diabetes melito

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Trabalho - Genética
Tema: Diabetes Mellitus
A insulina exerce um papel central na regulação da homeostase da glicose. Assim, a identificação de genes associados com o risco de diabetes tem contribuído para manter esse equilíbrio. As anormalidades das concentrações de glicose ocasionam o Diabetes Mellitus (DM), podendo ser dos tipos I, II e neonatal.
O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença endócrina caracterizada por um grupo de desordens metabólicas, incluindo elevada glicemia de jejum (hiperglicemia) e elevação das concentrações de glicose sanguínea pós-prandial, devido a uma menor sensibilidade insulínica em seus tecidos alvo e/ou por reduzida secreção de insulina.
Diabetes Mellitus pode se manifestar em qualquer idade, desde o nascimento até a velhice. Fatores genéticos desempenham um papel importante no desenvolvimento do diabetes com algumas formas resultantes de mutações em um único gene. Embora formas monogênicas de diabetes sejam coletivamente relativamente incomuns, os subjacentes à identificação de defeitos genéticos têm prestado importantes indicações sobre o controle e desenvolvimento pancreático, função das células pancreáticas e melhorias no diagnóstico e tratamento.
Diabetes Mellitus I
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune órgão-específica caracterizada pela destruição seletiva de células-beta pancreáticas produtoras de insulina.1 Compreende um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças que apresentam, como característica comum, níveis elevados de glicemia e distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas devido à produção ou ação deficiente da insulina no organismo. Considerada como uma das doenças crônicas mais comuns em crianças e adultos jovens, o DM1 pode se desenvolver em qualquer faixa etária, sendo mais frequente antes dos 20 anos de idade.
O diabetes mellitus tipo 1 autoimune (DM1A) resulta da destruição autoimune seletiva das células-beta pancreáticas produtoras de insulina. O principal determinante genético de suscetibilidade para o DM1A está em genes do complexo principal de histocompatibilidade, no cromossomo 6p211.3 (locus IDDM1), responsável por 40% ou mais da agregação familiar dessa doença. O maior risco é conferido pelo genótipo do antígeno leucocitário humano HLA-DR3-DQA1* 0501-DQB1*0201/DR4-DQA1*0301-QB1*0302, e o haplótipo HLA-DR15-DQA1* 0102-DQB1*0602 é associado à proteção. Três outros loci relacionados à predisposição a DM1A são o número variável de frequências repetidas (VNTR) do gene da insulina (IDDM2), que confere 10% da suscetibilidade genética, o antígeno-4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4) e o protein tyrosine phosphatasis nonreceptor-type 22 (PTPN22).
A suscetibilidade ao DM 1 é herdada. Um risco aumentado é observado em parentes em primeiro grau de uma pessoa afetada pela doença. Porém, 85% de casos novos não contemplam tal linhagem familiar.
Diabetes Mellitus II 
O DM tipo II é associado a fenótipos como o sedentarismo e a obesidade, e esses fenótipos interagem com alguns genes que podem ser responsáveis por uma maior susceptibilidade a essa patologia. O gene da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina) tem sido considerado um candidato que pode estar envolvido nessas respostas metabólicas diferenciadas entre os indivíduos. Seus polimorfismos apresentados são de deleção (alelo D) ou inserção (alelo I), que resultam em alta ou baixa atividade da ECA, respectivamente, a qual atua no sistema renina-angiotensina, convertendo a angiotensina I (Ang I) em angiotensina II (Ang II), um potente vasoconstritor, causando elevação da pressão arterial. usando elevação da pressão arterial3 . Níveis aumentados de ECA circulantes, observados na presença do alelo D, resultam em elevação da pressão arterial quando comparado a indivíduos que apresentam o alelo I, e também resultam em menor biodisponibilidade da enzima bradicinina (BK), responsável por promover vasodilatação5 e diminuição da resistência a insulina nas células musculares . Diabéticos tipo 2 apresentam 1,77 mais vezes o polimorfismo de deleção nos dois alelos – homozigotos DD – quando comparado a pessoas saudáveis (48% em diabéticos e 27% em não diabéticos) , o que pode resultar em respostas diferenciadas ao exercício físico, considerando que 52% desses diabéticos podem ser homozigotos para inserção (II) ou heterozigotos (ID).
