liberação paramétrica

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Liberação paramétrica maio/2012 
 
 Liberação paramétrica 
 
Vinicius Araujo Rocha - Vinicius.rocha@ymail.com 
MBA Gestão em industria farmacêutica 
 
 
 Resumo 
A produção de medicamentos está sujeita a um rigoroso controle por parte da própria 
empresa e por parte de agências reguladoras como a Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (ANVISA). O controle total e seguro da produção de medicamentos estéreis é 
dependente da qualidade dos processos em todos os setores produtivos, mas os setores da 
Garantia e Controle de Qualidade assumem papel importante na questão dos registros das 
informações e na validação do processo. Os medicamentos estéreis são produzidos em 
processos mais controlados a fim de garantir a esterilidade dos produtos até o momento da 
sua utilização. O teste de esterilidade é a demonstração de que um produto é estéril por meio 
da realização de um ensaio microbiológico em uma quantidade pré - estabelecida de 
amostras conforme a apresentação e tamanho do lote, mas apresenta desvantagens como a 
incapacidade de detectar amostras contaminadas em lotes com baixa porcentagem de 
contaminação (2% de contaminação, por exemplo) e o tempo necessário para a realização do 
ensaio (cerca de 14 dias) que impede a liberação do medicamento para a venda. A Liberação 
Paramétrica é um recurso para a liberação de um produto, medicamento ou lote produzido 
por esterilização terminal que atenda aos parâmetros de esterilização, sem a necessidade de 
submetê-los ao teste de esterilidade para considerá-lo estéril. Este recurso só é possível 
quando o processo de esterilização é totalmente conhecido e controlado através dos diversos 
parâmetros físicos, químicos e microbiológicos. A esterilidade é garantida pelo sistema, 
permitindo que o produto seja liberado imediatamente para consumo, eliminando o tempo de 
quarentena e gastos com materiais de amostra e de teste. Além disso, a LP oferece maior 
segurança quando comparada ao teste de esterilidade. 
Palavras-chave: Liberação paramétrica; medicamentos estéreis; esterilidade. 
1. Introduçao 
A produção de medicamentos está sujeita a um rigoroso controle por parte da própria empresa 
e por parte das agências reguladoras nacionais: a Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
(ANVISA), no Brasil, a Food and Drug Administration (FDA), nos Estados Unidos, dentre 
outras. Estão disponíveis no mercado um grande número de medicamentos, de diversas 
apresentações, volumes e embalagens, produzidos através de variadas operações, processos e 
equipamentos. Devido a estas variações, as fontes de erros são variáveis e estão em todo o 
processo, desde o recebimento das matérias-primas até as análises finais do controle de 
qualidade, o que justifica o controle e fiscalização por parte destas agências (AMELA et al., 
1999). Este controle é importante para manter a integridade dos consumidores de modo a não 
comprometer a sua saúde e garantir que o medicamento atenda aos seus objetivos terapêuticos 
de maneira segura e eficaz. Segurança e qualidade dos medicamentos devem ser os principais 
 
 
 
 
 
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objetivos de uma indústria farmacêutica, sendo que o setor da garantia de qualidade é o 
responsável por assegurar que estes itens sejam alcançados (AMELA et al., 1999). 
O controle total e seguro da produção de medicamentos estéreis é dependente da qualidade 
dos processos em todos os setores produtivos, mas os setores da Garantia e Controle de 
Qualidade assumem papel importante na questão dos registros e comprovação de que todas as 
etapas foram conduzidas de maneira correta e segura. São responsáveis pela elaboração de 
todos os documentos relacionados à validação de processos, qualificação de equipamentos, 
treinamentos, laudos de análises físico-químicas e microbiológicas, além de estarem 
diretamente relacionados com a obtenção de certificações e autorizações (PINTO et al., 
2010). 
Os medicamentos estéreis são produzidos em processos mais controlados a fim de garantir a 
esterilidade dos produtos até o momento da sua utilização. Medicamentos estéreis 
começaram a ser produzidos em escala industrial por volta do início do século XX, mas a 
esterilização era feita nas embalagens finais usando autoclaves. Posteriormente, até 1930, o 
processo de filtração esterilizante passou a ser importante e foi inserido nos processos 
industriais (PARENTERAL..., 1998). A filtração assumiu importância principalmente nos 
casos em que o princípio ativo ou o produto final não podiam ser submetidos a processos de 
esterilização térmica (AMELA et al., 1999). 
O teste de esterilidade foi usado primeiramente em líquidos estéreis em 1936 e relacionado na 
11ª edição da United States Pharmacopeia (USP). Os pirogênios foram descritos em 1876, 
como substâncias que causam febre e foram obtidos de extrato de carne em putrefação. O 
teste oficial para identificação dos pirogênios foi incluído pela primeira vez na USP 12ª 
edição em 1942. A 13ª edição da USP adicionou o teste para detecção visual de partículas em 
medicamentos parenterais (AKERS et al., 2002). 
De acordo com as orientações da ANVISA e da Farmacopéia Brasileira, a esterilidade de um 
produto só pode ser comprovada analiticamente através do teste de esterilidade. Apesar desta 
exigência, o teste de esterilidade não é obrigatório para o FDA, USP e Farmacopéia Européia. 
Nos países em que isto ocorre é adotado o sistema de Liberação Paramétrica (LP). O FDA 
particularmente já adota este sistema para soluções parenterais por mais de 20 anos e 
estabelece uma série de requisitos a serem seguidos e um conjunto de normas definidas por 
agências reguladoras (SOUZA, 2006). 
A importância e eficiência da LP baseiam-se nos controles em processo para garantir a 
esterilidade terminal e tornar o teste de esterilidade desnecessário, diminuindo os custos e o 
tempo de produção dos medicamentos estéreis. 
 
