Cap. 22 do THE CELL (português)

Prévia do material em texto

Desenvolvimento de 
Organismos Multicelulares 22
Um animal ou planta inicia a sua vida como uma célula única – um óvulo fertilizado. Du-
rante o desenvolvimento, esta célula divide-se repetidamente para produzir muitas células 
diferentes em um padrão final de complexidade e precisão espetaculares. Em última análise, 
o genoma determina o padrão, e o quebra-cabeça da biologia do desenvolvimento é enten-
der como ele o faz.
O genoma normalmente é idêntico em todas as células; as células diferem não porque 
contenham informações genéticas diferentes, mas porque expressam conjuntos diferentes 
de genes. Esta expressão genética seletiva controla os quatro processos essenciais de cons-
trução do embrião: (1) proliferação celular, produção de muitas células a partir de uma, (2) 
especialização celular, criação de células com diferentes características em diferentes posi-
ções, (3) interações celulares, coordenação do comportamento de uma célula com o de suas 
vizinhas, e (4) movimentos celulares, rearranjo das células para formar tecidos e órgãos es-
truturados (Figura 22-1).
Em um embrião em desenvolvimento, todos os processos estão acontecendo ao mes-
mo tempo, em uma variedade caleidoscópica de maneiras diferentes, em partes distintas do 
organismo. Para entender as estratégias básicas do desenvolvimento, teremos que limitar o 
nosso foco. Em particular, precisamos entender o curso de eventos a partir do ponto de vista 
de uma célula individual e como o genoma atua nessa célula. Não há um oficial em coman-
do mantendo-se fora do combate para direcionar as tropas; cada uma das milhões de células 
no embrião precisa tomar as suas próprias decisões, de acordo com a sua própria cópia de 
instruções genéticas e suas circunstâncias particulares.
A complexidade dos animais e das plantas depende de uma característica extraordiná-
ria do sistema de controle genético. As células possuem uma memória: os genes que uma 
célula expressa e a maneira como ela se comporta dependem do seu passado e do seu am-
biente presente. As células do corpo – as células musculares, os neurônios, as células da pele, 
as células do intestino, e assim por diante – mantêm as suas características especializadas 
não porque elas recebem continuamente as mesmas instruções do seu meio, mas porque 
elas retêm um registro dos sinais que as suas ancestrais receberam em um desenvolvimento 
embrionário inicial. Os mecanismos moleculares de memória celular foram introduzidos no 
Capítulo 7. Neste capítulo abordaremos as suas consequências.
MECANISMOS UNIVERSAIS DE DESENVOLVIMENTO
ANIMAL
Existem em torno de 10 milhões de espécies de animais, e eles são fantasticamente variados. 
Ninguém espera que o verme, a mosca, a águia e a lula gigante tenham sido gerados pelos 
mesmos mecanismos de desenvolvimento, assim como não se espera que os mesmos méto-
dos tenham sido usados para fazer um sapato e um avião. Alguns princípios similares abstra-
tos devem estar envolvidos, talvez, mas com certeza não as mesmas moléculas específicas.
Uma das revelações mais impressionantes dos últimos 10 ou 20 anos foi que as nossas 
suspeitas iniciais estavam erradas. De fato, muito da maquinaria básica de desenvolvimento 
é essencialmente a mesma, não somente em todos os vertebrados, mas também em todos 
os maiores filos de invertebrados. As moléculas reconhecidamente semelhantes e evoluti-
vamente relacionadas definem nossos tipos celulares especializados, marcam as diferen-
ças entre as regiões do corpo e auxiliam a criar o padrão corporal. As proteínas homólogas 
são, com frequência, funcionalmente intercambiáveis entre espécies muito diferentes. Uma 
proteína de camundongos produzida de maneira artificial em uma mosca pode, frequente-
mente, realizar a mesma função da própria versão da proteína da mosca, e vice-versa, con-
Neste capítulo
MECANISMOS 1305
UNIVERSAIS DE 
DESENVOLVIMENTO ANIMAL
CAENORHABDITIS 1321
ELEGANS: O 
DESENVOLVIMENTO 
A PARTIR DA PERSPECTIVA 
DE UMA CÉLULA INDIVIDUAL
DROSOPHILA E A 1328
GENÉTICA MOLECULAR 
DA FORMAÇÃO DE 
PADRÕES: A GÊNESE DO 
PLANO CORPORAL
GENES SELETORES 1341
HOMEÓTICOS E A 
FORMAÇÃO DE PADRÕES DO 
EIXO ÂNTEROPOSTERIOR
ORGANOGÊNESE E 1347
A FORMAÇÃO DOS 
PADRÕES DOS ÓRGÃOS 
ACESSÓRIOS
MOVIMENTOS 1363
CELULARES E A 
DETERMINAÇÃO DA 
FORMA DO CORPO DOS 
VERTEBRADOS
O CAMUNDONGO 1378
DESENVOLVIMENTO 1383
NEURAL
DESENVOLVIMENTO 1398
VEGETAL
Alberts_22.indd 1305Alberts_22.indd 1305 29.07.09 16:49:1229.07.09 16:49:12
1306 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
trolando de forma eficaz o desenvolvimento de um olho, por exemplo, ou a arquitetura do 
cérebro (Figura 22-2). Graças a esta unidade fundamental do mecanismo, como veremos, 
os biólogos do desenvolvimento estão agora caminhando em direção a um entendimento 
coerente do desenvolvimento animal.
As plantas pertencem a um reino separado: elas desenvolveram seus organismos mul-
ticelulares independentemente dos animais. Também pode ser dada uma explicação unifi-
cada para o seu desenvolvimento, porém diferente da dos animais. Os animais serão o nosso 
principal interesse neste capítulo, mas retornaremos para as plantas, de maneira breve, no 
final.
Começaremos pela revisão de alguns princípios gerais básicos do desenvolvimento ani-
mal e pela introdução das sete espécies animais que os biólogos do desenvolvimento adota-
ram como os seus organismos-modelo principais.
Figura 22-1 Os quatro processos 
essenciais pelos quais um organismo 
multicelular é feito: proliferação celu-
lar, especialização celular, interação 
celular e movimento celular.
PROLIFERAÇÃO CELULAR ESPECIALIZAÇÃO CELULAR INTERAÇÃO CELULAR MOVIMENTO CELULAR
Figura 22-2 Proteínas homólogas fun-
cionando de maneira intercambiável 
no desenvolvimento de camundongos 
e de moscas. (A) Uma proteína de 
mosca utilizada em um camundongo. 
A sequência de Drosophila de DNA 
codificante para a proteína Engrailed 
(uma proteína de regulação gênica) 
pode ser substituída pela sequência 
codificante correspondente da proteína 
Engrailed-1 de camundongo. A perda 
de Engrailed-1 nos camundongos causa 
um defeito em seus cérebros (o cere-
belo não se desenvolve); a proteína de 
Drosophila atua como um substituto 
eficiente, recuperando o camundongo 
transgênico da sua deformidade. (B) 
Uma proteína de molusco utilizada em 
uma mosca. A proteína Eyeless controla 
o desenvolvimento ocular de Drosophi-
la e, quando sua expressão é alterada, 
pode induzir o desenvolvimento de um 
olho em um local anormal, como uma 
perna. A proteína homóloga, Pax6, de 
camundongo, de lula e praticamente de 
qualquer animal dotado de olhos, quan-
do apresenta uma expressão alterada 
de forma semelhante em uma mosca 
transgênica, produz o mesmo efeito. As 
micrografias eletrônicas de varredura 
mostram uma região de tecido ocular 
na perna de uma mosca, resultante 
da expressão alterada do gene Eyeless 
de Drosophila (acima) e do Pax6 de 
lula (abaixo). O painel à direita mostra, 
em uma amplificação menor, todo o 
olho de uma Drosophila normal, para 
comparação. (A, de M. C. Hanks et al., 
Development 125:4521-4530, 1998. Com 
permissão da The Company of Biolo-
gists; B, de S. I. Tomarev et al., Proc. Natl. 
Acad. Sci. U. S. A. 94:2421-2426, 1997. 
Com permissão da National Academy of 
Sciences e cortesia de Kevin Moses.)
