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TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA ► CAROLINA BENEDETTO GALLOIS ► LUCIANA LOPES MOREIRA ► HELENA DIAS DE CASTRO BINS ► YGOR ARZENO FERRÃO O TAG é caracterizado por ansiedade e preocupações excessivas relacionadas a diversos eventos, circunstâncias e/ou situações da vida diária. A ansiedade não é facilmente controlada, causando sofrimento, prejuízos ou incapacitações importantes na vida do indivíduo. O excesso de preocupação pode ser acompanhando por inquietude, dificuldades de concentração, lapsos de memória (“brancos”), alterações no sono, fadiga, irritabilidade e tensão muscular, além de outros sintomas somáticos.1 O curso do transtorno pode ser crônico ou intermitente, apresentando uma prevalência durante a vida em torno de 5,7%, segundo estudos norte-americanos,2 e variando de 0,1 a 6,9%, em estudos europeus.3 A média de idade do início dos sintomas é de 31 anos, e a doença tende a ser 2 vezes mais prevalente em mulheres do que em homens.3Os critérios do DSM-5 incluem, ainda, um período mínimo de 6 meses para o diagnóstico, além da ocorrência em diferentes contextos da vida do indivíduo. As causas do TAG vêm sendo estudadas e parecem relacionar-se tanto a eventos de vida traumáticos como a alterações neurobiológicas e genéticas.4 Estudos com gêmeos apontam uma herdabilidade moderada, de fraca intensidade, se comparada aos demais transtornos de ansiedade.5 Estudos genéticos sugerem que o TDM e o TAG apresentam bases genéticas comuns.1 As alterações neurobiológicas do TAG estão relacionadas a disfunções em neurotransmissores, como GABA, serotonina e noradrenalina.4 Postula-se que disfunções na amígdala e no córtex cingulado anterior tenham papel primário nesse transtorno. Estudos escassos de neuroimagem mostram que a intensidade de ativação da amígdala, do córtex pré- frontal medial e do córtex cingulado anterior está associada com a gravidade dos sintomas e com possível resposta a determinados fármacos, como a venlafaxina. A principal comorbidade psiquiátrica associada ao TAG é a depressão, ocorrendo em 3 de cada 5 pacientes afetados pelo transtorno.1 A associação com transtornos da personalidade reduz a resposta ao tratamento. Sempre que associado a alguma comorbidade, o transtorno tende a ter pior prognóstico e a causar maior prejuízo na vida do indivíduo.1 Nos serviços de atendimento primário, 45% dos casos de TAG não são diagnosticados corretamente.4 Muitas queixas dos pacientes costumam ser confundidas com quadros de doenças físicas, levando, com frequência, a exames e gastos desnecessários. Algumas patologias clínicas precisam ser avaliadas antes do diagnóstico de TAG, como, por exemplo, o hipertireoidismo. Outras doenças relacionadas ao estresse, como cefaleias, fibromialgia ou síndrome do intestino irritável, costumam acompanhar o diagnóstico do transtorno. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA Os tratamentos disponíveis para TAG incluem fármacos e psicoterapias. Considera-se como tratamento de primeira linha ISRSs, IRSNs, pregabalina e TCC.4 Embora avanços tenham sido realizados nos últimos anos para o tratamento do TAG, cerca de 50% dos pacientes com essa patologia têm pobre resposta aos tratamentos de primeira linha, de modo que diferentes medicações têm sido estudadas para seu tratamento. Outros medicamentos utilizados incluem BZDs, ADTs, outros antidepressivos (agomelatina, bupropiona, IMAOs), anticonvulsivantes, buspirona, hidroxizina, riluzol e APs (Fig. 1).4 FIGURA 1 ► ALGORITMO PARA TRATAMENTO DO TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA A escolha do fármaco deve ser individualizada, levando-se em consideração as características do paciente, como preferência, comorbidades, custo, acessibilidade, efeitos colaterais e uso prévio com boa resposta e tolerância (pelo paciente ou familiares). Se não há início de resposta em até 4 a 6 