2. Desenvolvimento 
 
2.1. Esterilidade 
 
Em um medicamento podem estar presentes diversos tipos de contaminantes, principalmente 
os microrganismos devido à sua característica de ubiqüidade. Estão naturalmente presentes no 
ar, na água, nos materiais, nas pessoas, nos equipamentos e nos reagentes podendo, portanto, 
contaminar um produto em diversos pontos da linha de produção (AGALLOCO & 
CARLETON, 2007). O controle da concentração de microrganismos em um medicamento 
depende da sua via de administração. Em medicamentos de uso oral ou tópico é aceitável a 
presença de microrganismos não-patogênicos em pequeno número. Entretanto, em 
 
 
 
 
 
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medicamentos estéreis é vedada a presença de microrganismos e de suas formas de resistência 
(AKERS, 2002; F. BRAS., 5 ed.). 
Esterilidade é a ausência de microrganismos viáveis e é um dos requisitos a serem atendidos 
quando se trata de medicamentos injetáveis e/ou estéreis. Medicamentos injetáveis e/ou 
estéreis devem também estar livres de endotoxinas e de partículas (F. PORTUGUESA, 2007; 
AKERS, 2002). Os contaminantes mais comuns nos medicamentos são microrganismos 
aeróbios, anaeróbios e fungos. Dentre os aeróbios destacam-se Staphylococcusaureus, 
Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli; dentre os anaeróbios 
destacam-se Clostridium botulinum e C. sporogenes; e dentre os fungos estão Candida 
albicans e Aspergillus niger (USP 34 NF 29). 
Para garantir a esterilidade de um produto é importante estudar o método a ser usado na 
esterilização, incluindo as influências da embalagem e recipiente na qualidade microbiológica 
do produto, uma vez que existem diversos métodos de esterilização que podem ser mais 
aplicáveis em determinadas situações e menos em outras. 
 
2.1.1. Métodos de esterilização 
 
A esterilização costuma ser a etapa final da produção de produtos farmacêuticos e acessórios 
médicos com o objetivo de reduzir a contaminação microbiana até a esterilidade. Entretanto, a 
esterilização pode ocorrer também no início e no decorrer do processo. A escolha do método 
deve ser baseada principalmente nas características físico-químicas do produto e da 
embalagem (LACHMAN et al., 2001; AMELA et al., 1999). 
A esterilização por calor úmido é provavelmente o método mais utilizado e é feito pelas 
autoclaves. Neste método, o ambiente interno do equipamento fica saturado de vapor d’água 
devido à alta pressão e alta temperatura. A escolha deste método depende principalmente de 
características do produto como: a labilidade do material de embalagem e a penetração de 
calor (REMINGTON, 2004). 
A esterilização por calor seco ocorre também com o objetivo de realizar a despirogenização 
dos materiais, principalmente das embalagens. Este método emprega estufas que submetem os 
materiais a temperaturas não inferiores a 250ºC por um determinado período de tempo (USP 
34 NF 29; REMINGTON, 2004). 
O uso de óxido de etileno é uma alternativa aos materiais que não resistem a altas 
temperaturas. O método é baseado na exposição do produto ao gás em câmaras fechadas que 
evitem a exposição ao manipulador. Apesar de eficiente, o método possui desvantagens como: 
propriedade mutagênica, característica inflamável e a possibilidade de deixar resíduos nos 
materiais. Além disso, o material deve permitir a difusão do gás para facilitar o contato com 
toda a área a ser esterilizada (REMINGTON, 2004). 
A radiação ionizante também é o método de escolha para produtos que não resistem a altas 
temperaturas, e é considerado um método mais seguro que o óxido de etileno. Apresenta 
vantagens como: menor reatividade química, menor geração de resíduos e, ainda, maior 
controle sobre o processo. Provoca pequeno aumento de temperatura, mas pode afetar certos 
tipos de vidro e plástico (USP 34 NF 29; REMINGTON, 2004). 
 
2.1.2. Teste de esterilidade 
 
 
 
 
 
