Resumo agentes vasodilatadores

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Resumo anti-hipertensivos 
Agentes vasodilatadores 
O sítio de ação, mecanismo de ação, envolve diretamente a produção de vasodilatação. Por isso, esse fármacos são considerados bastante seletivos para o tratamento da hipertensão.
 Os vasodilatadores diretos vão atuar especificamente ou seletivamente nas arteríolas que são os vasos de resistência. 
Vasodilatadores arteriolares específicos: atuam em canais de K 
	Nome
	Mecanismo de ação 
	Efeitos Hemodinâmicos
	Farmacocinética
	Efeitos adversos 
	Usos Clínicos 
	Hidralazina
	O mecanismo de ação não é bem explicado. 
*Pode abrir canais de K de alta condutância e ativados pelo calcio. Quando o cálcio intracelular está elevado, esses canais se abrem. Com isso há a saída de cálcio das células por esses canais, célula entra em estado de hiperpolarização e a MLV relaxa. 
*Bloqueia o receptor de IP3 que está na membrana do RS. O IP3 não se liga ao receptor e não promove a liberação de cálcio pelo RS, impedindo a contração. 1. Ela age no receptor intracelular e por isso é vasodilatadora direta. 
	Ao promover vasodilatação, vai promover uma diminuição da RVP. Como é uma vasodilatação arteriolar, ocorre muito rapidamente, pode haver taquicardia reflexa, então há um aumento do DC do paciente.
Aumento discreto da TFG. 
Aumento da atividade de renina plasmática. 2
	Administrada por via oral na pre-eclampsia ou hipertensão graves. E por via IV na emergência hipertensiva. Biostransformada a nível hepático, gerando baixa biodisponibilidade4
T1/2 = 1hora
Eliminada por via urinária
	*Taquicardia Reflexa 
*Cefaleia, rubor fácil, congestação nasal, lacrimejamento, edema – resultado da vasodilatação periférica
* crise de angina em pacientes que tenham doença isquêmica do coração 
* Sindrome semelhante ao lúpus eritematoso5
	Hidralazina, vastamente utilizada é o fármaco de primeira escolha pra tratar eclampsia e a pre-eclampsia grave
Hipertensão grave. 
Fármaco de 1ª escolha pra tratar eclampsia grave porque produz seu efeito rapidamente, faz o efeito hipotensor na mãe, aumenta o DC da mãe, garantindo a irrigação placentária pro feto. 
	Minoxidil
	Atua nos canais de K ATP sensível, abrindo esses canais. Com isso há a saída de K da célula e como a célula perde carga positiva ela entra em estado de hiperpolarização e ocorre o relaxamento ou vasodilatação da MLV. 
	Promove os mesmos efeitos hemodinâmicos da hidralazina. 
	*Administração oral 
*Alcança concentração plasmática em 1hr
*O efeito hipotensor é tardio porque ele é um profarmaco e precisa ser metabolizado por sulfotransferases hepáticas pra virar o metabólito ativo. 
*Eliminado por via urinaria conjugado com acido glicuronico. 
*T1/2 = 3-4 hrs 
*Efeito de até 24hrs 
	* Como é vasodilatador: cefaleia, rubor facial, edema, congestão nasal, lacrimejamento.
Efeito adverso típico é hipertricose quando esse fármaco é usado para tratamento da calvice. Como ele é dado por via sistêmica na hipertensão, pode causar hisurtismo por todo corpo. 
	*Hipertensão refratária a outros fármacos; 
*pacientes com insuficiência renal por não afeta a função renal
*Não pode ser usado pra eclampsia porque precisa ser biotransformado. 
*Também se faz associado a um b-bloqueador pra evitar taquicardia reflexa. 
	Diazóxido 
	Também ativa canais de K sensíveis a ATP. Ao abrir esses canais, permite a saída de k da célula, deixando-a no estado hiperpolarizado e a musculatura vascular relaxa.
	*Por promover vasodilatação arteriolar, vai promover a diminuição da RVP, diminuindo a PA. *Pode promover taquicardia reflexa por conta da vasodilatação rápida e promove aumento do DC. 