semanas, é improvável que o medicamento vá ser eficaz. Assim, deve-se trocar por outro agente de primeira linha, por um de segunda linha ou associar medicamentos, apesar de existirem poucas evidências para embasar tais recomendações. Não há consenso sobre a duração do tratamento, mas estima-se que se deva continuar a medicação por pelo menos 12 meses após a estabilização dos sintomas, visto que a chance de recaída é bastante alta.6 Existem poucos estudos comparando tratamentos isolados com fármacos ou psicoterapia com o tratamento combinado. No entanto, como as duas formas de tratamento são comprovadamente eficazes, parece razoável a recomendação de associá-los sempre que possível.4 O curso do TAG costuma flutuar entre sindrômico e subsindrômico, atingindo taxas de remissão total muito baixas ao longo da vida. A obtenção da remissão total reduz o risco de recaídas, devendo ser esse, portanto, o objetivo do tratamento. Um estudo de follow-up de 5 anos com 167 pacientes com TAG7 mostrou taxas de recaída de 27% nos pacientes que haviam atingido remissão total dos sintomas contra 39% dos que haviam obtido remissão parcial. Problemas psicossociais, como dificuldades nas relações familiares/sociais, podem dificultar a obtenção da remissão total.7 O acréscimo de medidas socioambientais e psicoterápicas ao tratamento medicamentoso pode melhorar a taxa de resposta. A avaliação da resposta ao tratamento na maioria dos estudos é feita por meio da HAM-A, que avalia os sintomas somáticos e psíquicos da ansiedade. A remissão é geralmente definida como escore na HAM-A menor ou igual a 7.8 PSICOFÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA PRIMEIRA LINHA ► INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS) Os ISRSs são considerados como de primeira linha para o tratamento do TAG com base em ECRs controlados por placebo e em guidelines internacionais.4,9 Os estudos demonstram eficácia especialmente de escitalo- pram, paroxetina e sertralina.4 São fármacos de preferência para pacientes que apresentam comorbidade com depressão, pânico e fobia social. Eles também foram descritos como mais eficazes no tratamento de sintomas psíquicos do TAG (tensão, apreensão, preocupação) quando comparados aos BZDs, que são mais eficazes nos sintomas autonômicos e somáticos do transtorno.10 • Paroxetina: Considerada eficaz para os tratamentos agudo e de longo prazo e para a prevenção de recaídas, segundo ensaios clínicos,1 em doses de 20 a 60 mg/dia. É aprovada, nos EUA, para TAG. Tanto a paroxetina quanto a imipramina mostraram eficácia (principalmente nos sintomas psíquicos da ansiedade) em um estudo controlado com clorodesmetildiazepam.7,10 • Escitalopram: Considerado eficaz para os tratamentos agudo e de longo prazo e para a prevenção de recaídas, segundo ensaios clínicos,1 em doses de 10 a 20 mg. Apresenta boa taxa de tolerabilidade11 e é aprovado, nos EUA, para TAG.7 Uma revisão apontou o escitalopram como mais efetivo que o placebo e pelo menos tão eficaz quanto à paroxetina em reduzir os sintomas de ansiedade segundo a HAM-A. Além disso, foi superior ao placebo na melhora de sintomas de ansiedade, disfunção e qualidade de vida em três trials de 8 semanas, em dose de 10 a 20 mg. Em um grande estudo controlado por placebo, 10 mg de escitalopram foram superiores a 20 mg de paroxetina, além de ter sido superior também ao placebo. O uso prolongado de escitalopram por 74 semanas foi superior ao placebo em termos de prevenção de recaída. • Sertralina: Considerada eficaz para os tratamentos agudo e em longo prazo e prevenção de recaídas. As doses sugeridas variam entre 50 e 200 mg/dia,12,13 sendo considerado o fármaco de melhor tolerabilidade entre diversos tratamentos para TAG em uma revisão sistemática.9 Mostrou-se superior ao placebo em estudos duplos-cegos controlados com duração de 10 e 12 semanas.7 • Fluoxetina: Os dados a respeito do uso da fluoxetina no TAG são