Mecanismos hormonais do controle de peso corporal_obesidade

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1 Pesquisador, Professor Doutor em Endocrinologia, Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP – Campinas (SP), Brasil.
2 Professor Associado de Cirurgia do Aparelho Digestivo; Chefe do Serviço de Cirurgia de Obesidade, Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP – Campinas (SP), Brasil.
Autor correspondente: Bruno Geloneze Neto - Rua Camargo Paes 251 - Jardim Guanabara - CEP 13073-350 - Campinas (SP), Brasil - Tel.: 19 3242-8384 - e-mail: bgeloneze@aol.com
Mecanismos hormonais do controle de peso corporal e suas
possíveis implicações para o tratamento da obesidade
Hormonal mechanisms in body weight regulation and therapeutic implications
Bruno Geloneze Neto 1 José Carlos Pareja 2
RESUMO
O presente artigo analisa os mecanismos de controle do apetite,
ou seja, central e periférico e as principais drogas em desenvolvi-
mento para o tratamento da obesidade. Considerando a obesidade
com uma doença neuro-química recidivante, somente tratamen-
tos eficazes de longo prazo serão aceitáveis.
Descritores: Obesidade/terapia; Depressores do apetite; Apetite;
Peso corporal
ABSTRACT
The present paper deals with the mechanisms of apetite control,
either central or peripheric and the main drugs that are being
developed to treat obesity. Considering obesity as a neuro-chemical
recidivant disease only treatments that are efficacious on the long
term are acceptable.
Keywords: Obesity/terapia; Appetite depressants; Appetit; Body
weight
INTRODUÇÃO
Existe um dogma sobre a regulação dos mecanismos
de fome e saciedade sendo gerados no sistema nervoso
central (SNC). O tronco cerebral recebe mensagens do
sistema nervoso intestinal e pela corrente sanguínea
passando pela área postrema. O núcleo arqueado
(ARC) do hipotálamo recebe estímulos de outras partes
do cérebro e também da corrente sanguínea. No ARC
existem dois grupos de neurônios: o primeiro com ações
estimulantes (neuropeptídeo Y-NPY e proteína
relacionada ao gene Agouti-AgRP), e com ações
inibitórias (cocaine and amphetamine-regulated
transcript-CART e propiomelanocortina-POMC). Estes
neurônios penetram no núcleo paraventricular (PVN)
regulando o consumo alimentar e o gasto energético
por mecanismos não totalmente conhecidos. Este
sistema é regulado por estímulos inibitórios da fome
provenientes do tecido adiposo (leptina) e do tubo
digestivo (PYY3-36 e glucagon-like peptide 1, o GLP-1),
e por estímulos positivos vindos do estômago (grelina).
A anorexia pós-prandial não pode ser explicado
simplesmente pela distensão do trato digestório (TGI),
tampouco pela absorção de nutrientes. Assim, sinais
do TGI modulam a fome e chegam ao SNC tanto por
nervos como pela circulação na forma de hormônios.
CONTROLE CENTRAL DO APETITE
O POMC é uma molécula precursora que modula a
homeostasia energética gerando o peptídeo anorexí-
geno, hormônio estimulador do MSH tipo alfa (a-MSH)
um agonista dos receptores da melanocortina 3 (MC3)
e 4 (MC4). A distribuição do POMC é limitada com
apenas dois grupos de neurônios descritos: um no ARC
conhecido como núcleo infundibular em humanos, e
outro no núcleo do tracto solitário(1). O AgRP é um
antagonista endógeno dos receptores MC3 e MC4.
O a-MSH exerce uma ação tônica inibitória sobre
o consumo calórico e estoques de energia. Animais
transgênicos e humanos com ausência do gene do
POMC ou com mutações no MC4 são hiperfágicos e
obesos(2-3). Defeitos no receptor MC4 estão associa-
dos com obesidade de início precoce em crianças(3).