 
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Teste de esterilidade é a demonstração de que um produto é estéril por meio da realização de 
um ensaio microbiológico em uma amostra de determinado lote (USP 34 NF 29). 
Devido ao fato de o teste de esterilidade ser um procedimento que deve ter elevada exatidão, 
recomenda-se que todo o procedimento seja realizado de maneira asséptica, com total 
controle das condições do ambiente e por profissionais devidamente treinados para que o 
resultado possa ser interpretado corretamente. É imprescindível validar todo o processo e 
documentar todas as condições a serem seguidas (USP 34 NF 29; F. PORTUGUESA, 2007). 
O teste de esterilidade é realizado de duas maneiras dependendo das características físico-
químicas de cada produto: Método indireto - filtração por membrana (preparações aquosas, 
alcoólicas e oleosas filtráveis e preparações miscíveis ou solúveis outros solventes com ou 
sem atividade antimicrobiana) pode ser executado pelo sistema aberto ou fechado e Método 
Direto - inoculação direta (para preparações que não podem ser filtradas: suspensões, gazes, 
luvas e outros) no meio de cultura. A incubação é feita em tubos de ensaio (PINTO et al., 
2010). 
O meio de cultura a ser usado no teste pode ser adquirido na forma desidratada pronto para 
ser reconstituído no próprio laboratório de microbiologia que realizará o teste, ou adquirido 
pronto e estéril em garrafas de 100ml. A esterilização do meio deve ser realizada por 
metodologia validada, para garantir que nenhum microrganismo externo seja detectado e 
gerado um falso positivo no teste (USP 34 NF29). 
O meio líquido de tioglicolato é indicado para verificar o crescimento de bactérias anaeróbias 
e aeróbias usando 32,5  2,5 ºC como temperatura de incubação por um período de não mais 
que 3 dias. O meio caseína-soja é usado para o crescimento de fungos incubando à 
temperatura de 22,5  2,5 ºC por não mais que 5 dias. Em ambos os casos deve-se realizar a 
confirmação da esterilidade dos meios pela incubação específica durante 14 dias e não deve 
haver crescimento (USP 34 NF29). 
Todos os meios usados devem passar pelo teste de promoção de crescimento, que avalia a 
capacidade do meio de cultura em promover o crescimento dos microrganismos caso eles 
estejam presentes na amostra de modo a excluir resultados falso-negativos. A promoção do 
crescimento é avaliada em diferentes intervalos de tempo dependendo da embalagem usada 
no armazenamento do meio. Embalagens que permitem a entrada de luz possibilitam o uso do 
meio por período de um mês e o teste de promoção do crescimento deve ser realizado a cada 
duas semanas. Embalagens do tipo âmbar permitem o uso por período de um ano e a 
promoção de crescimento é testada três meses antes do uso. É importante observar as técnicas 
de manipulação para evitar contaminação do meio de cultura (USP 34 NF29). 
A metodologia de filtração por membrana emprega filtros com porosidade não inferior a 0,45 
m e de materiais específicos para cada solução a ser filtrada: nas soluções aquosas, oleosas 
ou com baixa concentração de álcool utilizam-se filtros de nitrato de celulose, já para as 
soluções com elevada concentração de álcool utiliza-se filtros de acetato de celulose. 
A inoculação direta envolve a transferência da totalidade do material a ser testado ou de 
porções diretamente para o meio de cultura. Todo o material usado deve obrigatoriamente 
estar estéril e as quantidades a serem utilizadas no teste estão descritas na seção Teste de 
Esterilidade da Farmacopéia Americana e da Farmacopéia Brasileira (USP 34 NF 29; F. 
BRAS., 5 ed). 
Ambas as metodologias empregam amostras controle negativo e controle positivo que servem 
para a avaliação do crescimento ou não dos microrganismos. Tubos de controle negativo não 
possuem microrganismos e não apresentam nenhum crescimento microbiano e, portanto, 
 
 
 
 
 
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espera-se que nenhuma turvação. Entretanto, tubos controle positivo contém microrganismos 
que foram inoculados e, portanto, espera-se que apresentarão turvação ao final do período do 
teste. 
O período de incubação para todos os testes não deve ser inferior a 14 dias. Ao final deste 
tempo, os tubos que não apresentaram turvação são comparados ao tubo controle negativo 
(que também não deve apresentar turvação) e em caso de ambos apresentarem-se límpidos, o 
produto é considerado estéril liberado para consumo. Caso contrário, é necessário repetir todo 
o teste. Para os tubos que apresentaram turvação, é necessário compará-los ao tubo controle 
positivo e não é possível afirmar que eles estão contaminados apenas pela análise visual. Paraa comprovação da contaminação é necessário inocular uma porção de pelo menos 1 mL em 
meio de cultura idêntico ao usado anteriormente e incubar por pelo menos 4 dias. Se não 
houver evidência de crescimento após este período, o teste é considerado satisfatório, caso 
contrário é necessário estabelecer as causas de falha do teste, corrigir as falhas, revalidar o 
teste e repetir com o número de amostras determinadas (USP 34 NF 29). 
 
 
2.1.3. Limitações do teste de esterilidade 
 
O teste de esterilidade é feito em uma quantidade pré - estabelecida de amostras conforme a 
apresentação e tamanho do lote, do produto e o resultado é extrapolado para todas as unidades 
do lote. Entretanto, todas as unidades do lote considerado estéril só terão a mesma qualidade 
das amostras testadas se houver homogeneidade e precauções nos processos de produção e 
total controle das condições ambientais durante a produção e especialmente se a amostragem 
for adequadamente realizada, onde as amostras devem ser retiradas dos pontos mais frios da 
autoclave, determinados durante qualificação térmica do equipamento (RDC 17 de 2010 e F. 
BRAS 5ed). 
Segundo Souza (2006), as principais limitações do ensaio de esterilidade podem ser divididas 
em duas classes: aquelas associadas ao procedimento de esterilização e as limitações 
probabilísticas. 
As limitações do procedimento são basicamente associadas ao meio de cultura, que 
recupera um amplo espectro, porém limitado, de microrganismos e à membrana 
filtrante, que só elimina microrganismos de tamanho superior ao poro. O principal 
objetivo de uma filtração esterilizante é a retenção dos microrganismos e os 
principais fatores que podem alterar a filtração são relacionados ao tipo do filtro 
(distribuição dos poros e sua estrutura, polímero usado, integridade da superfície da 
membrana), ao componente líquido da filtração (formulação, detergentes, 
conservantes), às suas propriedades (viscosidade, pH, osmolaridade, íons), às 
condições do processo (temperatura, pressão, tempo de filtração) e a carga 
microbiana do produto a ser filtrado (PARENTERAL..., 1998). 
Por outro lado, cálculos estatísticos demonstram que não é possível detectar pequenos níveis 
de contaminação mesmo que a quantidade de amostras analisadas seja aumentada. Em lotes 
com 0,1% de contaminação e analisando-se 10 amostras, a probabilidade de detectar amostras 
contaminadas é de apenas 1%. Mesmo em níveis de contaminação maiores como 10%, 
analisando-se 10 amostras, a probabilidade de detectar amostras contaminadas não aumenta 
significativamente ficando entre 2 e 3%. Uma alternativa poderia ser aumentar o número de 
amostras, mas para níveis de contaminação de 0,1%, analisando-se agora 20 amostras, a 
probabilidade de detectar as amostras contaminadas é de 2%; para 50 amostras é de 5%; para 
 
 
 
 
 
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100 amostras é de 9% e para 500 amostras a probabilidade é de 39%. Aumentar o número de 
amostras é benéfico para níveis de contaminação mais elevados, como por exemplo, se 
tivermos uma contaminação de 10% e analisarmos 10 amostras, a probabilidade de detecção é 
de 65% e se aumentarmos o número de amostras para 20, a probabilidade de detecção é de 
88% e é praticamente 100% para 100 amostras. 
 