bastantecontroversos. Alguns autores não a citam como tratamento com boa eficácia para o transtorno,8porém, foi considerada como bastante eficaz em termos de resposta (melhora de 50% ou mais na HAM- A) e remissão (HAM-A menor ou igual a 7) em uma revisão sistemática que comparou diversas substâncias no tratamento do TAG.9 A fluoxetina parece ter uma pior resposta em mulheres quando comparadas aos homens, especialmente naquelas com início tardio do transtorno. • Citalopram: Estudos iniciais apontaram resultados positivos com doses de 10 a 60 mg. Um estudo com 100 pacientes com diagnóstico de TAG comparou o uso de venlafaxina 150 mg com citalopram 20 mg, tendo concluído, ao fim de 12 semanas, que a venlafaxina teve maior redução de sintomas na HAM-A.14 Como poucos estudos foram realizados com citalopram no TAG, ele não costuma ser recomendado como primeira escolha no transtorno. • Fluvoxamina: Não há, até o momento, evidências que sustentem seu uso no TAG. ► INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN) Cerca de 40% dos psiquiatras prescreve IRSNs como medicamentos de primeira escolha para o TAG, e 41%, como segunda escolha.15 O tempo médio de tratamento recomendado com os IRSNs para o TAG é de 12 meses após a estabilização dos sintomas.16 • Venlafaxina; Ambas as formas de apresentação (liberação imediata e prolongada) mostram eficácia, com taxas de remissão variando de 28 a 62,5% para doses de 37,5 a 225 mg por dia. O período mínimo recomendado de uso é de 6 meses, com taxas de recaída variando de 10 (após 6 meses sem uso) a 33% (após 12 meses sem uso). Em caso de recaída, há evidências de que o paciente voltará a melhorar caso torne a usar o mesmo medicamento. • Duloxetina: Aprovada pela FDA para uso no TAG desde 2007. Em estudos duplos-cegos, controlados por placebo, a duloxetina, em doses de 60 a 120 mg/dia, em um período de 9 a 10 semanas, foi mais eficaz que o placebo para controle da ansiedade, inclusive em pacientes com mais de 65 anos de idade.17 A magnitude de melhora foi semelhante à da venlafaxina de liberação prolongada. Em 52 semanas de avaliação, a duloxetina foi eficaz em prevenir ou atrasar recaída do TAG.17 Náusea foi o único efeito colateral que proporcionou descontinuação do tratamento com a duloxetina quando comparada ao placebo, mas não diferiu significativamente da venlafaxina.17 Pacientes com sintomas dolorosos na vigência de TAG parecem se beneficiar especialmente com o uso de duloxetina. • Desvenlafaxina: Não há, até o momento, estudos sobre o uso da desvenlafaxina para tratamento do TAG. No entanto, como se trata de uma molécula semelhante à venlafaxina e alguns trabalhos mostram que os sintomas de ansiedade em pacientes deprimidos melhoraram com o uso de venlafaxina, especula-se que possa ter a mesma eficácia dos IRSNs. • Milnaciprano: Não há, até o momento, estudos sobre o milnaciprano para tratamento do TAG, nem menção de melhora de sintomas ansiosos com seu uso. ► PREGABALINA Resultados de ECRs e metanálises indicam que a pregabalina é eficaz tanto no tratamento agudo quanto na prevenção de recaídas no TAG. O tamanho de efeito da pregabalina parece ser superior ao dos antidepressivos (TE = 0,50).18 Uma revisão organizou um algoritmo baseado em evidências da literatura sobre eficácia, tolerabilidade e custos dos tratamentos para TAG e colocou a pregabalina como primeira escolha, seguida da venlafaxina e dos ISRSs.19 Seu efeito ansiolítico começa rapidamente, já no quarto dia, para os sintomas tanto físicos quanto psíquicos do TAG, e as doses utilizadas variam de 150 a 600 mg. O tratamento deve ser mantido por, pelo menos, 12 meses após estabilização dos sintomas.6 Além disso, é mais eficaz e traz menor custo que o uso de BZDs associados aos ISRSs ou IRSNs. É aprovada para TAG na Europa.7 SEGUNDA LINHA ► ANSIOLÍTICOS • Benzodiazepínicos: Alprazolam, lorazepam e diazepam têm eficácia comprovada no tratamento do TAG,4 início