Em um estudo com 500 indivíduos obesos mórbidos,
foram encontradas alterações no gene do MC4 em
6% dos casos(4).
einstein. 2006; Supl 1: S18-S22
ASPECTOS CLÍNICOS
Mecanismos hormonais do controle de peso corporal e suas possíveis implicações para o tratamento da obesidade
O NPY é um membro de uma família de peptídeos
composta de dois principais hormônios: o peptídeo
YY (PYY) e polipeptídeo pancreático (PP). NPY,
PYY e PP têm uma estrutura tri-dimensional comum.
Existe quatro tipos de recptores funcionais Y em
humanos: Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5. O NPY, assim com o
AgRP, é um potente agente orexígeno que estimu-
lam o início e manutenção da alimentação via seus
receptores hipotalâmicos.
Estudos recentes mostram que o consumo de die-
tas rico em gordura rapidamente reduz a sinalização
hipotalâmica NPYérgica, como também reduzem o
mRNA de POMC no ARC(5-6).
As técnicas de produção de animais trangênicos
e nocauteados (knock-out) para certos genes são ar-
mas preciosas para o entendimento da função des-
tes genes. Camundongos knock-out para o Y1 e
Y5 são aparentemente normais, mas desenvolvem
uma obesidade tardia, enquanto o knock-out para
o Y4 apresenta uma baixa ingestão calórica e peso
reduzido(7). Vários modelos são desenvolvidos e per-
mitem observar que o NPY age na via de sinaliza-
ção da leptina.
A leptina parece exercer suas ações hipotalâmicas
ao causar uma hiperpolarização dos neurônios NPY/
AgRP no ARC levando uma redução na liberação do
ácido gama amino butírico (GABA), o que leva a uma
desinibição dos neurônios POMC(8). Além disso, a
leptina parece agir diretamente no sistema POMC ao
despolarizar os neurônios POMC do ARC. Este me-
canismo parece desempenhar o controle homeostáti-
co de longo prazo.
A regulação de curto prazo da fome e saciedade
exercida pelos gastrintestinais é também mediada pelo
ARC. O PYY3-36 age nos receptores Y2 dos neurônios
NPY/AgRP inibindo seus disparos, e aumentando os
disparos dos neurônios POMC(9). Recentemente, foi
descrito que o PYY3-36 age mesmo na ausência de re-
ceptores MC4 e POMC(10-11), sugerindo um efeito di-
reto deste hormônio. Em contraste, os efeitos orexi-
gênicos da grelina parecem ser o produto da inibição
dos neurônios POMC, causada pela liberação do
GABA pelos neurônios NPY/AgRP(12).
O papel do tronco cerebral na regulação da fome
tem sido valorizado recentemente(1). O tronco cere-
bral recebe estímulos no nervo vago, da mesma for-
ma que recebe ações de substâncias da corrente san-
guínea via área postrema. É provável que o POMC
exerça parte de sua ação via tronco cerebral. Traba-
lhos recentes sugerem que a grelina e GLP-1 tem
seus efeitos sobre a fome mediados pelo tronco ce-
rebral, reforçando a importância desta região no
controle do apetite(13-14).
CONTROLE PERIFÉRICO DO APETITE: FATORES
ADIPOSTÁTICOS
Leptina
A leptina é expressa e secretada pelo tecido adiposo
branco circulando no plasma em concentrações propor-
cionais à massa de gordura corporal. A administração
central e periférica de leptina em roedores leva a uma
redução na alimentação e aumento no gasto energético
com redução no peso corporal(15). No SNC as ações neu-
roendócrinas da leptina são mediadas pelo hipotála-
mo. A leptina secretada na periferia entra no SNC por
captação ativa ou simples difusão através da barreira
hemato-encefálica. A leptina age no braço aferente da
alça de regulação da gordura corporal(16).