Cerebelo
Camundongo normal(A)
(B)
Camundongo sem Engrailed-1 Camundongo recuperado pela
Engrailed de Drosophila
50 �m
Alberts_22.indd 1306Alberts_22.indd 1306 29.07.09 16:49:1229.07.09 16:49:12
Biologia Molecular da Célula 1307
Os animais compartilham algumas características 
anatômicas básicas
As semelhanças entre as espécies animais em relação aos genes que controlam o desen-
volvimento refletem a evolução dos animais a partir de um ancestral comum no qual esses 
genes já estavampresentes. Embora não saibamos como ele se parecia, o ancestral comum 
dos vermes, dos moluscos, dos insetos, dos vertebrados e de outros animais complexos ti-
nha, necessariamente, muitos tipos celulares diferenciados que seriam reconhecidos por 
nós: células epidérmicas, por exemplo, formando uma camada externa protetora; células do 
intestino para absorver nutrientes da comida ingerida; células musculares para mover-se; 
neurônios e células sensoriais para controlar os movimentos. O corpo deve ter sido organi-
zado com uma camada de pele cobrindo o exterior, uma boca para a alimentação e um tubo 
intestinal para reter e processar a comida – com músculos, nervos e outros tecidos arranja-
dos no espaço entre a camada externa de pele e o tubo intestinal interno.
Essas características são comuns a quase todos os animais, e elas correspondem a um 
esquema anatômico básico de desenvolvimento. A célula-ovo – um depósito gigante de ma-
teriais – se divide, ou se cliva, para formar muitas células menores. Estas se aderem para 
criar uma camada epitelial voltada para o meio externo. Uma grande parte dessa camada 
permanece externa, constituindo a ectoderme – o precursor da epiderme e do sistema ner-
voso. Uma parte da camada dobra-se em direção ao interior para formar a endoderme – o 
precursor do intestino e de seus órgãos acessórios, como os pulmões e o fígado. Outro grupo 
de células move-se para o espaço entre a ectoderme e a endoderme e forma a mesoderme 
– o precursor dos músculos, dos tecidos conectivos e de vários outros componentes. Essa 
transformação de uma simples bola, ou esfera oca de células, em uma estrutura com tubo 
digestivo é chamada de gastrulação (da palavra grega para “barriga”) e, de uma forma ou 
outra, é uma característica quase universal do desenvolvimento animal. A Figura 22-3 ilus-
tra o processo como é visto no ouriço-do-mar.
A evolução tem se diversificado, com base nos fundamentos moleculares e anatômicos 
que descrevemos neste capítulo, para produzir a maravilhosa variedade de espécies dos dias 
de hoje. Contudo, a conservação geral dos genes e dos mecanismos significa que, ao estudar 
o desenvolvimento de um animal, muito frequentemente são encontrados indícios gerais do 
Figura 22-3 Gastrulação no ouriço-do-mar. Um ovo fertilizado divide-se para produzir uma blástula 
– uma esfera oca de células epiteliais circundando uma cavidade. Então, no processo de gastrulação, al-
gumas células dobram-se para o interior para formar o intestino e outros tecidos internos. (A) Micrografia 
eletrônica de varredura mostrando o início da migração do epitélio. (B) Representação mostrando como 
um grupo de células se separa do epitélio para constituir a mesoderme. (C) Estas células migram para a 
face interna da parede da blástula. (D) Enquanto isso, o epitélio continua a dobrar-se para a região interna 
para formar a endoderme. (E e F) A endoderme invaginada estende-se em um longo tubo digestivo. (G) 
O final do tubo digestivo faz contato com a parede da blástula no local da futura abertura da boca. Aqui 
a ectoderme e a endoderme irão fusionar-se, e será formada uma abertura. (H) O plano corporal básico 
animal, com uma camada de ectoderme na parte exterior, um tubo de endoderme na parte de dentro e 
a mesoderme encaixada entre eles. (A, de R. D. Burke et al., Dev. Biol. 146:542-557, 1991. Com permissão 
da Academic Press; B-G, conforme L. Wolpert e T. Gustafson, Endeavour 26:85-90, 1967. Com permissão de 
Elsevier.)
(A)
(B) (D)(C)
(F) (G)(E)
(H)
100 �m
Endoderme começando
a se invaginar
Face
ventral
Migração de
células da
mesoderme
Futura
boca
Tubo
digestivo
Futuro
esqueleto
Futuro ânus
Ectoderme Endoderme
Boca
Ânus
Mesoderme
Alberts_22.indd 1307Alberts_22.indd 1307 29.07.09 16:49:1329.07.09 16:49:13
1308 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
desenvolvimento de vários outros tipos de animais. Como resultado, os biólogos do desen-
volvimento da atualidade, assim como os biólogos celulares, podem se dar ao luxo de estu-
dar questões fundamentais na espécie que ofereça o caminho mais fácil para uma resposta.
Os animais multicelulares são ricos em proteínas que fazem a 
mediação das interações celulares e da regulação gênica
O sequenciamento de genomas revela a extensão das semelhanças moleculares entre as es-
pécies. O verme nematoide Caenorhabditis elegans, a mosca Drosophila melanogaster e o 
vertebrado Homo sapiens são os primeiros três animais para os quais foi obtida a sequência 
completa do genoma. Na árvore familiar da evolução animal, eles estão muito distantes uns 
dos outros: a linhagem que leva aos vertebrados divergiu daquela que leva aos nematoides, 
aos insetos e aos moluscos mais de 600 milhões de anos atrás. Apesar disso, quando os 20 
mil genes do C. elegans, os 14 mil genes da Drosophila e os 25 mil genes dos humanos são 
sistematicamente comparados uns com os outros, é observado que em torno de 50% dos 
genes de cada uma das espécies possuem homólogos claramente reconhecíveis em uma 
ou nas outras duas espécies. Em outras palavras, as versões reconhecíveis de pelo menos 
50% de todos os genes humanos já estavam presentes no ancestral comum dos vermes, das 
moscas e dos humanos.
Obviamente, nem tudo é conservado: existem alguns genes com funções-chave no de-
senvolvimento de vertebrados que não possuem homólogos no genoma de C. elegans ou 
de Drosophila, e vice-versa. Entretanto, o fato de existir uma grande proporção dos 50% dos 
genes que não possui homólogos identificáveis em outros filos não significa, simplesmente, 
que as suas funções são de menor importância. Embora esses genes não-conservados sejam 
transcritos e bem-representados em bibliotecas de DNA complementar (cDNA), os estudos 
de variabilidade de sequências de DNA e de aminoácidos dentro e entre as populações natu-
rais indicam que esses genes podem, excepcionalmente, sofrer mutações sem comprometer 
seriamente a adaptabilidade; quando são inativados artificialmente, as consequências não 
são tão severas quanto seriam no caso dos genes que possuem homólogos em espécies que 
apresentam relações distantes. Uma vez que estes genes são livres para evoluir rapidamente, 
algumas dezenas de milhões de anos podem ser suficientes para destruir qualquer seme-
lhança familiar, ou para permitir a sua perda do genoma.
Os genomas de diferentes classes de animais diferem também porque, como discutido 
no Capítulo 1, existem variações substanciais na extensão das duplicações gênicas: a quanti-
dade de duplicações gênicas na evolução dos vertebrados tem sido particularmente grande; 
como resultado, um mamífero ou um peixe frequentemente possuem vários homólogos que 
correspondem a um único gene em um verme ou em uma mosca.
Apesar de tais diferenças, em uma primeira análise, podemos dizer que todos esses animais 
possuem um conjunto semelhante de proteínas a sua disposição para as suas funções-chave. 
Em outras palavras, eles constroem seus corpos usando, de maneira geral, o mesmo conjunto 
de partes moleculares.
Quais genes, então, são necessários para produzir um animal multicelular, além daque-
les necessários para produzir uma única célula? A comparação dos genomas de animais com 
o de leveduras que se reproduzem por brotamento – um eucarioto unicelular – sugere que 
duas classes de proteínas são especialmente importantes para a organização multicelular. 