de ação rápido e são relativamente seguros. No entanto, o potencial de sedação e sua capacidade de gerar tolerância, dependência e sintomas de retirada limitam o uso em longo prazo. Recomenda-se que os BZDs sejam utilizados apenas no início do tratamento, por curtos períodos, geralmente associados a um antidepressivo, enquanto o efeito deste ainda não é consistente. Não é recomendado a pacientes que tenham história de TUSs.7 • Azapironas: Uma metanálise encontrou 36 estudos com buspirona em TAG, abrangendo cerca de 6 mil pacientes. As azapironas, incluindo a buspirona, foram superiores ao placebo no tratamento do transtorno. O NNT foi de 4,4 (IC 95%, variando de 2,16 a 15,4). Esse mesmo estudo concluiu que as azapironas podem ser menos eficazes que os BZDs, os antidepressivos e a psicoterapia. Os efeitos colaterais são leves e bem tolerados. Não se recomenda como alternativa de primeira linha no tratamento do TAG. ► ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS • Imipramina: Estudos controlados apoiam o uso da imipramina e dos ADTs para o tratamento do TAG, pois reduzem substancialmente os sintomas de ansiedade. Especialmente no início do tratamento, os ADTs podem causar efeitos adversos, como aumento da ansiedade, efeitos anticolinérgicos, sedação ou ganho de peso, de maneira que não são considerados como primeira linha de tratamento. A latência para o início do efeito do tratamento é de cerca 2 a 6 semanas.4 A imipramina apresentou a melhor resposta ansiolítica quando comparada ao diazepam, principalmente nos sintomas psíquicos de tensão, apreensão e preocupação. A redução dos sintomas foi reportada por 73% dos pacientes tratados com imipramina, 69% com trazodona, 66% com diazepam e 47% com placebo.20 Em outro estudo, o alprazolam foi muito mais efetivo em reduzir os sintomas somáticos, enquanto a imipramina melhorou as características psíquicas da ansiedade e da depressão, como hostilidade, sensibilidade interpessoal e paranoia.21 • Nortriptilina: Em relação à nortriptilina, achados sugerem que essa substância possa tratar a depressão comórbida com TAG. • Opipramol: O opipramol é um composto tricíclico, mas não apresenta a propriedade de recaptação como os demais ADTs. Tem grande potencial de bloqueio D2, 5-HT2 e H1e grande afinidade aos receptores sigma. Estudos controlados comparando opipramol, alprazolam e placebo mostraram eficácia superior dos 2 compostos ativos, de modo que houve melhora global em 63% dos pacientes que utilizaram opipramol, 64% dos que utilizaram alprazolam e 47% dos que utilizaram placebo. Esses dados foram corroborados por outros estudos com bom delineamento.4 ► OUTROS ANTIDEPRESSIVOS • Agomelatina: Um ECR duplo-cego com agomelatina mostrou superioridade sobre o placebo em doses de 25 a 50 mg/dia em 12 semanas.22 Contudo, mais estudos são necessários para sugerir a agomelatina como primeira linha no tratamento do TAG. • Mirtazapina: Um estudo aberto com dose fixa de 30 mg/dia por 12 semanas encontrou redução de 50% no escore da HAM-A em 79,5% dos pacientes e remissão dos sintomas de TAG em 36,4%. Por não ser controlado por placebo e ter tamanho amostral pequeno, deve-se considerar tais resultados com cautela, havendo necessidade de mais estudos para confirmar e embasar seu uso como primeira linha.23 • Bupropiona: A bupropiona teve eficácia comparada à do escitalopram em um ECR duplo- cego de 12 semanas, com doses entre 150 e 300 mg/dia na apresentação XL. Contudo, o tamanho amostral pequeno e a falta de mais estudos não apoiam o uso da bupropiona XL como tratamento de primeira linha para o TAG.24 • IMAOs: Não foram encontradas evidências de eficácia dos IMAOs em pacientes com TAG. ► ANTIPSICÓTICOS • Quetiapina: Entre os APs, a quetiapina parece ter o efeito mais robusto de eficácia no TAG.25 Essa substância, entretanto, ainda não foi aprovada para o tratamentodo transtorno e pode somente ser considerada para uso em