Recentemente, trabalhos sugerem que a leptina
regula a atividade neuronal e liberação de NPY, e tam-
bém, afeta a plasticidade de neurônios envolvidos na
regulação da fome(17). A leptina exerce uma ação
neurotrófica no hipotálamo nos núcleos paraventricular
e arqueado. A hipótese é de que a desnutrição fetal
possa levar a defeitos irreversíveis em hipotálamos de
adultos por alterar a produção da leptina. Esta pode
ser a base fisiopatológica das teorias de Baker(18). A
estrutura e função do hipotálamo influenciadas pela
leptina levariam ao desenvolvimento de um set-point
hipotalâmico para o controle do peso corporal(19).
Insulina
A insulina pode agir de forma sincronizada com a
leptina preenchendo a função de um sinal do grau de
adiposidade existente. Os níveis basais de insulina têm
boa correlação com os índices de adiposidade(20). A in-
sulina é transportada através da barreira hemato-ence-
fálica causando a expressão de genes nas áreas cerebrais
de controle da fome. A infusãocentral de insulina re-Figura 1 - Controle da ingesta alimentar
einstein. 2006; Supl 1: S18-S22
S19
duz a ingestão calórica em animais(21). Defeitos
hipotalâmicos na sinalização de insulina, tal como com
a leptina, causam um aumento no consumo alimentar e
adiposidade(22). Estudos recentes mostram a existência
de uma via de sinalização comum (cross-talk) entre os
sinais hipotalâmicos da leptina e da insulina(21).
CONTROLE PERIFÉRICO DO APETITE: HORMÔNIOS
GASTRINTESTINAIS
Grelina
A grelina é o único hormônio produzido no TGI
com ações orexígenas secretado predominantemente
pelo estômago. A grelina estimula o consumo alimen-
tar e a secreção de hormônio de crescimento (GH) após
sua administração central e periférica(23). Os níveis de
grelina são inversamente proporcionais ao peso corpo-
ral e se elevam após a perda ponderal em humanos (24),
com exceção quando a perda ponderal se faz pelo
“bypass” gástrico em cirurgias bariátricas(25). O receptor
de grelina (GHS-R) é fortemente expresso no hipotála-
mo, incluindo o ARC, mas também no tronco cerebral,
hipófise, TGI, tecido adiposo, etc. A grelina está rela-
cionada ao início (desencadeamento) da alimentação(26).
Os efeitos orexígenos da grelina periférica são me-
diados via SNC. A administração periférica de grelina
ativa neurônios no ARC e no PVM(27). Os dados atuais
confirmam que a grelina periférica estimula a alimen-
tação através de sua ação em neurônios NPY/AgRP e
POMC da ARC(28) sendo que sua ação depende da
presença do NPY e do AgRP.
A administração crônica de grelina causa hiperfagia
e obesidade em animais(29). Por outro lado, animais
knock-out para a grelina ou para seu receptor GHS-R
não exibem alteração de peso, provavelmente pela ati-
vação compensatória de outras vias de sinalização pro-
motoras do apetite(30).
Peptídeo YY
O PYY de cadeia longa se liga com grande afinida-
de co todos os receptores Y. No entanto, a maioria do
PYY estocado nas células é sob a forma de um peptí-
deo de 34 aminoácidos gerado pela quebra de dois
aminoácidos na porção N terminal. O PYY3-36 tem uma
alta afinidade pelo receptor Y2, e uma menor afinida-
de pelos receptores Y1 e Y5. A administração perifé-
rica de PYY3-36 em doses que mimetizem a sua eleva-
ção pós-prandial ativam os neurônios do ARC e ini-
bem a ingestão alimentar em roedores e humanos. O
consumo de alimentos e o peso corporal de animais
cronicamente tratados estão reduzidos(10). O PYY ini-
be o apetite através da inibição dos neurônios NPY
estimuladores do apetite presentes no ARC. A inibi-
ção do apetite induzida pelo stress ocorre por esta
mesma via. Assim, animais com a fome inibida pelo
estresse, não respondem ao PYY exógeno, pois a via
de inibição já esta saturada(31).