A primeira classe é a das moléculas transmembrana usadas para a adesão e a sinalização 
celular. Em torno de 2.000 genes de C. elegans codificam receptores de superfície celular, pro-
teínas de adesão celular e canais iônicos que estão ausentes na levedura, ou presentes em 
número muito menor. A segunda classe é a das proteínas de regulação gênica: estas proteínas 
de ligação ao DNA são muito mais numerosas no genoma de C. elegans do que no de leve-
dura. Por exemplo, a família básicahélice-alça-hélice possui 41 membros em C. elegans, 84 
na Drosophila, 131 nos humanos e somente 7 nas leveduras, e outras famílias de regulado-
res da expressão gênica também são dramaticamente superexpressas nos animais, quando 
comparadas a leveduras. Não é surpresa, portanto, que essas duas classes de proteínas sejam 
centrais para a biologia do desenvolvimento: como veremos, o desenvolvimento de animais 
multicelulares é dominado por interações célula-célula e pela expressão gênica diferencial.
Como discutido no Capítulo 7, microRNAs (miRNAs) também têm um papel significa-
tivo no controle da expressão gênica durante o desenvolvimento, mas parecem ser de im-
portância secundária quando comparados às proteínas. Dessa forma, um embrião mutante 
de peixe-zebra que não expresse a proteína Dicer, que é necessária à produção de miRNAs 
Alberts_22.indd 1308Alberts_22.indd 1308 29.07.09 16:49:1329.07.09 16:49:13
Biologia Molecular da Célula 1309
funcionais, ainda iniciará o seu desenvolvimento quase normalmente, originando tipos ce-
lulares especializados e uma organização do plano corporal mais ou menos correta, antes 
que as anomalias se tornem severas.
O DNA regulador define o programa de desenvolvimento
Um verme, uma mosca, um molusco e um mamífero compartilham muitos dos mesmos ti-
pos celulares essenciais, e todos são dotados de uma boca, um intestino, um sistema nervoso 
e uma pele; contudo, além de umas poucas características básicas, eles parecem radicalmen-
te diferentes em sua estrutura corporal. Se o genoma determina a estrutura do corpo e todos 
esses animais possuem esta coleção similar de genes, como podem ser tão diferentes?
As proteínas codificadas no genoma podem ser vistas como os componentes de um 
conjunto de ferramentas de construção. Muitas coisas podem ser construídas com este con-
junto, assim como um conjunto de ferramentas de construção de crianças pode ser usado 
para fazer caminhões, casas, pontes, guindastes, e assim por diante, pela associação dos 
componentes em diferentes combinações. Alguns elementos, necessariamente, vão juntos 
– porcas com parafusos, rodas com pneus e eixos – mas a organização em grande escala do 
objeto final não é definida por essas estruturas. Ao contrário, ela é definida pelas instruções 
que acompanham os componentes e descrevem como eles devem ser montados.
Em grande parte, as instruções necessárias para produzir um animal multicelular es-
tão contidas no DNA regulador não-codificante associado a cada gene. Como discutido no 
Capítulo 4, cada gene em um organismo multicelular está associado a milhares ou deze-
nas de milhares de nucleotídeos de DNA não-codificante. Este DNA pode conter, dispersas 
nele, dúzias de elementos reguladores separados ou estimuladores – pequenos segmentos 
de DNA que servem como sítios de ligação para complexos específicos de proteínas de re-
gulação gênica. Em termos gerais, como explicado no Capítulo 7, a presença de um dado 
módulo regulador desse tipo leva à expressão do gene sempre que o complexo de proteínas 
que reconhecem aquele segmento de DNA esteja apropriadamente montado na célula (em 
alguns casos, uma inibição ou um efeito mais complicado na expressão gênica é produzido 
em seu lugar). Se pudéssemos decifrar o conjunto completo de módulos reguladores asso-
ciados a um gene, entenderíamos todas as condições moleculares diferentes sob as quais os 
produtos daquele gene devem ser produzidos. Este DNA regulador pode, assim, ser consi-
derado como o definidor do programa sequencial de desenvolvimento: as regras passam de 
um estado para o próximo, enquanto as células proliferam e leem suas posições no embrião 
pela relação com as suas adjacências, ativando novos conjuntos de genes de acordo com as 
atividades das proteínas que elas correntemente contêm (Figura 22-4). Variações nas pró-
prias proteínas, obviamente, também contribuem para as diferenças entre as espécies. No 
entanto, mesmo que o conjunto de proteínas codificado pelo genoma se mantenha com-
pletamente inalterado, a variação no DNA regulador seria suficiente para originar tecidos e 
estruturas corporais radicalmente distintos.
Quando comparamos espécies animais com planos corporais semelhantes – diferentes 
vertebrados, como um peixe, um pássaro e um mamífero, por exemplo – observamos que os 
genes correspondentes normalmente possuem conjuntos semelhantes de módulos regula-
dores: as sequências de DNA de muitos módulos individuais têm sido bem conservadas e 
são reconhecidas como homólogas nos diferentes animais. O mesmo é verdade se compa-
ramos diferentes espécies de vermes nematoides ou diferentes espécies de insetos. Contu-
do, quando comparamos regiões reguladoras de vertebrados com aquelas de vermes ou de 
Figura 22-4 Como o DNA regulador 
define a sucessão de padrões de 
expressão gênica no desenvolvimen-
to. Os genomas dos organismos A e B 
codificam o mesmo conjunto de proteí-
nas, porém possuem DNAs reguladores 
diferentes. As duas células na figura co-
meçam no mesmo estado, expressando 
as mesmas proteínas no estágio 1, mas 
passam para estados bem diferentes no 
estágio 2, devido ao arranjo distinto de 
módulos reguladores.
Estágio embrionário 2
Estágio embrionário 1
Gene 1 Gene 2 Gene 3
Gene 1 Gene 2 Gene 3
Módulos reguladores
TEMPO
Estágio embrionário 2
Estágio embrionário 1
Gene 1 Gene 2 Gene 3
Gene 1 Gene 2 Gene 3
TEMPO
Proteína
reguladora
do gene
CÉLULA NO ORGANISMO A CÉLULA NO ORGANISMO B RELACIONADO
Alberts_22.indd 1309Alberts_22.indd 1309 29.07.09 16:49:1329.07.09 16:49:13
1310 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
moscas, é difícil ver qualquer tipo de semelhança. As sequências codificantes de proteínas 
são indubitavelmente semelhantes, mas as sequências correspondentes de DNA regulador 
mostram-se muito diferentes. Este é o resultado esperado se diferentes planos de corpo são 
produzidos principalmente pela alteração do programa incorporado no DNA regulador, em-
bora retendo a maior parte do mesmo conjunto de proteínas.
A manipulação do embrião revela as interações entre as suas 
células
Confrontado com um animal adulto, em toda a sua complexidade, como alguém começa a 
analisar o processo que o trouxe à vida? A primeira etapa essencial é descrever as alterações 
anatômicas – os padrões de divisão celular, de crescimento e de movimento que convertem o 
ovo em um organismo maduro. Este é o trabalho da embriologia descritiva, sendo mais difícil 
do que se poderia pensar. Para explicar o desenvolvimento em termos de comportamento ce-
lular, precisamos ser capazes de rastrear as células individuais acompanhando suas divisões 
celulares, transformações e migrações no embrião. As bases da embriologia descritiva foram 
apresentadas no século XIX, mas a tarefa mais refinada de rastreamento das linhagens celula-
res continua a por à prova a ingenuidade dos biólogos do desenvolvimento (Figura 22-5).
Dada uma descrição, como se pode ir além e descobrir os mecanismos causais? Tra-
dicionalmente, os embriologistas experimentais têm tentado entender o desenvolvimento 
em termos das maneiras pelas quais as células e os tecidos interagem para gerar a estrutura 
multicelular. Os geneticistas do desenvolvimento, enquanto isso, têm tentado analisar o de-
senvolvimento em termos das ações dos genes. Essas duas estratégias são complementares 
e convergiram para produzir o nosso conhecimento atual.
Na embriologia experimental, as células e os tecidos de animais em desenvolvimento 
são removidos, rearranjados, transplantados ou crescidos em isolamento, de modo a desco-
brir como eles influenciam um ao outro. Os resultados são, com frequência, surpreendentes: 
um embrião inicial cortado pela metade, por exemplo, pode produzir dois animais comple-
tos e perfeitamente formados, ou um pequeno pedaço de um tecido transplantado para um 
novo localpode reorganizar toda a estrutura do corpo em desenvolvimento (Figura 22-6). 