2.2. Liberação Paramétrica 
 
Liberação Paramétrica (LP) é um recurso para a liberação de um produto, medicamento ou 
lote produzido por esterilização terminal que atenda aos parâmetros de esterilização, sem a 
necessidade de submetê-los ao teste de esterilidade para considerá-lo estéril. Este recurso só é 
possível quando o processo de esterilização é totalmente conhecido e controlado através dos 
diversos parâmetros físicos, químicos e microbiológicos. Tais parâmetros têm de ser 
avaliados e aprovados pela garantia da qualidade, que é o setor na indústria responsável por 
todas as questões relacionadas à validação de processos e parâmetros de qualidade (USP 34 
NF 29). 
Deve ser estabelecido um programa de garantia da qualidade que descreva 
em detalhes os passos e a documentação requerida para a liberação da carga 
ou lote. A liberação dos produtos esterilizados dependerá de liberação que 
pode ser convencional ou paramétrica. Liberação Paramétrica de Produtos 
com Esterilização Terminal A liberação paramétrica é definida como a 
liberação de cargas ou lotes de produtos submetidos à esterilização terminal 
por meio do cumprimento de parâmetros críticos do processo de esterilização 
sem a necessidade de realização do teste de esterilidade. A liberação 
paramétrica é uma possibilidade quando o processo de esterilização é muito 
bem conhecido, os pontos importantes de controle do processo são bem 
definidos, previsíveis e mensuráveis e a letalidade do ciclo de esterilização 
foi validada com indicador biológico adequado, ou, no caso de esterilização 
por radiação ionizante, a realização dos testes microbiológicos e dosimétricos 
apropriados. O uso de liberação paramétrica para processos de esterilização 
requer aprovação prévia do órgão regulatório, que deve avaliar a justificativa 
científica para o processo de esterilização empregado e os dados 
documentados de validação. (F.Bras. 5 ed.) 
 
Para que a LP seja implantada, a metodologia de esterilização deve ter todos os parâmetros 
físicos definidos e mensurados e a letalidade do ciclo de esterilização deve estar validada por 
bioindicador apropriado. A LP estabelece as quatro metodologias de esterilização terminal 
que podem ser usadas: calor seco, calor úmido, óxido de etileno e radiação ionizante. É 
possível fazer combinações ou variações nos métodos de escolha desde que o processo seja 
validado no sentido da eficácia do método e na integridade do produto e embalagem. Além 
disso, qualquer que seja o método, todos os parâmetros críticos devem ser acompanhados e 
atendidos para garantir a esterilização correta (USP 34 NF 29; SOUZA, 2006; F. 
PORTUGUESA, 2007). 
 
A liberação paramétrica requer que o processo de esterilização escolhido seja 
desenvolvido e consistentemente validado, para inativação da carga 
microbiana e o atendimento a um nível de garantia de esterilidade de 10-6. A 
validação da maioria dos processos de esterilização inclui a validação de 
parâmetros físicos e da eficácia microbiológica por intermédio do uso de 
indicadores biológicos para demonstrar uma correlação razoável entre a 
 
 
 
 
 
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letalidade obtida por meio de medidas físicas (F0) e a letalidade biológica 
determinada com o uso de indicadores biológicos.Uma vez que a eficácia do 
processo de esterilização terminal definido em função da biocarga está 
associada com o número e a resistência dos micro-organismos no produto, 
um dos componentes da liberação paramétrica é o programa ativo de controle 
microbiológico para monitorar a contagem e resistência da carga microbiana 
do produto. O controle da carga microbiana e sua enumeração não é um fator 
crucial quando se emprega o método de sobremorte,pois, em geral, o método 
de sobremorte não requer extensa avaliação da carga microbiana no decorrer 
do processo e exige menor controle em processo do ambiente de produção. 
(F.Bras. 5 ed.) 
 
Assim, a Farmacopéia Portuguesa recomenda a escolha de um método de esterilização 
terminal, com todos os processosvalidados e que, desta forma, seja adotado o sistema de LP 
para fundamentar a aprovação do lote de medicamentos estéril nos dados oriundos da 
produção ao invés do ensaio de esterilidade feito em uma amostra do lote (F. 
PORTUGUESA, 2007). 
 
2.2.1. Vantagens e Desvantagens da Liberação Paramétrica 
 
Um sistema de LP de acordo com todos os requisitos estabelecidos e com os resultados 
totalmente seguros trazem benefícios importantes para a empresa. O teste de esterilidade não 
é mais necessário porque a esterilidade é garantida pelo sistema, permitindo que o produto 
seja liberado imediatamente para consumo, eliminando o tempo de quarentena e gastos com 
materiais de amostra e de teste. Além disso, a LP oferece maior segurança quando comparada 
ao teste de esterilidade (SOUZA, 2006). 
O sistema de LP implantado é garantido uma vez que todo o processo de fabricação seja 
devidamente validado. Além disso, é necessário que o processo esteja realmente sob total 
controle, os critérios de aprovação/rejeição sejam baseados nos dados da produção, todos os 
procedimentos sejam descritos e possuam ações previstas dependendo das variações e todo o 
histórico anterior da produção garanta que o processo seja conduzido da maneira correta e 
segura (EUROPEAN...’, 2001). 
Entretanto este sistema também oferece riscos se a validação não for devidamente conduzida 
e monitorada, ou seja, havendo desvio de algum parâmetro do processo fica caracterizada a 
rejeição do produto e não é permitida nenhuma prova adicional para a liberação do mesmo. 
Outro aspecto negativo deste sistema é o alto custo monetário para a realização de uma 
extensiva validação do processo e para a avaliação dos pontos críticos de controle bem como 
as medidas de monitoramento (SOUZA, 2006). 
 
