Farmacologia dos AINEs

Prévia do material em texto

Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINEs)Carol Sabino
Antes de entender os AINEs, é importante entender que o processo inflamatório é a resposta não específica (independente da causa, a resposta é a mesma) a um estímulo prejudicial (agentes nocivos, infecções, anticorpos, ferimentos físicos...) e que é natural e necessário para o organismo. Entretanto, a resposta inflamatória pode ser exagerada, e são nesses casos em que os anti-inflamatórios são utilizados.
Muitas moléculas estão envolvidas nesse processo, são os chamados mediadores inflamatórios. Exemplos são: Bradicinina, histamina, óxido nítrico, citocinas e os eicosanoides. Eicosanoides são metabólitos do ácido araquidônico, como os leucotrienos e as prostaglandinas.
Na inflamação, há muita morte celular, logo, há perda de fosfolipídios da membrana, os quais ficam soltos no tecido e sofrem ação da fosfolipase A2, que os metaboliza em ácido araquidônico. O ácido araquidônico sofre ação de duas enzimas importante, a LOX (responsável pela formação dos leucotrienos) e a COX (responsável pela formação das prostaglandinas). O foco do nosso estudo é a COX, pois, como ainda será comentado, é nela que os AINEs agem. 
	Prostaglandinas importantes:
PGI2 (prostaciclina) É Vasodilatadora (redução da PA e estresse de cisalhamento), inibe a agregação plaquetária, é cardioprotetora, causa broncodilatação, estimula a produção de muco gástrico.
PGE2 Estimula a contração do músculo liso do TGI, causa hiperalgesia ( dor), broncodilatação, vasodilatação (redução da PA), inibe a secreção de ácido gástrico, além de estimular a secreção muco protetor, inibe a lipólise, estimula a contração uterina, possui efeito de cardioproteção, ultrapassa a barreira hematoencefálica e, no hipotálamo, causa febre.
PGD2 Vasodilatação (inflamação e redução da PA), inibe agregação plaquetária, provoca o relaxamento do músculo liso gastrointestinal, o relaxamento uterino, broncoconstrição, além de modificar a liberação de hormônios do eixo hipotalâmico-hipofisário.
PGF2α Contração do miométrio, broncoconstrição, contração do m. longitudinal TGI.
	* O Tromboxano A2 (TxA2) é formado a partir da ação da Tx sintase em prostaglandinas Vasoconstrição (aterogênese e aneurisma), (+) agregação plaquetária (angina, AVE, infarto x AAS), broncoconstrição, (+) contração do miométrio.
Enzimas:
COX-1 É uma enzima fisiológica (existe no corpo independente da ocorrência de processo inflamatório). Muito presente na mucosa duodenal e nas plaquetas (nelas, há a formação de TxA2 – indutor da coagulação).
COX-2 Enzima inflamatória (só está presente na ocorrência de inflamação). Presente nos rins, no SNC e no endotélio vascular (formação de PGI2 – inibidora da coagulação).
COX-3 Não se conhece muito bem seus efeitos
Os AINEs apresentam três reações importantes (“3As”):
Anti-inflamatória ( processo inflamatório)
 PGE2 e PGI2 vasodilatação edema. 
Entretanto, o acúmulo de células inflamatórias não é reduzido.
Analgésica ( dor)
Diminuição na síntese de prostaglandinas significa menor sensibilização das terminações nervosas nociceptivas aos mediadores da inflamação como às próprias prostaglandinas, à bradicinina e a 5-hidroxitriptamina. O alívio da cefaleia resulta, provavelmente, de uma redução da vasodilatação causada pelas prostaglandinas.
Antipirética ( febre)
Este efeito deve-se, em parte, à diminuição da prostaglandina mediadora (produzida em resposta ao pirógeno inflamatório, a interleucina 1), que é responsável pela elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura, causando febre.
Mecanismo de ação: Inibição (seletiva ou não) das enzimas COX e, consequentemente, da conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas. Assim, todas as atividades promovidas pelas prostaglandinas são inibidas.
Efeitos Adversos comuns:
Gastrointestinais:
Dor Abdominal, náuseas, anorexia erosão/úlceras gástricas, anemia por hemorragias GI, perfuração e diarreia.
Renais:
Retenção de sódio e água, edema, piora da função renal em pacientes renais/cardíacos/cirróticos, menor eficácia de medicamentos anti-hipertensivos, menor eficácia de diuréticos, redução da excreção de uratos, hiperpotassemia.
Hipersensibilidade:
Rinite vasomotora, edema angioneurótico, asma, urticária, rubor, hipotensão e choque.
Plaquetas:
Inibição da ativação plaquetária propensão a equimoses e maior risco de hemorragias.
Sistema Nervoso Central:
Cefaleia, vertigem, tonturas, confusão, depressão e redução do limiar convulsivo.
Classificação: 
AINEs atípicos: apesar de possuírem os efeitos analgésicos e antipiréticos, não possuem o efeito anti-inflamatório que seria necessário para classificá-los como AINEs.
	A ação anti-inflamatória é quase nula, pois no processo inflamatório há produção de peróxidos, os quais inativam quimicamente esses fármacos.
AINEs típicos:
AINEs não seletivos: inibem tanto a COX-1, quanto a COX-2.