Observações desse tipo podem ser aprofundadas e aperfeiçoadas para decifrar as interações 
Figura 22-5 Rastreamento de linha-
gens celulares em embrião jovem de 
galinha. As figuras na fileira de cima 
são de baixa amplificação e mostram 
os embriões inteiros; as figuras abaixo 
são mais detalhadas, mostrando a 
distribuição das células marcadas. O 
experimento de rastreamento releva os 
rearranjos celulares complexos e dramá-
ticos. (A, D) Dois pequenos pontos de 
marcadores fluorescentes, um vermelho 
e outro verde, foram utilizados para 
marcar pequenos grupos de células em 
um embrião em 20 horas de incubação. 
Apesar de o embrião ainda parecer uma 
lâmina de tecido quase sem caracte-
rísticas distintas, já existe algum grau 
de especialização. Os pontos foram 
colocados em cada um dos lados de 
uma estrutura chamada de nó primitivo, 
ou linha primitiva. (B, E) Seis horas mais 
tarde, algumas das células marcadas 
permanecem no nó primitivo (que se 
moveu para trás), causando um ponto 
de fluorescência no local, enquanto 
outras começaram a se mover para a 
frente, em relação ao nó primitivo. (C, F) 
Após mais oito horas, o plano corporal 
é claramente visível, com a cabeça na 
extremidade anterior (no topo), um eixo 
central e fileiras de segmentos corporais 
embrionários, denominados somitos, 
nos dois lados do corpo. O nó primitivo 
regrediu ainda mais em direção à cauda; 
algumas das células marcadas original-
mente permanecem no nó primitivo, 
formando um ponto brilhante de fluo-
rescência, enquanto outras migraram 
para posições mais anteriores e se tor-
naram parte dos somitos. (Cortesia de 
Raquel Mendes e Leonor Saúde.)
1 mm
(C)(B)(A)
(F)(E)(D)
Alberts_22.indd 1310Alberts_22.indd 1310 29.07.09 16:49:1329.07.09 16:49:13
Biologia Molecular da Célula 1311
básicas célula-célula e as regras do comportamento celular. Os experimentos são mais fáceis 
de serem realizados em grandes embriões que sejam prontamente acessíveis para micro-
cirurgias. Assim, as espécies mais usadas têm sido as aves – especialmente a galinha – e os 
anfíbios – particularmente a rã africana Xenopus laevis.
Os estudos de animais mutantes identificam os genes que 
controlam os processos do desenvolvimento
A genética do desenvolvimento inicia-se com o isolamento de animais mutantes cujo de-
senvolvimento é anormal. Isso geralmente envolve uma sondagem genética, como descrito 
no Capítulo 8. Os animais parentais são tratados com um mutagênico químico ou com uma 
radiação ionizante para induzir mutações nas suas células germinativas, e grandes números 
da sua progênie são examinados. Os raros mutantes que mostram alguma anormalidade in-
teressante no desenvolvimento – desenvolvimento alterado do olho, por exemplo – são se-
lecionados para um estudo mais aprofundado. Dessa maneira, é possível descobrir os genes 
que são especificamente necessários ao desenvolvimento normal de qualquer característica 
escolhida. Pela clonagem e pelo sequenciamento de um gene encontrado dessa maneira, 
é possível identificar o seu produto proteico, investigar como ele funciona e começar uma 
análise do DNA regulador que controla a sua expressão.
A estratégia genética é mais fácil em pequenos animais com tempos de geração cur-
tos que podem crescer em laboratório. O primeiro animal a ser estudado desse modo foi a 
mosca-das-frutas Drosophila melanogaster, a qual será estudada extensivamente a seguir. 
Contudo, a mesma estratégia tem sido bem sucedida no verme nematoide, Caenorhabditis 
elegans, no peixe-zebra, Danio rerio, e no camundongo, Mus musculus. Embora os humanos 
não sejam intencionalmente mutagenizados, eles são sondados para anormalidades em nú-
meros enormes pelo sistema médico de saúde. Muitas mutações em humanos causam anor-
malidades compatíveis com a vida, e as análises dos indivíduos afetados e das suas células 
fornecem indícios importantes sobre os processos do desenvolvimento.
Uma célula toma as decisões sobre o seu desenvolvimento muito 
antes de mostrar uma mudança visível
Por um simples olhar atento, ou com o auxílio de marcadores fluorescentes e outras técnicas 
de marcação celular, pode-se descobrir qual será o destino de determinada célula em um 
embrião, caso seja permitido a ele desenvolver-se normalmente. A célula pode ter como des-
tino morrer, por exemplo, ou tornar-se um neurônio, ser parte de um órgão, como o pé, ou 
dar origem a uma progênie de células distribuídas por todo o corpo. Conhecer o destino ce-
lular, nesse sentido, entretanto, é saber quase nada a respeito da característica intrínseca da 
célula. Em um extremo, a célula que é destinada a tornar-se, digamos, um neurônio pode já 
estar especializada de uma maneira que garanta que ela se tornará um neurônio, não impor-
Um embrião de 2 células
dividido quase ao meio
por um grampo de cabelo
Transplante de um 
pequeno grupo de células
em um embrião hospedeiro
(A) (B) Figura 22-6 Alguns resultados surpre-
endentes obtidos pela embriologia 
experimental. Em (A), um embrião 
anfíbio inicial é dividido praticamente 
em duas partes com um grampo de 
cabelo. Em (B), um embrião de anfíbio 
em um estágio um pouco mais tardio 
recebe um enxerto de um pequeno 
conjunto de células de outro embrião 
naquele estágio. As duas operações, 
bem-diferentes, induzem um único 
embrião a desenvolver-se em um par de 
gêmeos ligados (siameses). É também 
possível no experimento (A) dividir 
o embrião inicial em duas metades 
completamente separadas; dois girinos 
bem-formados inteiramente separados 
são então produzidos. (A, segundo H. 
Spemann, Embryonic Development and 
Induction. New Haven: Yale University 
Press, 1938; B, Segundo J. Holtfreter e V. 
Hamburger, in Analysis of Development 
[B.H. Willier, P. A. Weiss e V. Hamburger, 
eds.], p. 230-296. Philadelphia: Saun-
ders, 1955.)
Alberts_22.indd 1311Alberts_22.indd 1311 29.07.09 16:49:1429.07.09 16:49:14
1312 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
tando o quanto o seu ambiente seja alterado; tal célula é considerada como determinada 
para o seu destino. No extremo oposto, a célula pode ser bioquimicamente idêntica a outras 
células fadadas a outros destinos, sendo a sua posição acidental a única diferença entre elas, 
o que expõe as células a influências futuras distintas.
O estado de determinação de uma célula pode ser testado transplantando-a para am-
bientes alterados (Figura 22-7). Uma das conclusões-chave da embriologia experimental 
tem sido que, graças à memória celular, uma célula pode tornar-se determinada muito antes 
de mostrar algum sinal externo óbvio de diferenciação.
Entre os extremos de total determinação e completa indeterminação celular, há um 
amplo espectro de possibilidades. Uma célula pode, por exemplo, já estar levemente espe-
cializada para o seu destino normal, com uma forte tendência para desenvolver-se naquela 
direção, mas ainda capaz de alterar-se e ter um destino diferente, se colocada em um am-
biente suficientemente coercivo. (Alguns biólogos do desenvolvimento descreveriam esta 
célula como especificada ou comprometida, mas ainda não determinada.) Ou a célula pode 
estar determinada, digamos, como uma célula cerebral, mas ainda não determinada quanto 
a ser um componente neuronal ou glial do cérebro. E, frequentemente, parece que células 
adjacentes do mesmo tipo interagem e dependem de suporte mútuo para manter suas ca-
racterísticas especializadas, de maneira que elas irão comportar-se como determinadas se 
mantidas juntas em um agrupamento, mas não determinadas se colocadas sozinhas e isola-
das de suas companhias usuais.
As células relembram valores posicionais que refletem a sua 
localização no corpo
Em muitos sistemas, muito antes de as células comprometerem-se com a diferenciação em 
um tipocelular específico, tornam-se regionalmente determinadas: ou seja, ativam e man-
têm a expressão de genes que podem ser considerados como marcadores de posição ou de 
região do corpo. Esta característica posição-específica de uma célula é chamada de valor 
posicional e mostra seus efeitos na maneira como a célula se comporta em etapas subse-
quentes da formação dos padrões.
