da infecção;
Em uma minoria de indivíduos infectados ocorre a propagação de bacilos para os nervos periféricos e pele, onde são fagocitados por células de Schwann e macrófagos;
Pele tem papel fundamental na entrada e saída do patógeno, contudo, não há confirmação de o bacilo consegue penetrar na pele intacta = abrindo margem para a avaliação de vetores de transmissão, como artrópodes.
Fatores de risco
A possibilidade de infecção depende do nível de exposição e da intensidade da fonte infecciosa;
Há hipótese de que a lepra dependa de fatores genéticos que determinam variações individuais na susceptibilidade a resistência à doença;
Gene BCG seria o responsável pela resistência inata a infecções micobacterianas, e fica localizado na terminação telomérica do cromossomo 2. É chamado de nramp (natural resistance associated macrophage protein) = regula a atividade de macrófagos. Sua expressão induz a produção de óxido nítrico = tóxico antimicrobiano;
O gene receptor da vitamina D, no cromossomo 12, também pode ser responsável por influenciar a resposta imune do hospedeiro para a resposta humoral;
Condições de imunossupressão aumentam a propensão de o indivíduo infectado desenvolver a doença, como a subnutrição;
O lento crescimento do bacilo da lepra permite que o paciente venha a sucumbir a outras doenças antes mesmo que surjam os primeiros sinais clínicos de lepra, quando o paciente já apresenta o vírus HIV ou que já tenha progredido para AIDS;
A vacina BCG confere efeito de proteção contra a hanseníase, normalmente entre 20 e 80%;
Em pessoas que não receberam BCG, mas que apresentam sensibilidade cutânea a tuberculina a antígenos de M. leprae, pode ser observada essa proteção também.
Imunologia
Linfócitos Th1 produzem IL-2 e INF e aumentam a resposta celular observada predominantemente em pacientes TL, conferindo-lhes o “estado de imunidade resistente” = ocorre a ativação de macrófagos e recrutamento de linfócitos T que reconhecem antígenos de M. leprae. IL-2 estimula a expansão clonal de células T antígeno-específicas > aumenta então a produção de INF (principal citocina ativadora de radicais microbicidas) em macrófagos > que secretam TNF de forma autócrina > que forma o granuloma imune > torna a doença mais branda;
As células T que produzem IL-4, 5 e 10 são as Th2, que potenciam a resposta humoral, principalmente em pacientes LL, conferindo-lhes uma resposta imune ineficaz e comprometendo a ativação de macrófagos.
Reações hansênicas
Reações do tipo 1: 
Também chamada de reação reversa (RR);
Ocorre principalmente em pacientes paucibacilares;
Abrupto aumento da resposta Th1;
Reações do tipo 2:
Também chamada de reação tipo Eritema Nodosum Leprosum (ENL);
Ocorre em pacientes multibacilares (LL e BL);
Reação inflamatória sistêmica;
Além da pele e dos nervos, ocorre oenvolvimento de outros órgãos, como olhos, fígado, baço, gânglios linfáticos e testículos, articulações, tendões, músculos e óssos.
Métodos de diagnóstico
Exame histológico de biópsias amostrais colhidas de granulomas e outras lesões cutâneas;
Observação de sintomas característicos;
Associação dos sintomas com presença de BAAR em exame baciloscópio = forma indireta de diagnosticar a infecção;
Teste de lepromina = baixo valor diagnóstico, mas importante para avaliar o status imunológico do indivíduo;
Teste de PCR para identificar pequenas quantidades de DNA do bacilo;
Medida padrão de imunidade celular mediada pelo bacilo é chamada de reação de Mitsuda = reação de hipersensibilidade do tipo tardia, cuja avaliação é realizada três a quatro semanas após a injeção intradérmica de bacilos mortos em pacientes:
Positivo para pacientes TL;
Negativo para pacientes LL.
Epidemiologia
Atualmente limitada a alguns países em desenvolvimento;
Manifesta-se de forma endêmica em regiões tropicais e subtropicais;
Relacionada com a pobreza;
Mais prevalente em áreas rurais;
Prevalência tem sido reduzida devido a vacinação por BCG;
Incidência continua grande, devido aos novos casos;
Incide sobre 10 a 12 milhões de pessoas no mundo (principalmente na Ásia e África);
Brasil: alta endemicidade, como na Índia e África;
Taxa de prevalência mundial: 1,25 por 10 mil pessoas.
Tratamento e controle
1908: o químico alemão Gerhardt Domack desenvolveu um composto chamado Diamino Difenil Sulfona (DDS ou dapsona), cuja administração à pacientes com lepra apresentou inicialmente resultados pouco satisfatórios pela sua toxicidade. Em 1940 foi definitivamente introduzido no tratamento = Robert Cochrane descobriu que doses muito menores eram suficientes para se obter resultados satisfatórios;
Tal composto nunca foi capaz de erradicar a doença = ação bacteriostática, mas não bactericida;
Necessidade de introdução de bactericidas, como a rifampicina;
1982: OMS estabeleceu a terapia de múltiplas drogas (poliquioterapia) = combate da doença multibacilar = combinação de rifampicina, dapsona e clofazimina. 2 anos para pacientes multibacilares e 6 meses para paucibacilares, com índice de erradicação bacteriana perto dos 100%;
Medidas de controle da doença:
Rápida e eficiente detecção de pacientes infectados;
Instituição do tratamento adequado;
Provisão de cuidados compreensivos para a prevenção de sequelas.