*Aumento discreto da TFG 
*Aumento da Renina plasmática
	
	*Cefaleia, rubor facial, congestão nasal
*Afeta liberação de insulina, então pode promover hiperglicemia
*Produz relaxamento uterino, não pode ser usado na eclampsia
*Pode promover insuficiência cardíaca
*Não pode ser usado em pacientes muito idosos 
	*Emergencia hipertensiva quando o paciente não tem histórico de doença isquêmica do coração 
*Na hipertensão maligna, que é associada ao desenvolvimento insuficiência renal progressiva.
	Antagonistas dos canais de cálcio: Nifedipina, verapamil e diltiazem 
	Antagonista dos canais de cálcio do tipo L. Eles estão mais presentes nas artérias do que nas veias. Esses canais permitem o influxo de cálcio para dentro da célula para gerar contração. Portanto, inibe a entrada de cálcio, inibindo a contração, promovendo vasodilatação. 6
	*Nifedipina: Diminui a RVP por promover vasodilatação arteriolar. Quase não interfere nas propriedades intrínsecas do coração.
*Verapamil e Diltiazem: Além de promover vasodilatação, diminuem inotropismo, cronotropismo e dromotropismo cardíaco, diminuindo a PA. 
	Nifedipina: na emergência por via IV – efeito em até 1 min; na urgência por via sublingual – efeito em até 3 min ou por via oral – efeito em até 20 min
Verapamil: Via IV ou via oral 
Diltiazem: Via IV ou via Oral
Alodipina: fármaco de duração prolongada. Usar antes do café da manhã ou antes de dormir. 
T1/2: 50 min
	Para todos: Cefaleia
Rubor facial, confusão mental (não aparecem em preparações de liberação lenta) 
Pode produzir efeito periférico porque tá vasodilatando intensamente, podendo causar edema
Refluxo gastroesofágico.
Nifedipina: Por promover uma vasodilatação intensa, pode levar a taquicardia reflexa.
Verapamil: Pode provocar bradicardia e depressão do sinal cardíaco. 
	*Todos os graus de hipertensão e em pacientes resistentes aos ieca. 
*asmáticos, diabéticos e pacientes com insuficiência renal. 
*Podem ser usados em pacientes que tem doença isquêmica do coração. 
*Na hipertensão severa, pode ser associado com b-bloqueador, inibidor de ECA e um agente simpatolítico. 
Na urgência hipertensiva, uso sublingual. 
1 Como não liberação de cálcio pelo reticulo, não se forma o complexo cálcio-calmodulina. Com isso, não há ativação da cinase da cadeia leva de miosina. A cadeia leve de miosina não é fosforilada. Não se forma o complexo actina-miosina e não ocorre contração. 
2 Como tá havendo uma vasodilatação intensa, o organismo entende que tem algum problema e a atividade enzimática aumenta, para aumentar a produção de angio II que é vasoconstritora. 
4 Para ser biotransformada, ela precisa ser acetilada para ser inativada, acontece a nível hepático e no intestino essa biotransformação. Essa biotransformação envolve os acetiladores lentos e os acetiladores rápidos. Os que metabolizam mais lentamente tem biodisponibilade de 35% e os rápidos fazem com o que a biodisponibilidade seja de 16%. Então, para os acetiladores rápidos tem-se que dobrar a dose de hidralazina para se manter o efeito anti-hipertensivo
5 Nesse caso, a hidralazina no organismo do paciente e pode causar febre, artralgia, artrite, pleurite, pericardite com derrame pericárdico. Vai ocorrer preferencialmente em indivíduos caucasianos, nas mulheres e com fenótipo acetilador (metabolizador lento). Tratamento: suspensão imediata do fármaco e administração de glicocorticoides pra tratar os efeitos anti-inflamatórios. 
Na hipertensão severa, deve ser administrado por via oral, junto com um b-bloqueador pra evitar taquicardia reflexa e um diurético por conta da formação de edema. 
6 No coração, o estimulo b1 vai promover a abertura desses canais de cálcio do tipo L, promovendo o influxo de cálcio. Com isso, há o aumento do cálcio intracelular, cálcio se liga nos receptores de rianodina e promove o fenômeno cálcio libera cálcio. 
Vasodilatadores arteriolares e venosos 
	Nome
	Mecanismo de ação 
	Efeito hemodinâmico 
	Farmacocinética
	Efeitos adversos
	Usos terapêuticos
	Nitroprussiato de Na 
	Tem em sua estrutura NO. O fármaco vai ser metabolizado no citoplasma da célula, liberando CN- e No. O CN- é metabolizado em tiocianato e eliminado na urina e o No promove a ação vasodilatadora arteriolar e venosa. No ativa guanilato ciclase solúvel, que aumenta GMPc, levando ativação da PKG, que fosforila ptns envolvidasna remoção do cálcio intracelular e também ativa fosfatase da cadeia leve da miosina, que desfosforila a cadeia leve de miosina, inibindo a contração. 