O desenvolvimento da perna e da asa de galinha fornece um exemplo impressionante. 
Ambas, a perna e a asa do adulto, consistem em músculos, ossos, pele e assim por diante – 
quase exatamente a mesma gama de tecidos diferenciados. A diferença entre os dois mem-
bros não reside nos tipos de tecidos, mas na maneira como estes tecidos estão arranjados no 
espaço. Como, então, essa diferença ocorre?
No embrião da galinha, a perna e a asa originam-se quase ao mesmo tempo, na forma 
de pequenos brotos no formato de língua que se projetam do flanco. As células nos dois 
pares de brotos dos membros parecem semelhantes e uniformemente indiferenciadas em 
um primeiro momento. Contudo, um simples experimento mostra que essa aparente seme-
lhança é enganosa. Um pequeno bloco de tecido indiferenciado na base do broto da perna, 
da região que normalmente daria origem à coxa, pode ser cortado e enxertado na ponta do 
broto da asa. Surpreendentemente, o enxerto não dá origem à parte apropriada de ponta 
de asa, nem a um pedaço de tecido de coxa no local errado, mas a um dedo do pé (Figura 
22-8). Esse experimento mostra que as células do broto da perna já estão previamente deter-
Figura 22-7 O teste-padrão para a de-
terminação celular.
Doador
Transplante
Hospedeiro
Doador
Transplante
Hospedeiro
Após iniciar a
diferenciação
Antes de iniciar
a diferenciação
DESTINO NORMAL NÃO-DETERMINADO DETERMINADO
Broto da
perna
Broto
da asa
Asa
resultante
Porção de tecido 
da mesoderme 
que formaria
estruturas da coxa
Tecido presumivelmente
da coxa, enxertado na
ponta do broto da asa
Parte superior da
asa e antebraço
Dedos do pé com
garras terminais
Figura 22-8 Provável tecido de coxa 
enxertado na ponta de um broto de 
asa de galinha, formando dedos do 
pé. (Segundo J.W. Saunders et al., Dev. 
Biol. 1:281-301, 1959. Com permissão da 
Academic Press.)
Alberts_22.indd 1312Alberts_22.indd 1312 29.07.09 16:49:1429.07.09 16:49:14
Biologia Molecular da Célula 1313
minadas como perna, mas ainda não irrevogavelmente comprometidas para vir a ser uma 
parte particular da perna: elas ainda podem responder a sinais no broto da asa, de maneira 
que formam estruturas apropriadas para a ponta do membro, em vez da base. O sistema de 
sinalização que controla as diferenças entre as partes do membro é, aparentemente, o mes-
mo para a perna ou para a asa. A diferença entre os dois membros resulta da diferença nos 
estados internos das suas células no início do desenvolvimento dos membros.
A diferença do valor posicional entre as células dos membros anteriores e as células dos 
membros posteriores dos vertebrados parece ser um reflexo da expressão diferencial de um 
conjunto de genes, que codificam proteínas de regulação gênica que são responsáveis por 
fazer com que as células nos dois brotos de membros se comportem de maneiras distintas 
(Figura 22-9). Mais tarde, neste capítulo, explicaremos como o próximo nível, mais detalha-
do, de formação de padrões é determinado em um broto individual de um membro.
Sinais indutivos podem criar diferenças ordenadas entre células 
inicialmente idênticas
Em cada estágio do seu desenvolvimento, a célula de um embrião é exposta a um conjunto 
limitado de opções de acordo com o seu estado: a célula percorre uma via de desenvolvi-
mento que se ramifica repetidamente. A cada ramificação nesta via, ela deve fazer uma es-
colha, e esta sequência de escolhas determina seu destino final. Dessa forma, um complexo 
grupo de tipos celulares distintos é produzido.
Para compreender o desenvolvimento, precisamos saber como cada escolha entre as 
possíveis opções é controlada, e como estas opções dependem das escolhas feitas previa-
mente. Para reduzir esta questão a sua forma mais simples: como duas células com o mesmo 
genoma, mas separadas no espaço, tornam-se diferentes?
A maneira mais eficaz de tornar células diferentes é expô-las a diferentes condições am-
bientais, e os sinalizadores ambientais mais importantes que atuam sobre as células de um 
embrião são aqueles advindos das células adjacentes. Dessa forma, no modo de formação 
de padrões provavelmente mais comum, um grupo de células inicialmente apresenta o mes-
mo potencial de desenvolvimento, e um sinal originado fora deste grupo de células faz com 
que um ou mais membros deste grupo tome uma via de desenvolvimento distinta, causando 
uma alteração nas suas características. Este processo é chamado de interação indutiva. Ge-
ralmente, o sinal é limitado no tempo e no espaço, de forma que apenas um subconjunto de 
células competentes – aquelas mais próximas da fonte do sinal adquira o caráter induzido 
(Figura 22-10).
Alguns sinais indutores são de curto alcance – em especial aqueles transmitidos por 
contatos célula-célula; outros são de longo alcance, mediados por moléculas que podem se 
difundir pelo meio extracelular. O grupo de células inicialmente semelhantes competentes 
para responder ao sinal é às vezes chamado de grupo de equivalência ou campo morfogené-
tico. Ele pode consistir em apenas duas, ou em milhares de células, e qualquer fração deste 
total pode ser induzida, dependendo da intensidade e da distribuição do sinal.
Células-irmãs podem nascer diferentes por uma divisão celular 
assimétrica
A diversificação celular nem sempre precisa depender de sinais extracelulares: em alguns 
casos, células-irmãs nascem diferentes como resultado de uma divisão celular assimétrica, 
em que conjuntos significativos de moléculas são divididos de maneira desigual entre as 
Figura 22-9 Embriões de galinha aos 
seis dias de incubação, mostrando os 
brotos dos membros marcados por 
hibridização in situ com sondas para 
detecção da expressão dos genes 
Tbx4, Tbx5 e Pitx1, todos codificando 
proteínas de regulação gênica rela-
cionadas. As células que expressam 
Tbx5 irão formar uma asa; as células que 
expressam Tbx4 e Pitx1 formarão uma 
perna. Pitx1, quando expresso de forma 
errônea no broto da asa, faz com que 
o membro desenvolva características 
de uma perna. (Cortesia de Malcolm 
Logan.)
Tbx5 Tbx4 Pitx1
Broto da asa Broto da perna
1 mm
Sinal indutivo
Células direcionadas para uma
nova via de desenvolvimento
Figura 22-10 Sinalização indutiva.
Alberts_22.indd 1313Alberts_22.indd 1313 29.07.09 16:49:1429.07.09 16:49:14
1314 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
duas células no momento da divisão. Esta segregação assimétrica de moléculas (ou conjun-
tos de moléculas) atua como determinante para um dos destinos celulares pela alteração di-
reta ou indireta do padrão de expressão gênica na célula-filha que a contém (Figura 22-11).
As divisões assimétricas são particularmente comuns no início do desenvolvimento, 
quando o ovo fertilizado divide-se para originar células-filhas com destinos diferentes, 
mas elas também ocorrem em estágios mais tardios – na gênese das células nervosas, por 
exemplo.
A retroalimentação positiva pode originar assimetria onde não 
havia antes
A sinalização indutiva e a divisão celular assimétrica representam duas estratégias distintas 
para a criação de diferenças entre as células. Ambas, no entanto, pressupõem uma assime-
tria preexistente no sistema: a fonte do sinal indutivo deve estar localizada de forma que 
algumas células recebem o sinal forte e outras não; ou a célula-mãe já deve apresentar uma 
assimetria interna antes de se dividir. Muito frequentemente, o histórico do sistema assegura 
que alguma assimetria estarápresente. Contudo, o que acontece se não estiver, ou se a assi-
metria inicial for apenas sutil?
A resposta reside na retroalimentação positiva: pela retroalimentação positiva, um sis-
tema que inicialmente era homogêneo e simétrico pode criar padrões espontaneamente, 
mesmo quando não houver um sinal externo organizado. E nos casos onde, como geralmen-
te ocorre, o ambiente ou as condições iniciais imponham uma assimetria inicial fraca mas 
definitiva, a retroalimentação positiva provê os meios necessários para amplificar a assime-
tria e criar um padrão de desenvolvimento.
