Gliconeogênese e Integração Metabólica

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Gliconeogênese
Profa. Dra. Giuseppina Pace Pereira Lima
Química e Bioquímica/IB
UNESP - Botucatu
Integração do Metabolismo
Atividade física
Integração metabólica
Manutenção da glicemia
Catabolismo gerar ATP, poder redutor e 
elementos de construção para a biossíntese
ATP fonte de energia
- contração muscular - transporte 
ativo 
- amplificação de sinais - biossíntese
- Gerado pela oxidação de moléculas energéticas
AcetilCoA CK Cadeia respiratória 
ATP 
NADPH/NADH doador de elétrons nas 
biossínteses
Interligação das vias metabólicas
AcetilCoA unidade fundamental para a síntese 
de biomoléculas 
- intermediário comum na degradação da maioria dos 
alimentos
Vias de biossíntese X vias de degradação
Ácidos graxos biossíntese ≠≠≠≠ degradação
Glicose glicólise ≠≠≠≠ gliconeogênese
Vias diferentes eficácia do controle metabólico
Interligação das vias metabólicas
- Glicose 6-fosfato - Piruvato - Acetil CoA
Destino metabólico de moléculas 
energéticas
Fartura de 
glicose 6-fosfato e ATP 
Fosforilação da glicose
Formação de NADPH
� Necessidade diária:
� 160 g glicóse, 120 g só para o cérebro
� Glicogênio fornece 190 g para um dia.
� Períodos maiores de jejum necessitam de 
gliconeogênese.
GLICONEOGÊNESE
Definição: é a via de biossíntese de Glicose a partir de Piruvato
A síntese de glicose é importante pois esta é a única fonte de energia 
utilizada pelo cérebro, eritrócitos e medula renal
Nota: No jejum, no entanto, o cérebro pode obter energia a partir de corpos 
cetônicos, que por sua vez provém da degradação de triacilgliceróis (gorduras)
Esta via faz parte do ANABOLISMO
Formação de corpos cetônicos
(Stryer, 2004)
(1) 3-cetotiolase, (2) hidroximetilglutaril CoA sintase
(3) hidroximetilglutaril CoA liase
(4) 3-hidroxibutirato deidrogenase
Acetoacetato é espontaneamente descarboxilado à acetona
Jejum
Conceito
Privação alimentar incapacidade de obter 
alimentos
para perda de peso
por trauma, cirurgia, neoplasias, queimadura
Insulina Glucagon
Período de privação Troca de substratos entre fígado,
catabólico tec. adiposo, músculose e cérebro 
Objetivo 
1 – manter glicemia
2 – mobilização de ác. Graxos do tecido adiposo e corpos 
cetônicos do fígado (Pamela, 1996)
Estado inicial do jejum
Após a refeição Glicose sangüínea 
insulina / glucagon
Glucagon glicogenólise
Gliconeogênese ≈ 4 horas após a refeição 
Glicose derivada da glicogenólise é liberada para o 
sangue
Captação reduzida de glicose pelo músculo e adipócitos
� Manutenção dos níveis plasmático de glicose 
(80mg/dl) (Stryer, 2004)
Jejum prolongado 
Primeira prioridade na inanição
Prover glicose ao cérebro e outros tecidos (hemácias)
Lipólise maior parte da energia em TGL
Proteólise aa como fonte de energia 
Segunda prioridade
Preservar a proteína 
Através da mudança de substrato energético
Importância da glicose
� Derivam da energia da glicose:
Energia produzida pelas células, as próprias células, regulação das 
funções orgânicas;
� É o carboidrato mais importante na manutenção energética;
� Fonte de energia para órgãos vitais;
� Pode ser fornecida pelo fígado para a circulação, além de ser fornecida 
pelos alimentos.
Armazenamento
� Armazenada no fígado e nos músculos através de longas cadeias de
glicose, formando o glicogênio;
� Reservas são utilizadas quando as taxas de glicose estão baixas.