2.2.2. Assuntos Regulatórios 
 
O sistema de LP começou a ser discutido nas décadas de 1970 e 1980 pelas agências 
regulatórias internacionais e algumas publicações ocorreram nesta época. As normas de Boas 
Práticas de Fabricação (BPF) do FDA em 1976 não autorizaram a regulamentação, mas foi 
determinado que deveria haver testes laboratoriais para a comprovação que cada lote estaria 
isento de microrganismos. A Pharmaceutical Research and Manufactories of America 
(PhRMA) em 1980 e o FDA em 1987 emitiram guias em conformidade com a LP para 
 
 
 
 
 
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produtos de soluções parenterais de grande volume e que a esterilização final fosse por calor 
(SOUZA, 2006). 
O FDA estabeleceu alguns critérios a serem cumpridos a fim de se obter a aprovação da 
aplicação da LP para produtos com esterilização terminal por calor úmido (SOUZA, 2006): 
- Os produtos devem passar por uma esterilização terminal; 
- Todos os requisitos mínimos do processo devem ser definidos; 
- Os níveis de ação devem possuir procedimentos escritos; 
- Um programa de monitoramento ambiental deve ser descrito; 
- Os níveis quantitativos do ciclo devem ser monitorados; 
- O sistema de LP não deve permitir a revisão dos produtos considerados fora das 
especificações para que eles sejam comercializados. 
- Validação do ciclo de esterilização para uma redução do bioburden para 100 UFC, com um 
Nível de Segurança de Esterilidade (NSE) de 10
-6
 de redução, incluindo estudos de 
distribuição e penetração de calor no esterilizador com e sem o produto, estudos de bioburden 
e letalidade para os microrganismos resistentes ao processo de esterilização usado. Descrição 
dos parâmetros críticos e não-críticos, sendo que o descumprimento de um parâmetro crítico 
determina a rejeição do lote. 
- Validação do sistema de fechamento da embalagem de modo a prevenir a contaminação 
microbiológica ao longo do processo e durante o período de estoque, incluindo também 
estudos de permeabilidade química e microbiológica. 
- Antes da esterilização, cada lote deve ser submetido aos testes de bioburden (contagem total 
da carga microbiana, incluindo a contagem de aeróbios totais e esporos totais). Nos casos de 
microrganismos formadores de esporos, a sua resistência deve ser comparada ao 
microrganismo usado na validação do processo. 
- Para cada ciclo de esterilização, são incluídos indicadores químicos e/ou biológicos para 
avaliar as características de temperatura, tempo, estabilidade e os valores de degradação. Os 
indicadores químicos podem ser usados para a LP, mas a validação do processo de 
esterilização deve ser realizada com os indicadores biológicos (bioindicadores). 
Bioburden é o nível total de contaminação microbiológica presente no produto. A 
contaminação é medida deste o manuseio das matérias-primas até o momento imediatamente 
antes da esterilização. Níveis altos de bioburden indicam alta contaminação microbiológica 
por possíveis falhas no processo de produção e/ou manipulação do medicamento e pode 
prejudicar a esterilização do produto. Níveis baixos de bioburden indicam o controle 
adequado sobre os níveis de contaminação microbiológica e que a produção e/ou manipulação 
ocorreram da maneira correta e segura (SOUZA, 2006). 
O NSE de um processo de esterilização indica o grau de confiança com que os produtos 
podem ser considerados estéreis, ou seja, o valor de NSE expressa a probabilidade da 
existência de uma amostra não estéril em uma amostragem testada. Um NSE de 10
-6
 significa 
a probabilidade de, no máximo, 1 microrganismo viável em 10
6
 unidades do produto final 
esterilizadas (F. PORTUGUESA, 2007). 
Os indicadores biológicos ou bioindicadores são preparações padronizadas de 
microrganismos isolados usados para avaliar a eficiência de um procedimento de 
esterilização. São geralmente uma população de esporos fixados em um suporte inerte (tiras 
de papel, placas de vidro) ou uma suspensão bacteriana em ampolas. O suporte é semeado e 
protegido para evitar contaminação, e submetido ao processo de esterilização. São então 
semeados em meio de cultura para avaliar ausência ou presença de crescimento dos 
 
 
 
 
 
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microrganismos. No caso das ampolas, não é necessário semeá-las em meio de cultura, basta 
incubá-las na temperatura adequada e pelo tempo determinado. A evidência do crescimento 
microbiano ocorre pela mudança na coloração da ampola devido à presença de um indicador 
químico no seu interior (F. PORTUGUESA, 2007). 
 
2.3. Garantia da Esterilidade na Liberação Paramétrica 
 
2.3.1. Recursos Humanos 
 
Segundo SOUZA, 2006 são necessários pelo menos dois profissionais farmacêuticos 
qualificados em microbiologia ou em garantia de esterilidade para serem responsáveis pelos 
setores de produção e esterilização. Estes profissionais garantem maior segurança nas 
operações realizadas no setor produtivo, aumentando a monitoração das possíveis falhas. São 
exigidos dois profissionais como responsáveis para que o setor produtivo nunca fique sem 
pelo menos um responsável. 
Além destes profissionais, é necessário manter atualizado um sistema de documentação de 
treinamento, revisões de treinamento e re-treinamento de todos os envolvidos no processo de 
LP. Além disso, não há restrições sobre sua formação ou número mínimo de profissionais, o 
importante é ter um número adequado deles para que nenhum setor fique sobrecarregado 
quando ocorrer faltas por motivo de doença, férias, treinamento externo, epara que o setor 
não fique ocioso (SOUZA, 2006). 
 