Para ilustrar a ideia, considere um par de células adjacentes que iniciam em um estado 
similar e podem trocar sinais para influenciar o comportamento uma da outra (Figura 22-12). 
Quanto mais qualquer uma das células produzir o mesmo produto X, mais ela vai sinalizar 
para a célula vizinha que iniba sua produção de X. Este tipo de interação célula-célula é cha-
mado de inibição lateral e origina um ciclo de retroalimentação positiva que tende a ampli-
ficar qualquer diferença inicial entre as duas células. Esta diferença pode ser originada por 
condições impostas por algum fator externo anterior, ou simplesmente por flutuações aleató-
rias espontâneas, ou “ruído” – uma característica inevitável do circuito do controle genético 
nas células, conforme discutido no Capítulo 7. Em qualquer um dos casos, a inibição lateral 
significa que, se a célula #1 sintetizar um pouco mais de X, ela fará com que a célula #2 sinte-
tize menos; e como a célula #2 faz menos X, ela causa uma menor inibição na célula #1, o que 
permite que a quantidade de X na célula #1 aumente ainda mais; e assim sucessivamente, até 
que um estado de equilíbrio seja atingido, onde a célula #1 contém grandes quantidades de X 
e a célula #2 contém muito pouco.
Figura 22-11 Os dois modos de tornar 
células-irmãs diferentes.
1. Divisão assimétrica: as células-irmãs nascem diferentes
2. Divisão simétrica: as células-irmãs se tornam diferentes como resultado 
das influências que atuam sobre elas após o seu nascimento
Alberts_22.indd 1314Alberts_22.indd 1314 29.07.09 16:49:1529.07.09 16:49:15
Biologia Molecular da Célula 1315
Análises matemáticas mostram que este fenômeno depende da força do efeito da inibi-
ção lateral: se ela for muito fraca, as flutuações irão desaparecer e não haverá efeito durador; 
mas se ela for forte e duradoura o suficiente, o efeito será autoamplificado de forma constante, 
rompendo a simetria inicial entre as duas células. A inibição lateral, frequentemente mediada 
pela troca de sinais nos pontos de contato célula-célula através da via de sinalização de Notch 
(como discutido no Capítulo 15), é um mecanismo comum de diversificação celular em teci-
dos animais, fazendo com que células adjacentes se especializem de formas diferentes.
A retroalimentação positiva gera padrões, cria resultados 
tudo-ou-nada e provê memória
Processos similares de retroalimentação positiva podem operar sobre conjuntos maiores de 
células para originar diversos tipos de padrões espaciais. Por exemplo, uma substância A 
(um ativador de curto alcance) pode estimular sua própria produção nas células que a con-
tenham e nas células adjacentes, enquanto pode também estimulá-las a produzir um sinal 
H (um inibidor de longo alcance) que se difunde amplamente e inibe a produção de A nas 
células localizadas a grandes distâncias. Se todas as células partirem de um estado inicial 
igual, mas um grupo de células ganhar certa vantagem pela produção um tanto maior de A 
do que o restante das células, a assimetria pode ser autoamplificada. A ativação de curto al-
cance, combinada desta forma à inibição de longo alcance, pode colaborar para a formação 
de grupos de células que se tornem especializadas como centros sinalizadores localizados, 
em um tecido inicialmente homogêneo.
No polo oposto do espectro de magnitude, a retroalimentação positiva também pode 
ser o meio pelo qual as células individuais se tornam espontaneamente polarizadas e inter-
namente assimétricas, por meio de sistemas de sinalização intracelular que tornam um sinal 
assimétrico inicial capaz de autoamplificação.
Por meio destas e de muitas outras variações sobre o tema da retroalimentação positiva, 
alguns princípios gerais se aplicam. Em cada um dos exemplos anteriores, a retroalimenta-
ção positiva leva ao rompimento da simetria e a um fenômeno tudo-ou-nada. Se a retroali-
mentação estiver abaixo de um certo limiar de força, as células se mantêm essencialmente 
no mesmo estado; se a retroalimentação estiver acima do limiar, elas se tornam muito dife-
rentes. Acima deste limiar, o sistema tem estabilidade dupla ou é multiestável – ele se des-
loca na direção de um ou outro resultado final, dentre os dois ou mais resultados possíveis 
altamente distintos, de acordo com qual das células (ou qual dos polos de uma única célula) 
ganhou a vantagem inicial.
A escolha entre resultados finais alternativos pode ser determinada por sinais externos 
que conferem a uma das células uma pequena vantagem inicial. Contudo, uma vez que a 
Figura 22-12 Origem da assimetria 
pela retroalimentação positiva. Neste 
exemplo, duas células interagem, cada 
uma produzindo uma substância X que 
atua na outra célula, inibindo a produ-
ção de X, um efeito conhecido como ini-
bição lateral. Um aumento na produção 
de X em uma das células leva a uma re-
troalimentação positiva que tende a au-
mentar a produção de X nesta mesma 
célula, enquanto diminui a quantidade 
de X na célula vizinha. Isto pode originar 
uma instabilidade crescente, tornando 
as duas células radicalmente distintas. 
Por fim, o sistema se estabiliza em um 
dos dois estados opostos. A escolha fi-
nal do estado representa uma forma de 
memória: uma pequena influência que 
inicialmente direcionou uma escolha 
não é mais necessária para manter o 
estado final estável.
X
X
X
X
X X
X
X
Uma flutuação transiente
cria uma pequena assimetria.
RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA
A assimetria é autoamplificada.
ESTABILIDADE DUPLA
Os estados finais alternativos tudo-ou-nada representam uma memória estável.
X
X
X X
XX X
X
X
X
X
X
X
X X
X
XX
X
X
X
X
X
XX
X
X
X X
X
X
X X
X X
XXX X
XX X
Alberts_22.indd 1315Alberts_22.indd 1315 29.07.09 16:49:1529.07.09 16:49:15
1316 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
retroalimentação positiva tenha feito o seu trabalho, este sinal externo se torna irrelevante. 
O rompimento da simetria, uma vez estabelecido, é muito difícil de ser revertido: a retroali-
mentação positiva faz com que o estado assimétrico escolhido seja autossustentado, mesmo 
quando o sinal inicial tenha desaparecido. Dessa forma, a retroalimentação positiva provê 
ao sistema uma memória dos sinais passados.
Todos estes efeitos da retroalimentação positiva – rompimento da simetria, resultados 
tudo-ou-nada, estabilidade dupla e memória – andam lado a lado e são encontrados repeti-
das vezes no desenvolvimento dos organismos. Estes efeitos são fundamentais para a origem 
de padrões estáveis e fortemente delineados nas células em diferentes estados.
Um pequeno conjunto de vias de sinalização, utilizado 
repetidamente, controla o padrão de desenvolvimento
Quais, então, são as moléculas que atuam como sinais para coordenar a formação espacial 
de padrões em um embrião, seja para dar origem à assimetria de novo, ou para agir como 
indutores dos centros de sinalização estabelecidos para controlar a diversificação das células 
adjacentes? Em princípio, qualquer tipo de molécula extracelular poderia servir. Na prática, a 
maioria dos eventos indutivos conhecidos no desenvolvimento animal é governada por ape-
nas uma família de proteínas de sinalização altamente conservadas, que são utilizadas repeti-
damente em contextos diferentes. A descobertadeste vocabulário limitado que as células uti-
lizam para comunicação durante o processo de desenvolvimento ocorreu nos últimos 10 a 20 
anos como uma das grandes descobertas simplificadoras da biologia do desenvolvimento. Na 
Tabela 22-1, revisamos brevemente as seis principais famílias de proteínas de sinalização que 
atuam repetidamente como indutoras do desenvolvimento animal. Detalhes dos mecanismos 
intracelulares através dos quais estas moléculas atuam são encontrados no Capítulo 15.
O resultado final da maioria dos eventos de indução é uma alteração na transcrição 
do DNA na célula que responde ao sinal: alguns genes são ativados e outros são inibidos. 