Degradação do glicogênio (glicogenólise) e do 
amido
O glicogênio exógeno é o que nós comemos e digerimos; o 
glicogênio endógeno é sintetizado em nossos tecidos. O 
amido e o glicogênio exógeno são hidrolizados no trato 
intestinal, com a produção de glicose, enquanto que o 
glicogênio endógeno, armazenado em nossos tecidos é 
convertido em glicose e glicose-6-fosfato por enzimas 
dentro das células.
Ligação glicosídica (αααα1,4)
Ligação glicosídica (αααα16)
Estrutura do glicogênio 
e do amido
Ligação 
αααα16
Extremidade
redutora
Extremidade
não-redutora
Glicose + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+
2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4 H2O
Glicose + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD + 2 H+
Importante
A gliconeogênese não é o contrário da glicólise
A Gliconeogênese inicia com o Piruvato
Que pode ser originado a partir de:
- Lactato
- Aminoácidos (Ex: Ala, Cys, Gly, Ser)
- Oxaloacetato
A Gliconeogênese ocorre principalmente no FÍGADO
αααα−−−−D-Glicose
αααα−−−−D-Glicose-6-fosfato
ββββ−−−−D-Frutose-6-fosfato
ATP
ADP
Mg++
Fosfofrutocinase 1
(PFK1)
Fosfoglicose
isomerase
ATP
ADP
Mg++
ββββ-D-Frutose-1,6-bisfosfato
Hexocinase
Aldolase
Di-hidroxi
acetona fosfato
Gliceraldeído-3-fosfato
Triose fosfato isomerase
Gliceraldeído-3-fosfato
Gliceraldeído 3-
fosfato 
desidrogenase
2NAD++ 2Pi
2NADH
1,3-Bisfosfo-
glicerato
2ADP
2ATP
2-Fosfoglicerato
H2O
Piruvato
cinase
Mg++
Piruvato
+
��
�
�
�
	 
Mg++
Fosfoglicer
ato cinase
�
3-Fosfoglicerato
Fosfo-
glicerato
mutase
Enolase
Fosfoenolpiruvato
�
2ADP
2ATP
Etapas Irreversíveis da Glicólise
Hexoquinase
Fosfofrutoquinase
Piruvatoquinase
Glicose
Frutose 1,6 bisfosfato
1
Piruvato
Fosfoenol piruvato
Reação 1
Na síntese de 2 moléculas de Fosfoenol piruvato a 
partir de piruvato há gasto de 2 moléculas de ATP e 
2 moléculas de GTP
Piruvato carboxilase
Fosfoenolpiruvato carboxiquinase
Mitocôndria
Transp. de 
PIRUVATO
Piruvato
Piruvato (3C)
ATP
ADP + Pi
Oxaloacetato (4C)
Piruvato
carboxilase
CO2
Ciclo de Krebs
Malato (4C)
Transp. de 
MALATO
Malato
(4C)
Oxaloacetato (4C)
Fosfoenol
piruvato
carboxici-nase
GTP
GDP
+ Pi
CO2
Fosfoenol-piruvato
(3C)
Gliconeogênese
Citossol
2
Fosfoenol piruvato
Reação 2
Frutose 6 fosfato
Frutose-1,6-bisfosfatase
Frutose-1,6-bisfosfato + H2O Frutose-6-fosfato + Pi
Reação 3 Glicose 6 fosfatase
Glicose-6-fosfatase
glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi
Glicólise x Gliconeogênese
Hexoquinase
glicose + ATP glicose-6-fosfato + ADP
Glicose-6-fosfatase
glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi
Fosfofrutoquinase
frutose-6-fosfato + ATP frutose-1,6-
bisfosfato + ADP
Frutose-1,6-bisfosfatase :
Frutose-1,6-bisfosfato + H2O Frutose-6P + Pi
Piruvato quinase
fosfoenolpiruvato +ADP Piruvato + ATP 
Piruvato Carboxilase
Piruvato + HCO3
- + ATP oxaloacetato + ADP + Pi
PEP Carboxiquinase
oxaloacetato + GTP fosfoenolpiruvato + GDP + 
CO2
Estes passos são os mesmos da glicólise, 
mais no sentido contrário 
A GLICONEOGÊNESE não é o 
contrário da glicólise, as reações 
diferentes estão indicadas nas caixas
Na glicólise é utilizada a enzima 
fosfofrutocinase (PFK1), e requer de ATP
Na glicólise é utilizada a enzima 
hexocinase, e requer de ATP
A Glicólise e a Gliconeogênese ocorrem na mesma célula. 