Pacientes paucibacilares: 600 mg de rifampicina mensalmente e 100 mg de dapsona diariamente;
Pacientes multibacilares: 600 mg de rifampicina e 300 mg de clofazimina mensalmente e 100 mg de dapsona e 50 mg de clofazimina diariamente;
Quanto às vacinas: até o momento não há disponibilidade de vacinação contra a hanseníase = então o tratamento deve ser de múltiplas drogas;
Testes em primatas com BCG + bacilos de M. leprae inativados ou mortos pelo calor, tem demonstrado resultados aparentemente promissores.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Tuberculose
Pela disseminação decorrente da bacilemia constatada na infecção primária-pode causar doença extratorácica além do acometimento pleuropulmonar; 
Hospedeiro imunocompetente tende a deter doença restrita ao pulmão ou a outro local, já os com defesa comprometida desenvolvem doenças multifocais ou até disseminadas
Doença pulmonar: sintomas clássicos = tosse (seca no início e progride com o aumento no volume de secreções purulentas, certas vezes tem raias de sangue ou hemoptises macroscópias), febre (comum com a progressão da doença, temperatura vai de subnormal a muito elevada) e sudorese (é típica, inclui a diaforese noturna); outras queixas comuns = mal-estar, fadiga, perda de peso, dor torácica não pleurítica e dispneia;
Sinais podem ser discretos até q a doença atinja estágios avançados; febre com picos de até 40 a 41°C no período vespertino ocorre nos mais variados estágios e formas de tuberculose; crepitações localizadas são achados precoces; roncos fortes surgem conforme as secreções se tornam mais volumosas e persistentes; sinais de consolidação pulmonar (pulmão com fluidos) raramente são percebidos; pequenos sibilos e/ou murmúrio vesicular no local podem ser ouvidos em pacientes com estreitamento das vias aéreas peri ou endobrônquicas; mas anormalidades podem, mesmo extensas, ter ruídos adventícios mínimos ou ausentes à ausculta;
Tuberculose extrapulmonar: ocorre em +/- 15% do casos de doença ativa em adultos HIV negativos nos EUA; áreas mais comuns: vasos linfáticos, trato geniturinário, ossos, articulações, SNC, trato gastrointestinal e pericárdio; comprometimento ocular é raro e patognomônico; a grave caquexia observada na doença pulmonar avançada raramente está presente na tuberculose extrapulmonar; sensação de febre ocorre quando há doença mais extensa (doenças miliar, pleural e do trato geniturinário);
Hanseníase
Manifestações mais comuns: compromete a pele e os nervos periféricos - determinadas pela polaridade da doença: paucibacilar (tuberculoide) ou multibacilar (lepromatosa); o início da hanseníase é habitualmente insidioso; dependendo da forma de hanseníase - entorpecimento pode ser queixa ou achado inicial e lesões cutâneas podem se tornar aparentes só meses ou anos mais tarde;
Classificação dessa doença como tuberculoide, lepromatosa ou uma das formas borderline baseia-se na combinação do exame clínico, no número de bactérias vistas em esfregaços de linfa cutânea ou em biopsia de pele e no aspecto histológico; a natureza das complicações potenciais e a série específica de quimioterapia são determinadas pela forma de hanseníase, diagnóstico e classificação precisos são essenciais;
Hanseníase tuberculoide: presença de menos de 5 lesões na pele, que em geral consistem em máculas hipopigmentadas ou eritematoses com bordas eritematosas elevadas e um centro atrófico; em geral lesões cutâneas nessa lepra são hipestésicas ou anestésicas; quando há lesões múltiplas a distribuição é simétrica; lesões na pele podem ser grandes e são mais comuns na face, no tronco ou em extremidades devido a temperaturas menores que 37°C;
Comprometimento local dos nervos periféricos é comum e é assimétrico; além da hipestesia ou anestesia das lesões na pele, o comprometimento nervoso é manifestado sob a forma de aumento ou dor à palpação(ou ambos) dos nervos periféricos correspondentes à região das lesões da pele; nervos superficiais(ulnar, fibular superficial ou auricular maior) podem estar visivelmente aumentados dependendo da localização das lesões na pele; é possível haver complicações funcionais do comprometimento nervoso-atrofias, contraturas musculares; é uma forma estável – não se converte nas outras formas;
Hanseníase lepromatosa: múltiplas lesões na pele, são menores do que as da tuberculoide, na maioria são simetricamente distribuídas; as máculas lepromatosas podem ter bordos pouco definidos e n exibir perda de sensibilidade; aumento local de nervos não é característico; essas lesões podem ser nódulos ou placas, ou podem infiltrar difusamente a pele(mais na face-pode gerar perda de cílios e face leonina);
comprometimento nervoso é caracteristicamente simétrico e exibe distribuição em “meias” e “luvas”, não relacionado com os locais de lesão na pele; é possível que o comprometimento de nervos periféricos ser manifestado inicialmente sob a forma de perda da sensibilidade à temperatura, seguida por perda do sentido do toque, dor e pressão profunda; é comum haver disestesia (enfraquecimento ou perda de algum sentido); complicações motoras (fraqueza muscular e atrofia os músculos das maõs, pés e face) desenvolvem-se na ausência de quimioterapia eficaz; o comprometimento do nervo facial pode resultar em exposição corneana, ulceração e cegueira; também pode ter rinorreia (escoamento de fluido) abundante devido o comprometimento da mucosa nasal e eliminar grandes números de M.leprae nas suas secreções nasais – importante fonte de transmissão a outros indivíduos; é estável - a conversão em outras formas não ocorre.