Diferentes moléculas sinalizadoras ativam diferentes tipos de proteínas reguladoras de ge-
nes. Além disso, o efeito de ativação de uma proteína reguladora de genes irá depender de 
quais outras proteínas reguladoras de genes também estiverem presentes em uma célula, 
uma vez que elas atuam em conjunto. Como resultado, diferentes tipos celulares em geral 
responderão de maneiras diferentes a um mesmo sinal, e células iguais frequentemente irão 
responder de maneiras diferentes a um mesmo sinal que seja iniciado em tempos distintos. 
A resposta dependerá de quais outras proteínas reguladoras de genes estiverem presentes 
antes da chegada do sinal – refletindo a memória celular dos sinais recebidos previamente, e 
de quais outros sinais a célula está recebendo no momento corrente.
Morfógenos são indutores de longo alcance que exercem efeitos 
graduados
Moléculas-sinal frequentemente parecem coordenar uma escolha simples tipo sim ou não: 
um efeito quando sua concentração é alta e outro quando sua concentração é baixa. A retro-
Tabela 22-1 Algumas proteínas-sinal são utilizadas repetidamente como indutoras do desenvolvimento animal
VIA DE SINALIZAÇÃO FAMÍLIA DE LIGANTES FAMÍLIA DE RECEPTORES
INIBIDORES/MODULADORES 
EXTRACELULARES
Receptor tirosina- cinase (RTK) EGF
FGF (Branchless)
Efrinas
Receptores EGF
Receptores FGF (Breathless)
Receptores Eph
Argos
Superfamília TGF� TGF�
BMP (Dpp)
Nodal
Receptores TGF�
Receptores BMP
chordin (Sog), noggin
Wnt Wnt (Wingless) Frizzled Dickkopf, Cerberus
Hedgehog Hedgehog Patched, Smoothened
Notch Delta Notch Fringe
Apenas alguns exemplos representativos de cada classe de proteínas são listados – principalmente aqueles que são mencionados neste Capítulo. Nomes 
particulares para Drosophila são mostrados entre parênteses. Muitos dos componentes listados apresentam diversos homólogos distinguidos por números 
(FGF1, FGF2, etc.) ou por nomes compostos (Sonic hedgehog, Lunatic fringe). Outras vias de sinalização, incluindo as vias JAK/STAT, receptores nucleares de 
hormônios e receptores associados à proteína G, também desempenham um papel importante em alguns processos de desenvolvimento.
Alberts_22.indd 1316Alberts_22.indd 1316 29.07.09 16:49:1529.07.09 16:49:15
Biologia Molecular da Célula 1317
alimentação positiva faz com que as células respondam de forma tudo-ou-nada, de maneira 
que um resultado é obtido quando o sinal está abaixo de um dado valor crítico, e outro re-
sultado quando está acima deste valor. Em muitos casos, no entanto, as respostas têm um 
ajuste mais fino: uma alta concentração pode, por exemplo, direcionar as células-alvo para 
uma via de desenvolvimento, uma concentração intermediária para uma outra via, e baixas 
concentrações podem induzir estas células a uma outra via possível. Um caso importante é 
aquele em que a molécula-sinal difunde-se a partir de um centro de sinalização localizado, 
criando um gradiente de concentração de sinal. As células a diferentes distâncias da fonte 
são direcionadas a comportarem-se em uma grande variedade de maneiras diferentes, de 
acordo com a concentração do sinal que elas recebem.
Assim, uma molécula-sinal que impõe um padrão em um amplo campo de células é 
chamada de morfógeno. Os membros dos vertebrados fornecem um exemplo notável: um 
grupo de células em um lado do broto do membro embrionário pode se tornar especializado 
como um centro sinalizador e secretar a proteína Sonic hedgehog – um membro da família 
Hedgehog de moléculas–sinal. Esta proteína espalha-se a partir de sua fonte, formando um 
gradiente de morfógenos que controla as características das células ao longo do eixo pole-
gar-para-dedo mínimo do broto do membro. Se um grupo adicional de células sinalizadoras 
é enxertado no lado oposto do broto, uma duplicação especular do padrão de dígitos é pro-
duzida (Figura 22-13).
Os inibidores extracelulares de moléculas-sinal moldam 
a resposta ao indutor
Especialmente para as moléculas que podem atuar à distância, é importante limitar a ação 
do sinal, assim como produzi-lo. A maioria das proteínas–sinal do desenvolvimento possui 
antagonistas extracelulares que podem inibir a sua função. Estes antagonis tas geralmente 
são proteínas que se ligam ao sinal ou seu receptor, impedindo que ocorra uma interação 
produtiva.
Figura 22-13 Sonic hedgehog como 
um morfógeno no desenvolvimento 
dos mem bros de galinhas. (A) A ex-
pressão do gene Sonic hedgehog em 
um embrião de galinha de quatro dias, 
mostrada por hibridização in situ (vista 
dor sal do tronco no nível dos brotos das 
asas). O gene é expresso na linha média 
do corpo e na borda posterior (a região 
polarizada) de cada um dos brotos 
das asas. A proteína Sonic hed gehog 
espalha-se a partir destas fontes. (B) De-
senvolvimento normal da asa. (C) Um 
enxerto de tecido da região polarizada 
causa uma dupli cação especular do pa-
drão da asa do hospedei ro. Acredita-se 
que o tipo de dígito que se de senvolve 
seja coordenado pela concentração 
local da proteína Sonic hedgehog; tipos 
diferen tes de dígitos (marcados 2, 3 e 4) 
formam-se de acordo com sua distância 
de uma fonte de Sonic hedgehog. (A, 
cortesia de Randall S. Johnson e Robert 
D. Riddle.)
500 �m
ANTERIOR
POSTERIOR
ANTERIOR
POSTERIOR
(B)
(A)
(C)
Região polarizada 
do broto da asa
Região polarizadora retirada do broto da asa doador e 
enxertada na região anterior do broto da asa do hospedeiro
Desenvolve-se em
Desenvolve-se em
2
2
2
3
3
3
4
4
4
Alberts_22.indd 1317Alberts_22.indd 1317 29.07.09 16:49:1629.07.09 16:49:16
1318 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
Um número surpreendentemente grande de decisões no desenvolvimento é, na verda-
de, re gulado por inibidores e não pela molécula-sinal primária. O sistema nervoso em um 
embrião de rã origina-se de um conjunto de células que é competente para formar tanto 
tecido neuronal quanto epiderme. Um tecido indutor libera a proteína chordin, a qual favo-
rece a formação do tecido neuronal. A chordin não possui receptor próprio. Em vez disso, ela 
é um inibidor de proteínas–sinal da família BMP/TGF�, que induzem o desenvolvimento da 
epiderme e estão presentes por toda a região neuroepitelial onde os neurônios e a epiderme 
se formam. A indução do tecido neuronal é devida a um gradiente inibidor de um sinal an-
tagonista (Figura 22-14).
Os sinais de desenvolvimento podem se espalhar através de um 
tecido de diferentes maneiras
Acredita-se que muitos sinais de desenvolvimento se espalhem pelos tecidos por difusão 
simples através dos espaços entre as células. Se um grupo especializado de células produz 
uma molécula-sinal em taxas constantes, e este morfógeno é então degradado conforme se 
afasta desta fonte, um gradiente discreto será formado, com o ponto máximo na fonte. A 
velocidade de difusão e a meia-vida do morfógeno determinarão juntas a extensão do gra-
diente (Figura 22-15).
Este mecanismo simples pode ser modificado de diversas maneiras para ajustar a forma 
e a extensão do gradiente. Receptores na superfície das células ao longo do caminho podem 
Figura 22-14 Duas maneiras de criar 
um gradiente de morfógenos.(A) 
Pela produção localizada de um indu-
tor – um morfógeno – que se difunde a 
partir da sua origem. (B) Pela pro dução 
localizada de um inibidor que se difun-
de a partir da sua origem e bloqueia 
a ação de um indutor uniformemente 
distribuído.