AINEs seletivos: inibidores apenas da COX-2
AINEs atípicos: (possuem fraco efeito anti-inflamatório)
AAS – Ácido acetilsalicílico (aspirina)
É o analgésico mais utilizado
Mecanismo de ação: Realiza inibição, via acetilação irreversível, da COX. Como a COX-1 é responsável pela formação do TxA2, a agregação plaquetária é inibida. 
Uso terapêutico: evitar eventos trombóticos, como o AVC, trombose venosa profunda, infarto agudo do miocárdio ou em pacientes com fibrilação atrial.
	Em doses baixas (dose infantil), a aspirina inibe, preponderantemente, a formação de TxA2, pois o próprio epitélio é capaz de produzir mais COX-2, enquanto as plaquetas, por não terem núcleos, não tem a capacidade de produzir o COX-1. Efeito cardioprotetor, pois previne eventos trombóticos.
Em doses altas, há aspirina suficiente para inibir tanto a produção do TxA2, quanto da PGI2. 
Efeitos adversos:
Síndrome de Reye em crianças (encefalopatia aguda).
Disfunção hepática e infiltração gordurosa no fígado.
Exacerbação da asma e alergia.
Intoxicação crônica (salicismo): convulsões, cefaleia, tontura, sudorese, etc. (pois transpõe a barreira hematoencefálica).
Efeitos gastrointestinais (inibir a produção de PGI2 inibe a produção do muco estomacal).
Acetaminofeno (Paracetamol):
Mecanismo de ação: Inibe ambas as COX, porém, com menores efeitos anti-inflamatórios.
Possui grande utilidade para crianças febris pequenas com infecções virais.
Muito usado para alívio de dores (dor de cabeça, muscular, cólica...).
Efeitos adversos: é um potente hepatotóxico e pode causar necrose hepática aguda deve-se, portanto, regular a dose e o tempo de utilização.
Possui menos toxicidade gástrica e renal que o AAS e os AINES.
Dipirona
Mecanismo de ação: Inibe ambas as COX, porém, com menores efeitos anti-inflamatórios.
Proibida por muitos anos sua utilização nos EUA devido à possibilidade de indução de agranulocitose ( leucócitos) irreversível.
Largamente utilizado na Europa e Brasil.
AINEs típicos: (possuem os três efeitos: anti-inflamatório, antipirético e analgésico).
AINEs não seletivos:
Exemplos: 
Indometacina (Porcentagem muito alta de efeitos colaterais. Uso em artrite reumatoide).
Ácido mefenâmico (Uso em lesões de tecidos moles. Possuem muitos efeitos colaterais. Não recomendado para crianças e nem para grávidas).
Diclofenaco (Possui preferência pela COX-2, por isso, apresenta risco diminuído de causar úlceras, porém, risco aumentado de causar eventos trombóticos. Esse fármaco possui a capacidade de penetrar na capsula articular e se concentrar no líquido sinovial é um dos fármacos mais usados na reumatologia e na ortopedia, tanto para aliviar a dor em doenças autoimunes que acometem as articulações, quanto para aliviar dores momentâneas, como uma torção no pé).
Ibuprofeno (usado para dores esporádicas, pois para atuar precisa de altas doses. Evitar o uso combinado com AAS, pois pode potencializar seu efeito e causar hemorragia).
Naproxeno (devido ao seu longo período de meia vida, o risco de intoxicação é mais alto).
Piroxican (pode inibira ativação dos neutrófilos de forma independente).
Meloxican (possui menos risco de lesão gástrica que o piroxican).
Efeitos adversos:
No TGI: Redução da mucosa gástrica com possibilidade gastrite e de formação de úlceras pépticas TGI (ocorre no uso prolongado de AINEs)
Nas plaquetas: hemorragia
Nos rins: Por inibirem as prostaglandinas, diminuem a perfusão renal e ativam o SRAA, fazendo com que haja um aumento da pressão arterial (que está diretamente relacionado com o próximo tópico).
No sistema cardiovascular: hipertensão e suas consequências (IAM, AVE...).
No SNC: cefaleia, tontura, convulsões...
No útero: prolongamento da gestação (PGE2 auxilia na contração uterina).
Hipersensibilidade: exacerbação da asma, rinites e até mesmo choque.
		OBS: a idade parece estar relacionada à maior ocorrência de efeitos colaterais, por isso, em idosos, doses mais baixas são recomendadas.
	OBS2: A terapia de combinação de dois AINEs deve ser evitada, pois aumenta significativamente a incidência de efeitos colaterais.
AINEs seletivos para a COX-2
Também chamados de coxibes, eles possuem a vantagem de não alterar a mucosa gástrica, evitando a formação de úlceras pépticas. 
Entretanto, aumenta significativamente a probabilidade de eventos trombóticos (IAM, AVE, tromboembolismo pulmonar...).
 A COX-1 presente nas plaquetas produz prostaglandinas que, posteriormente, serão convertidas em TxA2 Indução da coagulação.
A COX-2 presente no endotélio vascular produz a prostaglandina PGI2 Inibição da coagulação.
Como esses fármacos inibem seletivamente a COX-2 e não possuem efeito na COX-1, a coagulação será induzida além do normal.
Por isso, esses fármacos, em sua maioria, não são mais comercializados.
Exemplo: Celecoxibe (para o tratamento de dor aguda em adultos. É recomendado usar a menor dose possível pelo menor período de tempo possível).