Formas borderline de hanseníase:
Na hanseníase tuberculoideborderline: presença de lesões na pele semelhantes à tuberculoide mas são mais numerosas e podem ser acompanhadas por lesões-satélite em torno de lesões grandes;
Na hanseníase borderline: as lesões são numerosas e assimétricas; lesões, em geral, são placas e não máculas; comprometimento nervoso é através de espessamento ou dor à palpação de nervos locais, mas as lesões na pele retêm a sensibilidade;
Na hanseníase lepromatosa de borderline; numerosas pequenas máculas, pápulas, placas e nódulos simétricos, mas a infiltração cutânea difusa encontrada na hanseníase lepromatosa não se manifesta por completo;
Formas borderline: são instáveis e progridem para a forma lepromatosa a menos que seja aplicado um tratamento eficaz; estados reacionais (reações de reversão e reações de piora imunológica) ocorrem em pessoas com formas borderline de hanseníase
Estados reacionais: indivíduos com hanseníase que podem evitar tratamento talvez exibam sintomas e sinais reacionais agudos - quadro que médicos nos países desenvolvidos podem encontrar e situações de emergência
Reações do tipo1: mediadas por respostas imunes celulares a antígenos de M.leprae nas lesões da pele e nervos - ocorrem na hanseníase borderline tuberculoide, borderline diforma e borderline lepromatosa; reações acompanhadas por piora das manifestações nos nervos periféricos e podem resultar em lesão nervosa permanente - consideradas emergência médica; reações de reversão são do tipo 1 e ocorre após início da quimioterapia para hanseníase ou infecção pelo vírus de imunodeficiência humana (HIV) -associadas a respostas imunes de tipo Th1 intensificadas que se desenvolvem em pessoas com grande carga de M.leprae - são mais graves naquelas com hanseníase borderline para a forma lepromatosa; reações de piora imunológica ocorrem em associação à transição da doença borderline para a forma lepromatosa - manifestações clínicas são indistinguíveis das reações do tipo 1 mesmo mecanismos imunes sendo diferentes; reações do tipo1 podem ter início agudo ou insidioso-caracterizadas por inflamação das lesões cutâneas e nervosas preexistentes; lesões na pele que se tornam eritematosas e edematosas tornam-se dolorosas à palpação e assemelham-se à celulite, mas as reações do tipo 1 não são acompanhadas por febre ou outros sinais sistêmicos; expressão aumentada de TNF foi observada nas lesões durante lesões do tipo 1 e contribui para as consequências clínicas e funcionais
Reações do tipo2 = ENL: ocorrem na hanseníase borderline lepromatosa e hanseníase lepromatosa e são mediadas por complexos imunes em vez de respostas imunes celulares; as que ocorrem mais frequentemente após o início de quimioterapia anti-hanseníase ou durante a gravidez - são em geral acompanhadas por febre e artralgias; sinais adicionais de doença inflamatória sistêmica podem aparecer - hepatosplenomegalia, linfadenopatia, artrite, nefrite, ceratite e irite; lesões cutâneas do ENL se assemelham às do eritema nodoso clássico, com nódulos eritematosos dérmicos e subcutâneos amplamente distribuídos, cuja localização não se relaciona com as das lesões de hanseníase; biopsia das lesões de ENL mostra vasculite leucocitoclástica
Hanseníase e vírus de imunodeficiência humana: imunidade mediada por células TCD4+ é essencial para o controle do M. leprae e a extensão da imunidade Th1 determina se um indivíduo terá hanseníase tuberculoide ou lepromatosa; a coinfecção pelo HIV e a depleção de linfócitos T CD4+ n afetam a velocidade de progressão da hanseníase nem causam a conversão de hanseníase tuberculoide para a forma lepromatosa; em contraste reações de reversão tipo1 podem acompanhar a reconstituição imune subsequente ao início da terapia antirretroviral - altamente eficaz contra infecção HIV; manifestações destas reações de reversão são semelhantes às observadas em pessoas q n estão infectadas com o HIV.