pacientes em que os tratamentos-padrão mostraram-se ineficazes ou não tolerados. No TAG, é utilizada em doses muitos menores do que para o tratamento da esquizofrenia. Estudos mostram que a quetiapina XR (50-300 mg/dia), em monoterapia, é efetiva em melhorar os sintomas de ansiedade em pacientes idosos já na primeira semana de tratamento. Sua eficácia foi comparável ao uso de escitalopram 10 mg na oitava semana de tratamento.26 Seu uso em monoterapia também reduziu o risco da recorrência dos sintomas de ansiedade nos pacientes com TAG estabilizados.27 Nas doses de 150 mg/dia (tratamento agudo) e 50 a 300 mg/dia (tratamento de manutenção), trouxe melhora para a qualidade de vida, o funcionamento global e a qualidade do sono nos pacientes com TAG.28 Outros estudos sugerem que a quetiapina em baixas doses, somada à terapia tradicional, pode ser útil no tratamento do TAG resistente, levando a taxas de remissão de 72%.29 Apesar de animadores, esses dados devem ser considerados com cautela, pois ainda são inconsistentes. O efeito hipnótico da quetiapina pode ser particularmente útil para os pacientes com TAG e insônia. Apesar do rápido início de ação em relação aos antidepressivos, isso não parece justificar o uso da quetiapina como primeira opção, devido ao grande potencial de ocorrência de efeitos adversos. • Risperidona: Os dados são controversos em relação ao tratamento adjuvante com risperidona no TAG. Em um estudo, o uso da risperidona associada a antidepressivo e/ou BZD resultou em significativa redução dos sintomas de ansiedade em pacientes com TAG que não estavam respondendo após 4 semanas de tratamento-padrão.30 Outro estudo não mostrou efeito ansiolítico com o uso em monoterapia em pacientes bipolares com TP ou TAG comórbidos.31 • Olanzapina: A olanzapina mostrou ter efeito na redução dos sintomas do TAG A associação de olanzapina com fluoxetina parece aumentar a taxa de resposta de pacientes que permanecem sintomáticos com o uso de fluoxetina isolada. Assim como ocorre com a quetiapina, a ocorrência frequente de efeitos adversos importantes limita seu uso. • Outros antipsicóticos: Estudos que avaliaram o uso de outros APs para o tratamento do TAG mostraram que baixas doses de trifluoperazina (2-6 mg) foram superiores ao placebo em reduzir os escores de ansiedade. Apesar de haver relato de benefício da ziprasidona como adjuvante no tratamento do TAG, um estudo comparativo entre ziprasidona (20-80 mg/dia) e placebo não encontrou diferença significativa entre os dois grupos na redução de escore nas escalas de ansiedade.32 É válido ressaltar que o uso de APAs pode ser útil em pacientes com TAG comórbido com TUSs ou TB. Os pacientes em uso de APAs devem ter monitorados o peso, a circunferência abdominal, a PA, a glicose e o perfil lipídico. ► OUTROS FÁRMACOS • Hidroxizina: Uma metanálise encontrou 39 estudos com hidroxizina, mas incluiu apenas 3 nas análises, totalizando 884 pacientes com TAG. Parece ser mais eficaz que o placebo (OR = 0,30, com IC 95%, de 0,15 a 0,58). Quando comparada a BZDs e buspirona, a hidroxizina mostra eficácia e tolerabilidade semelhantes. Seus principais efeitos colaterais foram sonolência e tontura. Entretanto, não é recomendada como alternativa de primeira linha no tratamento do TAG. • Tiagabina: Mostrou eficácia semelhante à da paroxetina no tratamento do TAG em um estudo aberto, com doses variando de 4 a 16 mg/dia (divididas em 2 tomadas diárias), mas o tamanho amostral pequeno e a falta de grupo-controle não permitem que seja sugerida como tratamento de primeira linha no TAG. • Gabapentina: Relatos de caso com pacientes com TAG indicaram possível efeito ansiolítico da gabapentina em doses muito variadas em pacientes refratários ou intolerantes aos tratamentos ansiolíticos estabelecidos. No entanto, estudos posteriores falharam em replicar tais achados.10 • Ácido valproico/valproato: Um estudo duplo-cego encontrou diferença