No entanto, as duas vias NÃO ocorrem simultaneamente.
Se isto ocorresse, haveria um gasto de Energia inútil.
Regulação 
A regulação do funcionamento das duas vias é feita pelo ATP 
e seu derivado (AMP) que atuam em enzimas alostéricas e 
por frutose 2,6 bisfosfato
A Fosfofrutoquinase (Glicólise) é inibida por ATP e estimulada 
por AMP
A Frutose 1,6-bisfosfatase(Gliconeogênese) é inibida por AMP 
ATP e AMP
Lembrar que na célula quando a concentração de ATP é elevada, a 
concentração de AMP é baixa, e vice-versa
Fosfofrutoquinase
Enzima alostérica – Tetrâmero
Frutose-6-fosfato + ATP frutose-1,6-bisfosfato + ADP
ATP é ao mesmo tempo Substrato e Inibidor alostérico
AMP é Ativador Alostérico
Quando há muito ATP na célula, o ATP inibe a atividade da enzima e 
a glicólise pára
ATP
Quando o ATP é utilizado pela célula para realizar trabalho, 
o ATP é hidrolisado a ADP e este em AMP
A concentração de AMP aumenta e este atua como ATIVADOR 
ALOSTÉRICO da fosfofrutoquinase
AMP
Glicólise ativa
Outro modulador importante é a
Frutose 2,6 bisfosfato
cuja concentração é regulada pelo hormônio glucagon
1. O nível de frutose 2,6 bisfosfato nos hepatócitos varia 
com a disponibilidade da glicose: 
2. é baixo no jejum e alto após as refeições.
Enzimas Efetuadores alostéricos
Positivos Negativos
Fosfofrutoquinase 1 Frutose 2,6 bisfosfato ATP - Citrato
Frutose 1,6 bisfosfatase ― Frutose 2,6 bisfosfato
Glicólise e Gliconeogênese
Regulação no fígado
Glicólise
Gliconeogênese
Frutose 6-fosfato
Frutose 1,6-bifosfato
• Frutose 2,6 bifosfato (+)
• AMP (+)
• Citrato (-)
Piruvato
Oxaloacetato
Fosfoenol piruvato
Várias etapas
• Frutose 2,6 bifosfato
• AMP (-)
• Citrato (+)
fosfofruto-
cinase
frutose1,6 
bifosfatase
piruvato
cinase
fosfoenolpiruvato
carboxicinase
piruvato
carboxilase
• Frutose 2,6 bifosfato
(+) 
• ATP (-)
• ADP (-)
• Acetil CoA (+)
• ADP (-)
Controle Hormonal
� É o fator mais importante para manter a homeostase da glicose no 
organismo;
� Feito primariamente pelo hormônio anabólico (reduz a glicemia), a 
insulina. E também pelos hormônios catabólicos (aumentam a 
glicemia) que se opõem a ação da insulina, o glucagon, o 
hormônio de crescimento e as catecolaminas;
� Os principais hormônios envolvidos são produzidos no pâncreas, o
qual apresenta:
Função exócrina: produção de enzimas digestivas;
Função endócrina: produção e secreção dos hormônios protéicos 
glucagon pelas células alfa e insulina pelas células beta das 
Ilhotas de Langerhans.
 
Insulina
� Armazenamento de carboidratos e lipídeos e 
síntese de proteínas;
� Principais alvos são as células do fígado, células 
adiposas e musculares, induz mudanças na 
permeabilidade da membrana à glicose;
� No fígado estimula a glicólise e a síntese do 
glicogênio, inibe a lipólise e promove a lipogênese;
� No tecido adiposo estimula a síntese do glicerol e 
dos ácidos graxos;
� Nos músculos aumenta o transporte e o 
metabolismo da glicose e síntese do glicogênio;
� Impede a gliconeogênese no fígado e nos rins.