2.3.1. Pessoal 
 
Como principal fonte de contaminação em uma sala limpa, faz-se necessário capacitação dos 
operadores, a linha a ser seguida é a estabelecida pela RDC 17 de 2010. A RDC fornece 
algumas diretrizes como: a qualificação do pessoal, as regras de saúde, higiene e conduta, o 
programa de treinamento definido e descrito, as regras sobre o tipo e utilização das 
vestimentas, e o treinamento específico para o pessoal que trabalha nas áreas limpas. 
O treinamento dos colaboradores que atuam em áreas limpas é pautado pela conscientização 
do controle da contaminação microbiológica e das BPF. Isso envolve o treinamento e 
reciclagem contínua em procedimentos de monitoramento ambiental, conduta em área limpa, 
sanitização das áreas, operação e limpeza de fluxo unidirecional, sala e equipamentos, entre 
outros, de forma que o colaborador tenha plena consciência dos riscos de contaminação por 
partículas viáveis, não viáveis e contaminação cruzada a que ele e os produtos estão expostos. 
 
Estabelecer comportamento do operador em áreas limpas: 
 
-Não movimentar bruscamente; 
-Manter movimentos lentos; 
-Não espirrar; 
-Não tossir; 
-Não usar produtos cosméticos; 
-Não usar jóias; 
-Comportar-se corretamente em respeito as exigências aerodinâmicas; 
-Posicionamento correto de risco de processo; 
 
 
 
 
 
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-Manter distância entre pessoa e processo; 
-Disciplina, autocontrole e confiabilidade. 
 
Sendo que os gestores devem conscientizar que os operadores são o principal pilar de uma 
implamentação robusta de LP. 
Além da legislação, treinar faz parte do gerenciamento de custos de uma fábrica, já que 
quanto mais capacitados são os operadores, menor o desperdício de recursos e menor a 
quantidade de retrabalhos e de rejeição. 
 
2.3.2. Aplicação da Metodologia APPCC 
 
A metodologia de Análise de Perigos e Pontos Críticos de Controle (APPCC) é usada para 
avaliar perigos e estabelecer medidas de prevenção que possam substituir as ações corretivas 
ao final do processo. A avaliação dos pontos críticos é um dos requisitos exigidos pelas BPF 
(SOUZA, 2006). A implantação desta metodologia é uma ferramenta auxiliar para o sistema 
de LP principalmente no controle dos parâmetros estabelecidos na linha de produção, 
permitindo um controle baseado em ações preventivas e determinadas para cada ocorrência. A 
APPCC é fundamentada em sete princípios: 
- Realizar uma análise de perigos em todo o setor de produção; 
- Determinar os pontos críticos de controle nas linhas de produção; 
- Estabelecer os parâmetros mínimos e limites críticos a serem seguidos; 
- Monitorar os pontos críticos de controle através de um sistema descrito e validado; 
- Estabelecer ações corretivas quando o monitoramento dos pontos críticos de controle não 
está sob controle; 
- Estabelecer um procedimento (um check-list, por exemplo) para comprovar que a APPCC 
funciona de modo efetivo; 
Estes princípios servem de guia para a elaboração e implantação da metodologia, que deve ser 
adequada às características de cada indústria e ser validada antes de posta em prática. 
 
2.3.3. Controles em processo 
 
Os controles em processo dizem respeito aos parâmetros mínimos a serem monitorados e a 
metodologia utilizada para monitorar estes parâmetros. São algumas formas de controle em 
processo: 
- Pressão e temperatura do ciclo de esterilização; 
- Valores de pressão em salas de pressão positiva (salas estéreis); 
- Temperatura de aquecimento/resfriamento em processos de produção; 
- Tempo de armazenamento do produto inacabado em tanques de estocagem; 
- Qualidade microbiológica de reagentes, água, matéria-prima, ar, vapor; 
- Registro de limpeza de equipamentos, bancadas e instrumentos; 
- Registro de operação de equipamentos. 
A ordem de produção é um documento que contém diversas formas de controle em processo e 
é o instrumento que a garantia da qualidade utiliza para avaliar as em que condições 
ocorreram a produção de um determinado produto (BRASIL, 2010). 
 
2.3.4. Validação de limpeza 
 
 
 
 
 
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A validação de limpeza é realizada pela garantia da qualidade e é um requisito para a 
implantação do sistema de LP (SOUZA, 2006). São avaliadas a forma de limpeza, sua 
freqüência e o tipo de detergente utilizado. Além disso, o controle de qualidade também 
avalia os resíduos de detergente, de princípio ativo e de microrganismos nos equipamentos, 
verificando a possibilidade de haver contaminação cruzada. Normalmente, essa avaliação é 
realizada nos pontos do equipamento onde a limpeza é mais difícil de ser realizada (BRASIL, 
2010). Somente após a conclusão da validação de limpeza é permitido o início da validação 
de processo, isto porque a limpeza do ambiente e dos equipamentos é a primeira etapa da 
produção de um medicamento. 
 
2.3.5. Validação do processo 
 
A validação de processo também faz parte do sistema de garantia da qualidade e é outro 
requisito para a implantação do sistema de LP (SOUZA, 2006). Para a validação de processo 
estar completa é necessário realizar um estudo de análise de risco de todas as etapas da 
produção (pode ser realizado em conjunto com a metodologia APPCC) e ter a validação de 
limpeza, dos equipamentos, das instalações e das metodologias de análise do controle de 
qualidade totalmente concluídas. Consiste em um estudo científico que reúne estas 
informações e que garante que a produção ocorre da maneira estabelecida pela indústria e que 
atende a todas as especificações dos parâmetros críticos (BRASIL, 2010). 
 