	Por promover vasodilatação venosa (em doses terapêuticas venodilata preferenciamente): diminui o retorno venoso, com isso menos sangue chega ao coração, menor pressão de enchimento, menos força as fibras precisam fazer pra se distender pra bombear o sangue, menor a pré-carga, o DC é menor em pacientes normais7
Por vasodilatação arteriolar: vai diminuir RVP, menos força o coração precisa fazer pra ejetar o sangue na sístole, menor a pós-carga. 
Esses fatores diminuem a PA. 
	Esse fármaco é um pó liofilizado e só pode ser preparado na hora do uso, podendo usar até 30 minutos depois. Essa solução tem que tá sempre protegida, o equipo deve ta envolvido no papel alumínio, se a solução tiver marrom, não pode ser usada
	Cefaleia, náuseas e vômitos. 
Taquicardia se a velocidade de infusão for muito rápida. 
Psicose toxica aguda – acumulo de tiocianato no organismo – ocorre dependendo da velocidade de infusão. Tratamento: diminuir a velocidade de infusão ou remover o tiocianato por hemodiálise. 
	*Emergência hipertensiva, paciente com infarto, insuficiência atrioventricular 
*Em cirurgias de dissecção de aorta e diminui bastante a PA do individuo
*Produção de hipotensão controlada durante a anestesia. 
7 Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ele vai promover o aumento do DC. Um coração normal ejeta um volume de sangue proporcional ao que ele recebe e isso é chamado de compensação. Num coração insuficiente, o coração não consegue ejetar todo volume de sangue que recebe, as fibras cardíaca se distendem muito pra receber o volume de sangue, mas não tem força o suficiente pra contrair e ejetar esse sangue. O nitroprussiato de Na ao diminuir o retorno venoso faz com que a quantidade de sangue que chega ao coração seja menor. Consequentemente, as fibras cardíacas precisam de distender menos pra receber e ejetar o volume de sangue que chega, diminuindo a pré-carga. Além disso, em pacientes com ICC, a ação vasodilatadora é preferencialmente nas artérias do que nas veias. Com isso então, ocorre redução da RVP, com isso as artérias estão mais dilatadas e o coração também encontra menos resistência pra ejetar o sangue no momento da sístole, as fibras vão precisar se distender menos pra ejetar esse sangue e há a diminuição da pós-carga. Com esses efeitos, esse coração insuficiente consegue ejetar todo volume de sangue que ele recebe e consequentemente há o aumento do DC do paciente. 
Agentes vasodilatadores indiretos 
Fármacos que afetam o sistema Renina-angiotensina-Aldosterona.
As células justa glomerulares (dos rins), quando o organismo está sob condições de hipotensão (devido a uma hipovolemia), passam a liberar uma enzima denominada Renina na corrente sanguínea. No sangue, a renina quebra o Angiotensinogênio (forma inativa da angiotensina), transformando-o em Angiotensina I, que migra pela circulação. Ao passar pelos vasos pulmonares, a angiotensina I interage com uma ectoenzima presente nas células endoteliais, principalmente dos pulmões, chamada Enzima Conversora de Angiotensina (Comumente chamada ECA) ou Covertase, transformando-se em Angiotensina II. A angiotensina II vai para os rins via corrente sanguínea, onde, nos capilares dos túbulos dos néfrons, estimulará a constrição da arteríola eferente, aumentando assim a TFG, e, conseqüentemente a pressão. Simultaneamente, a angiotensina II também se dirige ao córtex das glândulas suprarrenais (ou adrenais), estimulando a liberação do hormônio aldosterona, que se dirige aos rins, no túbulo contornado distal dos néfrons e estimula mais ainda a absorção de sódio e água, aumentando ainda mais a volemia e a pressão. Após realizar sua função, a angiotensina II é convertida em angiotensina III (inativa), e essa sofre ação de angiotensinases, sendo degradada em vários aminoácidos que serão reaproveitados pelo nosso organismo.