Glucagon
� Age nas mesmas células que a insulina, entretanto as células 
musculares não tem receptor;
� Mobiliza as reservas energéticas para a manutenção da glicemia entre 
as refeições;
� No fígado estimula a glicogenólise;
� No tecido adiposo estimula a lipólise, liberando ácidos graxos;
� Estimula a gliconeogênese e a cetogênese;
� Liga-se a um receptor específico de membrana.
Catecolaminas (Epinefrina)
� Têm os mesmos efeitos do glucagon no fígado;
� Nas células musculares estimula a glicogenólise;
� Ligam-se à proteínas de superfície celular, receptores adrenérgicos;
� Induz aumento da glicemia em resposta ao estresse, mesmo quando 
os níveis de glicose encontram-se normais e os de glucagon, 
reduzidos. Causando disponibilidade de glicose para o cérebro e para 
os eritrócitos.
Hiperglicemia
� Valores normais de glicemia em jejum entre 70 e 99mg/dl;
� Elevação da taxa de glicose no sangue;
� Causas que podem favorecer seu aparecimento são:
Diabete melito primária ou secundária associada a outras 
doenças;
Muita comida, sem restrição;
Pouco exercício;
Síndrome metabólica.
� A glicemia aumentada é danosa ao organismo que tenta por 
mecanismos de compensação reduzir a glicose sangüínea.
Diabete Melito
� Há 2 tipos principais de diabete, o diabete melito tipo 1e o 
diabete melito tipo 2;
� É um conjunto de doenças metabólicas caracterizadas por 
hiperglicemia, ao longo do tempo, leva a uma série de 
complicações;
� É uma doença comum que acomete 1%-2% das populações 
ocidentais.
Sintomas
� Poliúria (excesso de urina);
� Polidipsia (sede excessiva);
� Polifagia (muita fome) causada pela redução de glicose no 
cérebro, organismo acha que não está se alimentando pois a 
glicose não entra nas células, permanece no sangue;
� Fraqueza e perda de peso (conseqüência da desidratação);
� Dores, dormência e formigamento;
� Visão turva e embaçada;
� Coceira na região genital;
� Pele seca;
� Dor de cabeça;
Sintomas
� Poliúria (excesso de urina);
� Polidipsia (sede excessiva);
� Polifagia (muita fome) causada pela redução de glicose no 
cérebro, organismo acha que não está se alimentando pois a 
glicose não entra nas células, permanece no sangue;
� Fraqueza e perda de peso (conseqüência da desidratação);
� Dores, dormência e formigamento;
� Visão turva e embaçada;
� Coceira na região genital;
� Pele seca;
� Dor de cabeça;
Sintomas
� No diabete tipo 1 tudo ocorre muito rapidamente. Se não 
detectado a tempo pode ter caráter de urgência, sendo chamado 
de cetoacidose diabética.
A cetoacidose diabética - hiperglicemia, acidose e cetonúria. 
O organismo utiliza os ácidos graxos como fonte alternativa de 
energia (lipólise), provocando acidose por acúmulo de cetonas, 
também utiliza o glicogênio hepático (glicogenólise) e realiza 
gliconeogênese. 
No diabete tipo 1, a ausência de insulina agrava esse desarranjo
metabólico, com aumento da produção de corpos cetônicos pelo 
fígado. Causa náusea, vômito, perda de líquido e eletrólitos 
(potássio).
Sintomas
� No diabete tipo 2, a alteração da glicemia é lenta dura meses ou
anos. Apresentam a chamada fase pré-clínica com glicemia 
aproximadamente 250mg/dl, tendo insulina para frear a elevação 
desta taxa e a produção de cetonas.
� Na hiperglicemia contínua as complicações mais importantes 
são:
Retinopatia (cegueira e opacidade do cristalino-cataratas)
Nefropatia (insuficiência renal diabética)
Neuropatia (prejuízo da função nervosa)
Angiopatia (infarto do miocárdio)
Vasculopatia periférica (úlceras nos pés e amputações no MI)
Tratamento
DM tipo 1
� Reposições exógenas de insulina sob forma injetável 
(subcutânea);
� Dieta e exercícios físicos;
� Controle glicêmico rígido, cuidando para que não se eleve a 
chance de hipoglicemia.