Diabetes Mellitus Neonatal
Apesar de o período neonatal corresponder ao período do nascimento até o 28º dia de vida, o diabetes neonatal (DN) tem sido definido na literatura como a presença de hiperglicemia, que necessite de tratamento com insulina, nos três primeiros meses de vida. Em aproximadamente metade dos casos, o DN é transitório (DNT) entrando em remissão em média dentro de três meses e podendo recidivar durante a infância ou a adolescência, e na outra metade dos casos, o DN é permanente (DNP). Não existem características clínicas que possam predizer se um neonato com diabetes melito apresenta a forma transitória ou permanente.
Anomalias no braço longo do cromossomo 6
A maioria (cerca de 70%) dos pacientes com DNT apresenta anormalidades no cromossomo 6q24. Três tipos de anormalidades foram verificados: dissomia uniparental paterna do cromossomo 6 ,ou seja, herança de duas cópias do mesmo cromossomo 6 do pai sem a contribuição materna; duplicação de herança paterna do braço longo do cromossomo 6 e defeitos de metilação. Apenas se a duplicação for de herança paterna é que ocorre o DNT. As anomalias no cromossomo 6 são devidas a alterações de imprinting. Em termos simples, imprinting consiste da supressão de certos genes através da adição de grupos metil, geralmente na região promotora, prevenindo a transcrição gênica. Portanto, duas cópias do cromossomo paterno 6, uma duplicação paterna do 6q24 ou perda de imprinting (perda de metilação) do 6q24 materno levam à superexpressão do alelo paterno causando o DNT.
Mutações no Canal de Potássio ATP-sensível (K+ATP)
Os canais K+ATP são um complexo octamérico composto por quatro subunidades Kir6.2 (inwardly rectifying potassium channels) que formam o poro do canal e quatro subunidades regulatórias SUR1 (sulphonylurea receptor) presentes nas células-b pancreáticas. A subunidade Kir6.2 é codificada pelo gene KCNJ11 e a subunidade SUR1 pelo gene ABCC8, ambas localizadas no cromossomo 11 (lócus 11p 15.1). Esses canais têm papel importante na secreção de insulina fazendo a ligação entre o metabolismo celular e a atividade elétrica da membrana plasmática, sendo tanto o Kir6.2 quanto SUR1 vitais para a regulação adequada da secreção de insulina. A glicose entra na célula-b através da proteína transportadora GLUT-2, sendo então metabolizada por enzimas da via glicolítica, incluindo a glicoquinase, para produzir ATP. O aumento da relação ATP/ADP intracelular leva ao fechamento do canal K+ATP e à despolarização da membrana plasmática. O canal de cálcio voltagem–sensível então se abre e o influxo de cálcio resulta exocitose dos grânulos de insulina.
Mutações no gene da insulina 
O gene da insulina, localizado no braço curto do cromossomo 11, região 11p15, consiste de dois éxons codificadores separados por um único íntron. Recentemente, identificaram-se mutações no gene da insulina como causa de DN. Há descrições da década de 1980 de mutações no gene da insulina que afetam a atividade biológica da insulina, mas não alteram significantemente sua biossíntese. Estudos identificaram que as mutações no gene da insulina está presente em 12% dos pacientes com DNP, sendo a segunda causa mais comum, após mutações no gene KCNJ11
Mutações no gene da insulina também produzem formas raras de DM2. Esta mutação leva à síntese de pró-insulina com alta resistência à degradação, reduzindo a produção de insulina livre.
Mutações no gene da glicoquinase
A glicoquinase, enzima da via glicolítica, enzima de limita- ção da velocidade, que atua como “sensor da glicose”, ligando a secreção da insulina à glicose extracelular (SILVA, 2004), é reguladora do metabolismo da glicose nas células β, controlandoa secreção de insulina. Defeitos em seis genes distintos, importantes para a função da célula β, têm sido identificados como causa do diabetes em indivíduos com diabetes da juventude com início na maturidade, um distúrbio autossômico dominante, responsável por apenas 2 a 5 % dos casos de DM2.
Cada um desses genes mutantes está manifestado nas ilhotas pancreáticas, e suas mutações resultam no reconhecimento anormal da glicose pelas células, disfunção secretória de insulina ou ambos.
Mutações no gene IPF-1 (insulin promoter factor 1)
O IPF-1 é um gene envolvido no controle do desenvolvimento pancreático, sendo responsável pelo desenvolvimento coordenado do pâncreas intra-útero e também pela integridade funcional das células-bpancreáticas. Mutações em heterozigose causam MODY 4, e mutações em homozigose ou heterozigose composta foram reportadas em portadores de DNP e agenesia pancreática.
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