Todas ações de angio II que dão origem a hipertensão são mediadas pelo receptor AT1. Ele promove vasoconstrição, antidiurese, proliferação celular, remodelamento cardíaco, ativação simpática, stress oxidativo, fibrose e ansiedade. 
	Nome
	Mecanismo de ação 
	Efeitos Hemodinâmicos 
	Farmacocinética
	Efeitos Adversos
	Usos terapêuticos 
	Inibidores da ECA: captopril, enalapril, 
	Esses fármacos inibem a enzima conversora de angiotensina que é uma ectoenzima presente na superfície externa do coração, cérebro e vasos sanguíneos por bloquear o sitio catalítico da enzima. Ao inibir essa enzima, eles impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, inibindo o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Também inibem cininase II que metaboliza bradicinina.8 
	Promovem vasodilatação arteriolar e venosa: Por diminuir a liberação de aldosterona, os IECA diminuem a reabsorção de NA e água, diminuindo o volume plasmático, diminui o retorno venoso. Com isso, menos sangue chega ao coração, menor a pressão de enchimento, as fibras precisam se distender menos pra ejetar esse sangue, há então a diminuição da pré-carga.
Os IECA diminuem a RVP, com isso as fibras do coração precisam se distender menos pra ejetar o sangue durante a sístole, diminuindo a pós-carga. 
Também apresentam efeito diurético por diminuir reabsorção de Na e água. 
O aumento de bradicinina também leva a vasodilatação. 
	A biodisponibiladade do captopril é 75%.
A biodisponibiladade do captopril é 75%. O enalapril é um pro fármaco que tem que ser metabolizado por esterases hepáticas no princípio ativo que é o enalaprilat pra ter ação anti-hipertensiva. O principio ativo não é solúvel por isso a administração do pró-fármaco. 
Atravessa a BHE e são teratogênicos 
	Tosse seca (acumulo de bradicinina) e rubor facial, proteinúria, hipercalemia (principalmente pacientes com insuficiência renal). Um efeito especifico desse grupo é o edema angioneurotico em que ocorre o inchaço das fossas nasais, da garganta, boca, faringe, vias aéreas e é motivo de descontinuidade do tratamento. 
	* hipertensão moderada a severa
* pacientes diabéticos, pacientes com doença renal crônica, hipertrofia cardíaca porque vai evitar toda ação hipertrófica de angio II.
* Pode ser usado em paciente com ICC. Pode-se fazer ou inibidor da ECA ou associação de nitratos com hidralazinas. 
*Contraindicado pra pacientes que apresentem aumento da renina plasmática associada com aumento do volume plasmático.9
	Antagonista do receptor de angio II: Losartan, Valsartan 
	Vão antagonizar as ações de angio II a nível de receptor. 
	Vão promover as mesmas ações dos IECA. 
	Tem a mesma eficácia dos IECA
	Não provocam tosse seca, são mais bem tolerados que os inibidores de ECA
	Hipertensão moderada a severa (com eficácia comparada ao captopril). Também podem ser usados tratamento da insuficiência cardíaca e no tratamento da insuficiência renal progressiva. 
Mesmas indicações do uso de inibidores de ECA
	Aliskireno 
	Inibe a formação de angio I por se ligar no sitio de ligação do angiotensinogenio na renina. Com isso inibe toda a cascata de sinalização do sistema renina angiotensina-aldosterona. 
	Diminui a atividade de angiotensina plasmática. 
	Pode ser utilizado como monoterapia, pode ser utilizado em dose única diária porque a meia vida é de 40 horas. Não se observa nenhuma eficácia adicional aos ARAII nem aos iECA
	Pode produzir diarreia, cefaleia, nasofaringite, não causa tosse seca.
	
8 A angiotensina I é metabolizada em angiotensina II pela ação da ECA, e a angiotensina II pode ser metabolizada por carboxipeptidases, endopeptidases e outras isoformas de ECA que não são inibidas pelos ieca. Nesse caso, a via pode ser desviada pra formação de angio Ia-7 que tem ações vasodilatadoras. A inibição da cininase, por sua vez, aumenta os níveis de bradicinina que também tem ação vasodilatadora. A inibição do sistema renina-angiotensina-aldorestona, leva inibição da formação de aldosterona. 
9 Com oaumento do volume plasmático há aumento da PA e diminuição da liberação de renina. Com isso, haverá menos renina circulante, menos formação de angio I e de angio II e esses pacientes não serão sensíveis aos IECA.