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PATOLOGIA Profa. Dra. Ana Carolina Antunes Naime MECANISMOS DA LESÃO CELULAR Profa. Ana Carolina Antunes Naime Alterações Subcelulares na Lesão Celular Algumas formas de lesão celular afetam organelas. • Autofagia • Hipertrofia do REA • Alterações mitocondriais (número, tamanho e forma) • Alterações citoesqueléticas (Vimblastina) Mecanismos da lesão celular • Aumento do Influxo de Cálcio • Depleção de ATP • Lesão mitocondrial: – necrose ou extravasamento de proteínas que levam a apoptose. • Acúmulo de espécies reativas de oxigênio: Modificação co-valente de proteínas celulares, lipídios e ácidos nucléicos • Aumento da permeabilidade das membranas celulares: Membrana plasmática, membranas lisossômicas, membranas mitocondriais Necrose • Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas: Dispara apoptose Exemplos de Lesão Celular e Necrose • Lesão Isquêmica e Hipóxica: – Hipóxia • Lesão ocorre devido a redução de ATP intracelular devido a redução de oxigênio • Produção de energia por glicólise anaeróbica continua ( com menos eficiência) – Isquemia • Causa mais comum de lesão celular • Metabólitos que seriam removidos pelo sangue inibem a glicólise inibição da glicólise anaeróbica • Lesa tecido com mais rapidez que a hipóxia Lesão de Isquemia - Reperfusão • Restauração do fluxo sanguíneo Restauração das células lesadas • No entanto, sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mais viavéis, RESULTA, PARADOXALMENTE, em lesão acentuada e acelerada tecido continua a perder células. • Hipóteses: – Produção de EROs aumentada pelas céls Endoteliais – Lesão associada à inflamação (reperfusão aumenta o influxo de leucócitos e proteínas plasmáticas) Lesão Química (Tóxica) • Ex: Antineoplásicos (Quimioterápicos) lesão celular por efeitos citotóxicos diretos (Citoesqueleto ou telômeros) • Ex: envenenamento por cloreto de mercúrio – O mercúrio se liga aos grupamentos sufidrila das várias proteínas da membrana celular, causando inibição do transporte dependente de ATP e aumento da permeabilidade da membrana. APOPTOSE • Via de morte celular induzida por um programa de suicídeo rigorosamente regulado. • Os fragmentos das células apoptóticas se separam (membrana permanece intacta, mas alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos são alvos para fagócitos) • Rapidamente a célula morta é removida, antes que seu conteúdo extravase , e por isso, a morte celular por apoptose não induz inflamação. Causas da Apoptose • Apoptose em situações fisiológicas – Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio. • Ex: célula endometrial que se desprende durante o ciclo menstrual e a regressão da mama após o desmame. – Perda celular em populações celulares proliferativas • Células da cripta intestinal (mantendo número constante) Causas da Apoptose • Morte de células que já tenham cumprido seu papel – Ex: neutrófilos na resposta inflamatória aguda e linfócitos ao término da resposta imune • Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente nocivos – Impedir reações contra os tecidos da própria pessoa (impedir doença autoimune) • Morte Celular induzida por Linfócitos T citotóxicos – Ex: Mecanismo de defesa contra virose e tumores. Matam e eliminam células neoplásicas e células infectadas por vírus Causas da Apoptose • Apoptose em Condições Patológicas – Eliminação de células alteradas sob aspecto genético ou lesadas de tal modo que não podem ser reparadas 1) Lesão de DNA (diretamente ou por meio da produção de radicais livres) – Radiação – Drogas citotóxicas anticâncer – Extremos de temperatura – Hipóxia – Obs: Se o mecanismo de reparo não pode competir com a lesão, a célula dispara mecanismos intrínsecos que induzem apoptose – A eliminação da célula é a melhor alternativa do que arriscar em mutações de DNA modificado que levam para uma transformação maligna Causas da Apoptose 2) Acúmulo de proteínas mal dobradas – Proteínas impropriamente dobradas – Causa: mutações dos genes que codificam essas proteínas ou devido à fatores extrínsecos como radicais livres – Resultado: Estresse do RE e morte apoptótica das células. 3) Lesão celular em certas infecções – Célula infectada pelo vírus sofre apoptose – Tecidos corados por HE: • Células apoptóticas: massas ovais ou redondas com citoplasma extremamente eosinofílico • Núcleo: vários estágios de condensação e agregação da cromatina cariorrexe fragmentação do DNA em nucleossomos • Célula se fragmentam em corpos apoptóticos compostos por vesículas envoltas por membrana contendo citosol e organelas. • Corpos apoptóticos são rapidamente fagocitados não causa inflamação Por isso pode ser indetectável. APOPTOSE http://www.lookfordiagnosis.com APOPTOSE MECANISMOS DE APOPTOSE ATIVAÇÃO ENZIMÁTICA CASPASES Vias que convergem para ativação de Caspases • Via mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose: – Proteínas que induzem apoptose (Citocromo C) – Escolha entre sobrevivência e a morte celular é determinada pela permeabilidade da mitocôndria Controlada pela família Bcl-2 Bax e Bak (dimerizam e inserem no interior da mitocôndria formando canais por onde o Citocromo C extravazam para o Citosol) – Bcl-2 e Bcl-xL inibem moléculas antiapoptóticas – Citocromo C ativa caspase 9/Proteínas bloqueam antagonistas de caspases – Por fim Fragmentação nuclear Vias que convergem para ativação de Caspases • Via Receptor de Morte (Extrínseca) da Apoptose: – Moléculas de superfície (receptores de morte) disparam apoptose – Maioria: receptores de TNF (região citoplasmática domínio de morte (CD 95 OU TNFR1) – Células T reconhecem CD95 ativação de caspase 8 ativação da cascata de caspases ativação de Bid no interior da mitocôndria (membro Bcl-2). – FLIP bloqueia ativação de caspases (Alguns vírus produzem FLIP para manterem vivas as células infectadas) Remoção das células apoptóticas • Alteração na membrana (aviso) Apoptose • Fosfatidilserina (folheto interno da membrana) • Células apoptóticas fosfatidilserina move-se para ser expresso na camada externa Reconhecimento por Macrófagos • Muitas vezes acontece apoptose e necrose (apoptose = morte celular recente necrose = morte celular tardia) Exemplos de Apoptose • Celúlas privadas de Fator de Crescimento • Lesão de DNA (radiação ou quimioterapia) • Acúmulo de próteínas mal dobradas • Apoptose mediada por Linfócito T citotóxico (CTLs ativam caspases – sem participação mitocondrial) Calcificações Patológicas • Calcificação distrófica: deposição de cálcio em locais de lesão e necrose – Mitocôndria perde habilidade de controlar Cálcio intracelular. – Calcificação é consequência da morte celular • Calcificação metastática: deposição de cálcio em tecidos normais, causada por hipercalcemia. Envelhecimento Celular • Resultado da combinação: – lesões que se acumulam (ex: radicais livres) – Redução da capacidade de divisão (encurtamento dos telômeros) – Redução da habilidade de reparar o DNA lesado Exercício Supondo-se que a morte de um paciente foi consequência de um Infarto do Miocárdio que ocasionou lesão celular seguida de morte celular. Responda: 1) Qual a causa da lesão celular? 2) Qual o tipo de morte celular? Especifique! 3) Qual nutriente está ausente neste caso? Qual o tipo de lesão subcelular desenvolvido neste caso? 4) Há glicogenólise anaeróbica durante este processo?
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