significativa na resposta do valproato em relação ao placebo.33 É considerado, por alguns autores, como nova possibilidade de abordagem farmacológica para o TAG, mas com dados ainda muito preliminares, que precisam ser confirmados em estudos futuros.25 • Riluzol: Existem algumas evidências iniciais de eficácia do riluzol na remissão de sintomas do TAG. Estudos maiores e com melhor delineamento são necessários para confirmar esse efeito. • Fitofármacos: Cerca de 70% dos fitofármacos ditos ansiolíticos, quando devidamente testados, mostraram pouco ou nenhum efeito inibitório da atividade GABAérgico. Extratos de Centella asiatica (gotu kola) ou Valeriana officinalis (valeriana) aumentaram a gravidade do TAG em doses de 1 mg/mL, enquanto a Matricaria recutita (camomila alemã) e o Humulus lupulus mostraram alguma eficácia no TAG em doses de 0,11 a 0,65 mg/mL.34 Um estudo comparou o tamanho de efeito de vários tratamentos para TAG e encontrou que tratamentos alternativos (incluindo kawa-kawa e homeopatia) tiveram os piores resultados. ASSOCIAÇÃO DE FÁRMACOS A associação de medicamentos deve ser reservada a situações de TAG refratário aos tratamentos convencionais ou a situações de comorbidades com outros transtornos psiquiá- tricos. Apesar de anticonvulsivantes e APs serem alternativas interessantes e bastante utilizadas na prática clínica para tal, mais estudos bem delineados são necessários para corroborar a indicação desses fármacos no tratamento do TAG refratário. A evidência mais robusta de associação é com a pregabalina, em doses de 150 a 600 mg/dia, quando associada a ISRSs ou IRSNs em respondedores parciais, mostrando eficácia maior que o placebo como potencializador (47,5 vs. 35,2%).35 Estudos também apontam dados sobre benefícios com o acréscimo de risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona ao tratamento convenciona. No entanto, os estudos avaliados não são bem delineados e têm tamanho amostral pouco representativo para que os resultados possam ser generalizados. Deve-se atentar para o fato de que pacientes com TAG são menos tolerantes aos efeitos adversos dos APs que pacientes com TB ou com TDM. TRATAMENTOS NÃO FARMACOLÓGICOS DO TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA Existe enorme variedade de estudos sobre tratamentos não farmacológicos para o TAG. Entre eles, destacam-se os estudos utilizando TCC, que colocam essa modalidade de terapia como primeira linha para o tratamento do transtorno.4 Além disso, existem algumas evidências iniciais a respeito de benefícios com a redução da ingestão diária de cafeína, álcool e nicotina, com a prática de meditação (mindfulness), com relaxamento, com exercícios físicos e respiratórios (ioga e tai-chi) e com acupuntura. Há também evidências iniciais de efeito com a EMTr e a VNS. CONSIDERAÇÕES FINAIS O TAG é um transtorno bastante prevalente, porém ainda pouco estudado. Mais estudos com bom delineamento e grande tamanho amostral são necessários para que se possa determinar com precisão tratamentos farmacológicos e não farmacológicos eficazes. Além de o TAG já gerar por si só importante grau de prejuízo ao paciente, ele também pode ser considerado um fator de risco para o aparecimento de outros transtornos psiquiátricos, como depressão ou TUSs, como álcool ou BZDs,1 o que reforça a importância de um tratamento adequado e focado na remissão total dos sintomas. REFERÊNCIAS 1. Tyrer P, Baldwin D. Generalised anxiety disorder. Lancet. 2006;368(9553):2156-66. PMID [17174708] 2. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(6):593-602. PMID [15939837] 3. Weisberg RB. Overview of generalized anxiety disorder: epidemiology, presentation,and course. J Clin Psychiatry. 2009;70 Suppl 2:4-9. PMID [19371500] 4. Bandelow B, Boerner JR, Kasper S, Linden M, Wittchen HU, Möller HJ. The diagnosis and treatment of generalized anxiety disorder. 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