Recentemente foi demonstrado em humanos, o
efeito de redução da ingestão de alimentos em volun-
tários obesos e peso normal(32). Nesse trabalho, foram
observados níveis reduzidos de PYY3-36 em obesos quan-
do comparados aos controles magros. Isto sugere que
a redução da produção de PYY3-36 pelo TGI possa es-
tar relacionada à presença de obesidade em humanos.
Polipeptídeo pancreático (PP)
O PP se liga com grande afinidade aos receptores
Y4 e Y5. O PP é encontrado predominantemente no
pâncreas, e é liberado pelo consumo de alimentos, ten-
do elevações pós-prandiais proporcionais ao total de
calorias ingerido.
A administração periférica do PP reduz a ingestão
alimentar e o esvaziamento gástrico em roedores(33).
No entanto, a administração central do PP aumenta a
ingestão alimentar e o esvaziamento gástrico. Alguns
autores sugerem que a ação do PP na redução da ali-
mentação pode ser secundária aos seus efeitos no es-
vaziamento gástrico(34). No entanto, a infusão intrave-
nosa de PP em humanos reduz a ingestão alimentar
sem afetar o esvaziamento gástrico(35). O PP periférico
chega ao SNC e aumenta a expressão do NPY
hipotalâmico, e também aumenta o consumo de oxi-
gênio, estimula o sistema nervoso simpático, sugerin-
do que o PP possa aumentar o gasto energético(34).
GLP-1 e Oxintomodulina
O GLP-1 e a oxintomodulina (OXM) são produzi-
dos por um processo pós-translacional do gene do
preproglucagon no SNC, no intestino delgado e no
cólon. Os dois peptídeos são liberados na circulação
em reposta ao consumo de nutrientes e parecem exer-
cer funções de sinais da saciedade.
Os receptores de GLP-1 são encontrados no tronco
cerebral, no ARC e no PVN, além de vários outros lo-
cais na periferia. O GLP-1 e a OXM quando injetados
na periferia e no SNC inibem ou reduzem o consumo
de alimentos(36-37). O bloqueio do receptor do GLP-1 ini-
be a ação anorexígena da OXM, sugerindo uma ação
dos dois hormônios pelo mesmo receptor. É possível
que a OXM tenha um receptor próprio com caracterís-
ticas muito semelhantes aos do receptor do GLP-1.
A administração periférica de OXM ativa neurô-
nios no ARC. O seu uso crônico causa uma redução
Geloneze Neto B, Pareja JC
einstein. 2006; Supl 1: S18-S22
S20
do ganho de peso em camundongos(38). A OXM pode
reduzir a ingestão alimentar via ARC, enquanto o GLP-
1 age via área postrema no tronco cerebral(39).
A administração intravenosa de GLP-1 em humanos
causa uma redução significativa no apetite em concen-
trações fisiológicas. No caso da OXM, este efeito apa-
rece apenas quando suas concentrações atinjam níveis
muito elevados(40). É interessante observar que a infu-
são intra-peritonial de OXM reduz os níveis de grelina.
No Quadro 1 temos um resumo das principais drogas
em desenvolvimento para o tratamento da obesidade.
CONCLUSÕES
A regulação neuroendócrina do consumo alimentar é
complexa e envolve a recepção pelo cérebro de impulsos
gerados em neurônios do SNC e hormônios produzidos
na periferia. Vários grupos de pesquisa acadêmicos e pri-
vados têm trabalhado no entendimento da regulação
central do apetite. A regulação exercida pelo trato
digestório é intrigante e corresponde a um campo pro-
missor no desenvolvimento de terapêuticas direcionadas
para o tratamento da obesidade. Num futuro não muito
distante estaremos caracterizando a produção e ação destes
hormônios em um dado paciente e buscando uma tera-
pêutica específica para o mesmo com um resultado po-
tencialmente mais eficaz. Considerando a obesidade com
uma doença neuro-química recidivante, somente trata-
mentos eficazes de longo prazo serão aceitáveis.
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