2.3.6. Manutenção sala limpa 
 
A manutençao das condicoes ambientais e crucial para implementação robusta e segura da 
liberação parametrica, visto que as salas limpas na indústria farmacêutica podem ser 
consideradas um dos sistemas mais críticos na fabricação dos produtos. Isto porque a 
validação, rotina de manutenção e o monitoramento destes sistemas são importantes 
para assegurar a qualidade do produto final. Os sistemas de HVAC (Heating , 
ventilation and air conditioning) que atendem os ambientes de salas limpas podem ser 
considerados um dos principais suportes e devem ser projetados para manter os 
parâmetros de temperatura, umidade relativa, quantidade de partículas em suspensão, 
diferencial de pressão, direção do fluxo de ar e renovação de ar. Sem uma validação 
adequada dos ambientes de salas limpas, a qualidade dos produtos pode ser questionada. 
Deve-se considerar que a sala em questão mantem-se em operação e repouso de acordo com 
os limites estabelecidos para Grau A, de alto risco: 
Limites para contaminação microbiologica = < 1UFC/m
3
 
Sistema de classificaçao de ar para producao de produtos estereis - Numero maximo de 
particulas por metro cubico, em repouso e em operaçao para particulas menores que 0,5 
micra = 3520 e maiores que 0.5 micra = 20. 
 
Tabela 1 – Limites para contaminação Microbiológica 
Graus Amostra de ar 
UFC / m3 
Placas de 
sedimentação (90 
mm) 
(UFC / 4 horas) 
Placas de 
contato (50 mm) 
(UFC / placa) 
Teste de contato 
das luvas (5 
dedos) 
(UFC / luva)Liberação paramétrica maio/2012 
 
 
A < 1 < 1 < 1 < 1 
B 10 5 5 5 
C 100 50 25 - 
D 200 100 50 - 
 
 
 
 
 
Tabela 2 – Sistema de classificação de ar para a produção de produtos estéreis 
Grau Em repouso Em operação 
Número Máximo de partículas permitido / m3 
0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm 
A 3520 20 3520 20 
B 3520 29 352000 2900 
C 352000 2900 3520000 29000 
D 3520000 29000 Não definido Não definido 
 
 
A validação, certificação e o monitoramento de ambientes de salas limpas variará e 
dependerá da classificação destas áreas. Por esta razão, é importante ter um projeto 
adequado na tentativa de validar e ou monitorar estes ambientes. Os conceitos de 
qualidade total ditam que é necessário haver um controle de qualidade em cada etapa do 
processo, por isso é de suma importância que um plano de qualificação seja 
estabelecido, planejado e ocorra desde o início do processo, quando o controle é possível 
de uma maneira mais abrangente a um custo menor. 
As salas limpas devem ser construídas com o objetivo de minimizar a introdução, geração e 
retenção de contaminantes (partículas viáveis e não viáveis) Uma consideração importante 
a ser feita ao se fabricar produtos estéreis é o layout da sala limpa. Sem um projeto 
adequado o produto pode ser facilmente contaminado devido à insuficiência na qualidade 
do ar, má qualidade no acabamento dos materiais, fluxo de ar turbulento devido a 
posição incorreta dos equipamentos e movimento inadequado de pessoas devido ao layout. 
Antes do início de um projeto é necessário identificar os participantes, criar um plano 
de comunicação entre todos os envolvidos, envolver a Garantia da Qualidade, 
Engenharia de Processo, Produção, Serviços Técnicos, Manutenção etc. É necessária a 
elaboração de um plano de qualificação, redigir uma declaração de trabalho, incorporar 
a matriz de responsabilidades e ter em mente toda a documentação técnica que dará 
suporte para a validação. Nesta fase deve ser definido e acordado entre o usuário e 
fornecedor os seguintes requisitos: 
- Propósito geral para a utilização da sala limpa e operações conduzidas em seu interior; 
- A classe de limpeza requerida para partículas em suspensão no ar; 
- O estado de ocupação especificado, selecionados dentre “como construído”, “em 
repouso” e “em operação”; 
 
 
 
 
 
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- Parâmetros ambientais críticos, incluindo seus pontosde ajustes específicos, níveis de alerta 
e de ação a serem medidos para assegurar a conformidade com os requisitos, junto com os 
métodos de medição adotados, incluindo calibrações; 
- Os requisitos de processo e de produto que afetam a instalação; 
- Requisitos de qualidade do produto; 
- Requisitos regulamentares; 
- Necessidades e restrições impostas pelos equipamentos e processos; 
- Confiabilidade e facilidade de operação e de manutenção; 
- Economia de energia; 
- Saúde, Segurança e Meio Ambiente; 
- Custos de aquisição e operação. 
Para se obter êxito em todas as fases de implementação de um projeto, é necessário 
que as áreas envolvidas estejam alinhadas com o Plano de Qualificação desde o projeto 
até a qualificação de desempenho. Documentos como especificação de engenharia, 
documentação técnica de referência, layout, folha de dados de processo, fluxograma de 
processo, balanço de materiais e energia são importantes na fase inicial do projeto. Outro 
ponto relevante é definir regras para a contratação e qualificação dos fornecedores na 
fase inicial do projeto. Dentro das regras também devem estar definidos os requisitos de 
Segurança, Saúde e Meio Ambiente. Se especificado, os testes de aceitação de fábrica podem 
ser realizados antes da execução do protocolo de IQ. 
 
2.3.6.1. Comissionamento 
 
Comissionamento: “Série de inspeções , ajustes e ensaios, realizados sistematicamente 
para colocar a instalação técnica correta”. 
O comissionamento ocorre durante a fase de montagem e os itens importantes devem 
estar completamente comissionados antes da Qualificação da Instalação que assegurará 
no mínimo: 
- Que todos os itens e equipamentos, utilidades e processo estarão prontos para serem 
validados; 
- Todas as montagens mecânicas e as verificações das pré-qualificações estarão 
completadas; 
- Itens de equipamentos, utilidades e processo estarão prontos para operação; 
- A documentação estará completa e disponível.Os relatórios de comissionamento podem e 
devem ser parte do plano de qualificação que dará suporte para os estudos de validação. 
Comissionar o sistema de HVAC é importante, pois: 
- O operador necessita estar familiarizado com o sistema para mantê-lo funcionando dentro 
das condições de projeto, por isso necessita das informações de que o sistema foi 
testado, verificado e documentado; 
- O operador necessita conhecer as limitações do sistema; 
- A demanda pelo conforto e a qualidade do ar interior são prejudicados pelo mau 
funcionamento do sistema de HVAC; 
- O sistema de HVAC influencia direto na produção. 
 