DM tipo 2
� Dieta e exercícios físicos;
� Agentes hipoglicemiantes orais;
� Controle dos fatores de risco para aterosclerose, tratar 
hipertensão arterial, corrigir obesidade.
Diabete Gestacional
� Estado de intolerância à glicose que surge durante a 
gestação, geralmente entre a 24ª e a 28ª semana, 
associada à complicações materno-fetais. É 
semelhante ao DM tipo 2;
� Causada pela incapacidade das Ilhotas pancreáticas 
em produzir insulina suficiente para a demanda na 
gravidez, efeito de diversos hormônios da gravidez 
que aumentam a resistência periférica insulínica;
� Complicações: macrossomia fetal, polidrâmnio e 
hipoglicemia neonatal (passagem da glicose da mãe 
para o feto e aumento da insulina fetal);
Diabete Gestacional
� Tratamento:
Dieta
Modificações dos hábitos de vida
Reposição insulínica (quando glicemia de 
jejum >105mg/dl)
� Critérios OMS:
Glicemia de jejum ≥126mg/dl ou
Glicemia 2h após 75g glicose ≥140mg/dl
Exames Laboratoriais
Testes que servem para o diagnóstico e 
acompanhamento do diabete.
GLICEMIA DE JEJUM
� Após 8 horas de jejum;
� Glicemia plasmática(mg/dl)
Normal até 99mg/dl
Pré-diabete 100 a 125mg/dl
Diabete 126mg/dl e acima, deve ser confirmado 
com novo teste em outro dia.
� A amostra usada para o exame é plasma ou soro, 
mas também pode ser feita com urina;
� Os resultados devem ser 
inferiores a 140mg/dl, 
resultados iguais ou 
superiores indicam 
necessidade de um teste 
complemento.
Hipoglicemia
� Diminuição da taxa de glicose no sangue;
Causas são:
� Consumo de álcool (mais freqüente);
� Jejum: alimentação insuficiente ou que não fornece açúcares e 
carboidratos em quantidades suficientes;
� Esforço físico: o funcionamento dos músculos pode ter 
consumido a glicose disponível no sangue e o corpo pode não 
ter tido tempo de liberar suas reservas, é temporário em 
indivíduos saudáveis;
� Consumo de medicamentos: como o caso de medicamentos 
antidiabéticos e antidiabéticos orais. Também pode ser causada 
por aspirina, beta-bloqueadores não-cardiosseletivos.
Sinais da hipoglicemia produzidos pelos hormônios adrenalina e 
glucagon acionados pelo declínio da glicose:
� Tremor, ansidade, nervosismo, palpitações, taquicardia, 
sudorese, calor, palidez, frio, languidez, pupilas dilatadas;
� Fome, borborigma (“ronco” na barriga), náusea, vômito, 
desconforto abdominal.
Sinais da hipoglicemia produzidos no cérebro:
� Conseqüências do mau fornecimento de glicose para o cérebro, 
resultando no prejuízo de suas funções (neuroglicopenia), 
causando enxaqueca, confusão, letargia, perda da consciência e 
vários outros sintomas. Esses desajustes podem ir desde um 
mal estar até um coma.
� Glicemia abaixo de 65mg/dl eficiência mental diminui;
� Glicemia abaixo de 40mg/dl limitação de ações e julgamento;
� Glicemia mais baixa podem ocorrer convulsões;
� Glicemia próxima ou abaixo de 10mg/dl os neurônios ficam 
eletricamente desligados, resultando no coma.
� Nem todas manifestações ocorrem, nem há uma ordem de 
ocorrência;
� Manifestações específicas variam de acordo com a idade e a 
severidade da hipoglicemia;
� Hipoglicemia severa pode resultar em morte ou dano cerebral;
� Muitas pessoas podem eventualmente ter níveis gllicêmicos na faixa de 
hipoglicemia sem ter sintomas ou distúrbios, entretanto níveis de 
glicose plasmática abaixo de 70mg/dl são considerados 
hipoglicêmicos;
� A hipoglicemia é a complicação mais comum do diabete, que ocorre 
quando há rompimento entre a dose de insulina, o suprimento de 
glicose e as refeições e atividade física.