Testes que devem ser realizados durante o comissionamento: 
Testes de fabricação 
 
 
 
 
 
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Compreende os testes e vistorias de equipamentos na fábrica ou testes de montagem 
como testes de vazamento em dutos de ar, equipamentos, teste hidrostático, etc. Este 
teste poderá antecipar as verificações previstas nos protocolos de IQ, OQ e PQ e 
compreende os testes de fabricação. 
 
Teste de desempenho 
Teste em bancada no fabricante para levantamento de curvas de performance e 
certificação dos dados de catálogo e selecionamento dos equipamentos. 
 
Pré Testes ou Sart-Up 
Testes preparatórios ao funcionamento inaugural do sistema e equipamentos deixando-os 
prontos para a qualificação da operação. 
 
TAB (testes, ajustes e balanceamento) 
O TAB complementa a instalação garantindo a harmonia operacional entre os 
equipamentos, sistemas e componentes, obtendo o seu melhor desempenho energético 
explorando ao máximo as qualidades tecnológicas de cada equipamento previsto no projeto; 
Problemas que o TAB identifica e soluciona: 
Diferença de temperatura no ambiente causada por: 
- Distribuição do ar em desacordo com o projeto; 
- Sensores de temperatura e sensores dos variadores não calibrados. 
Má operacionalidade do sistema causados por: 
- Desarme de proteções por falta de ajuste ou condições gerais de operação; 
- Baixa eficiência na central ou no condicionador de ar pela falta de ajuste das suas condições 
operacionais (vazão de ar e água, pressão, temperatura, corrente e tensão). 
- Falta de recursos de regulagem; 
- Falhas na distribuição do ar e água por: 
- Avaria de componentes do sistema; 
- Recursos físicos de distribuição de fluxo; 
- Cargas térmicasnão previstas; 
- Alteração de layout e ocupação; 
- Falta de manutenção preventiva; 
- Outros que envolvem alterações físicas da instalação. 
- Ruídos e vibrações anormais; 
- Vazamentos de ar ou água; 
- Má operação do sistema de controle; 
- Utilização inadequada da instalação. 
Uma instalação sem um TAB bem feito não operará satisfatoriamente, implicando em 
consumo desnecessário de energia, desconforto térmico e acústico e má condição de trabalho 
dos equipamentos, sujeitando-os a uma redução na sua vida útil. 
 
3. Conclusão 
 
A LP é um recurso para a liberação de um lote de medicamentos produzidos com esterilização 
terminal que atenda aos parâmetros de esterilidade, sem a necessidade de submetê-los ao teste 
de esterilidade para determinar tal especificacao. Isto só é possível quando o processo de 
 
 
 
 
 
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esterilização é totalmente conhecido e controlado através dos diversos parâmetros físicos, 
químicos e microbiológicos, avaliados e aprovados pela garantia da qualidade. A LP já tem 
sido aprovada pelo FDA e está incluída na USP, mas ainda não é reconhecida pela ANVISA. 
Um sistema de LP traz benefícios importantes para a empresa. O teste de esterilidade passa a 
não ser um gargalo mandatorio que detem a decisao sobre o status do lote em questao (esteril 
ou nao-esteril) e sim uma ferramenta complementar e nao um gargalo, pois entende-se que 
pelos levantamentos obtidos com uma LP robusta a esterilidade é garantida pelo sistema. Isto 
permite que o produto seja liberado imediatamente para consumo, eliminando o tempo de 
quarentena. Além disso, a LP oferece maior segurança quando comparada ao teste de 
esterilidade, por questões probabilísticas, uma vez que lotes com baixa carga de contaminaçao 
possuem porcentagens insignificantes de serem detectados pela amostragem determinada na 
F.Bras. Desta forma, a LP demonstra com maior seguranca a viabilidade de um lote para o 
mercado, requerendo uma maturidade significativa dos profissionais envolvidos, tanto 
responsaveis tecnicos quanto legais para que a confiabilidade e estudos caminhem sobre 
rigidos controles on time da industria, sendo viavel a comercializacao dos lotes antes da 
quarentena imposta ao tempo de incubacao necessario ao teste de esterilidade, que deve correr 
em paralelo, de acordo com um programa de monitorizacao do tipo worst cases. 
 
4. Referências 
 
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York – London: Informa Helthcare, 2007. 
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Package Integrity test. 3 ed. New York: Marcel Dekker, 2002. 
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Parenterales. In: MACIÁN, R. S. Validación Industrial – Su Aplicación a la Industria 
Farmacéutica y Afines. 1 ed. Barcelona: Glatt Labortecnic, 1999. Cap. 8, 293-339. 
BRASIL. RDC nº 17, de 16 de Abril de 2010. Regulamento técnico das boas práticas para 
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EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMEA). Concept Paper on the Development of a 
Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Note for Guidance on 
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GUIDANCE for industry/ Submission of Documentation in Application for Parametric 
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LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A. & KANIG, J. L. (eds). Teoria e Prática na Indústria 
Farmacêutica. Philadelphia: Lea & Febiger, 2000. 
 
 
 
 
 
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PINTO, T. J. A.; KANEKO, T. M.; OHARA, M. T. Controle de Qualidade Biológico de 
Produtos Farmacêuticos, Correlatos e Cosméticos. 3 ed. São Paulo: Atheneu, 2010.