Indutor distribuído uniformemente
Inibidor distribuído
em um gradiente
Gradiente resultante da atividade do indutor
(B)
(A)
Fonte do
inibidor
Fonte
do indutor
Gradiente do indutor se estendendo
ao longo do conjunto de células
Figura 22-15 Estabelecimento de 
um gradiente de sinal por difusão. O 
gráfico mostra estágios sucessivos do 
estabelecimento da concentração de 
uma molécula-sinal produzida a taxas 
constantes na origem, com a produção 
começando no tempo 0. A molécula 
sofre degradação conforme se difunde 
da fonte, criando um gradiente de 
concentração com o pico na fonte. Os 
gráficos foram calculados com a premis-
sa de que a difusão ocorre ao longo de 
um eixo no espaço, de que a molécula 
tem uma meia-vida (t1/2) de 20 minutos, 
e de que ela se difunde com a constante 
de difusão D = 0,4 Mm2hr-1, parâmetros 
típicos para uma proteína pequena (30 
kDa) em água. Note que o gradiente já 
está próximo do estado de equilíbrio 
com o tempo de uma hora e que a con-
centração no estado de equilíbrio (nos 
tempos maiores) diminui exponencial-
mente com a distância.
t = 160 min 
t = 80 min
t = 40 min
t = 20 min
t = 10 min
t = 5 min
Distância da fonte (mm)
t = tempo decorrido do ponto inicial
Fonte do morfógeno
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0
Alberts_22.indd 1318Alberts_22.indd 1318 29.07.09 16:49:1629.07.09 16:49:16
Biologia Molecular da Célula 1319
capturar o morfógeno e promover a sua endocitose e degradação, diminuindo sua meia-vida 
efetiva. Ou ele pode se ligar a moléculas da matriz extracelular, reduzindo a sua taxa de difu-
são efetiva. Em alguns casos, é como se o morfógeno fosse captado pelas células por endoci-
tose e depois liberado novamente, apenas para ser captado e liberado por outras células, de 
forma que o sinal se espalha através de uma longa via intracelular.
Há ainda um outro mecanismo para a distribuição de sinal que depende de longos e 
finos filipódeos, ou citonemas, que se estendem por distâncias equivalentes a muitas vezes o 
diâmetro celular em alguns tecidos do epitélio. Uma célula pode enviar citonemas para fazer 
contato com outra célula distante, tanto para entregar quanto para receber um sinal desta 
célula. Dessa forma, por exemplo, uma célula pode realizar inibição lateral através da via 
Notch em um grande conjunto de células adjacentes.
Os programas que são intrínsecos a uma célula frequentemente 
definem o curso de tempo do seu desenvolvimento
Sinais como os que acabamos de discutir desempenham um grande papel no controle do 
tempo dos eventos de desenvolvimento, mas seria errado imaginar que toda a mudança no 
desenvolvimento necessita de um sinal indutor para desencadeá-la. Muitos dos mecanis-
mos que alteram características celulares são intrínsecos das células e não necessitam de 
sinais do ambiente celular: a célula progredirá no seu programa de desenvolvimento mesmo 
quando mantida em um ambiente constante. Existem muitos casos em que alguém pode-
ria suspeitar de que algo deste tipo está ocorrendo no controle da duração do processo de 
desenvolvimento. Por exemplo, em um camundongo, as células progenitoras neuro nais no 
córtex cerebral continuam a dividir-se e a gerar neurônios por somente 11 ciclos celulares, 
e no macaco, por aproximadamente 28 ciclos, após os quais elas param. Diferentes tipos de 
neurônios são gerados em estágios distintos desse programa, sugerindo que, à medida que 
a célula progenitora envelhece, ela altera as especificações que fornece para as células da 
progênie em diferenciação.
No contexto de um embrião intacto, é difícil provar que tal curso de eventos é estrita-
mente o resultado de um processo celular autônomo marcador de tempo, uma vez que o 
ambiente celular está se alterando. Os experimentos com células em cultura, entretanto, 
fornecem evidências claras. Por exemplo, as células progenitoras da glia isoladas do ner-
vo óptico de um rato, sete dias após o nascimento, e cultivadas sob condições constantes 
em um meio apropriado irão manter a proliferação por um tempo estritamente limitado 
(cor respondente a um máximo de aproximadamente oito divisões celulares) e então irão 
dife renciar-se em oligodendrócitos (as células da glia que formam as bainhas de mielina ao 
redor dos axônios no cérebro), obedecendo a um padrão de tempo semelhante ao que elas 
teriam seguido se tivessem sido deixadas no seu lugar no embrião.
Os mecanismos moleculares responsáveis por estas alterações lentas nas condições 
internas da célula, realizadas no curso de dias, semanas, meses e mesmo anos, ainda não 
são conhecidos. Uma possibilidade é que eles reflitam mudanças progressivas no estado da 
cromatina (discutido no Capítulo 4).
Os mecanismos que controlam a escala de tempo de processos mais rápidos, apesar 
de ainda pouco conhecidos, não são um mistério. Mais adiante, discutiremos um exemplo 
– o oscilador de expressão gênica, conhecido como relógio de segmentação, que coordena a 
formação de somitos em embriões de vertebrados – os rudimentos das séries de vértebras, 
costelas e músculos associados.
Enquanto o embrião cresce, os padrões iniciais são estabelecidos 
em pequenos grupos de células e refinados por indução sequencial
Os sinais que organizam o padrão espacial de um embrião em geral atuam sobre distâncias 
curtas e governam escolhas relati vamente simples. Um morfógeno, por exemplo, normal-
mente atua sobre uma distância de menos de 1 mm – uma distância efetiva para difusão 
(ver Figura 22-15) – e direciona escolhas entre não mais do que uma porção de opções de 
desenvolvimento para as células nas quais ele atua. Contudo, os órgãos que eventualmente 
se desenvolvem são muito maiores e mais complexos do que isso.
A proliferação celular que se segue à especificação inicial é responsável pelo aumento 
em tamanho, enquanto que o refinamento do padrão inicial é explicado por uma série de 
induções locais que acrescentam níveis sucessivos de detalhes em um esboço inicialmen-
Alberts_22.indd 1319Alberts_22.indd 1319 29.07.09 16:49:1629.07.09 16:49:16
1320 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
te simples. Assim que dois tipos de células estão presentes, uma delas pode produzir um 
fator que induza um subconjunto de células vizinhas a se especializarem em uma ter ceira 
via. O terceiro tipo celular pode, por sua vez, sinalizar em resposta aos outros dois tipos 
celulares próximos, gerando um quarto e um quinto tipo celular, e assim por diante (Fi-
gura 22-16).
Esta estratégia para a geração de um padrão progressivamente mais complicado é cha-
mada de indução sequencial. É principalmente por meio de induções sequenciais que a 
estrutura do corpo de um animal em desenvolvimento, após ser primeiramente esboçada 
em miniatura, torna-se elaborada em detalhes progressivamente mais finos, enquanto o 
desenvolvi mento prossegue.
Nas seções que se seguem, focalizaremos em uma pequena seleção de organismos-mode-
lo para ver como os princípios que citamos nesta primeira seção operam na prática. Começare-
mos com o verme nematoide, Caenorhabditis elegans.
Resumo
As alterações óbvias no comportamento celular que observamos enquanto um organismo multice-
lular desenvolve-se são os sinais exteriores de uma complexa computação molecular, dependente 
da me mória celular que está ocorrendo dentro das células enquanto elas recebem e processam os 
sinais de suas vizinhas e emitem sinais em resposta. O padrão final dos tipos celulares diferenciados 
é, dessa forma, o resultado de um programa mais oculto de especialização celular – um programa 
extensivamenteutilizado na alteração dos padrões de expressão por proteínas de regulação gênica, 
dando a uma célula potencialidades diferentes das outras muito antes de a diferenciação terminal 
começar. Os biólogos do desenvolvimento procuram decifrar o programa oculto e relacioná-lo, por 
meio de experimentos genéticos e microcirúrgicos, aos sinais que as células trocam enquanto elas 
proliferam, interagem e movem-se.
Animais tão diferentes como vermes, moscas e humanos usam conjuntos semelhantes de pro-
teínas para controlar o seu desenvolvimento, de maneira que o que descobrimos em um organismo 
frequentemente fornece informações sobre os outros. Um grupo de vias de sinalização célula-célula 
evolutivamente conservadas é usado repetitivamente, em dife rentes organismos e em tempos dis-
tintos, para regular a criação de um padrão multicelu lar organizado. As diferenças no plano cor-
poral parecem surgir em grande parte de dife renças no DNA regulador associado a cada gene. Este 
DNA desempenha uma função central na definição do programa sequencial de desenvolvimento, 
colocando genes em ação em tempos e em locais específicos, de acordo com o padrão de expressão 
gênica que estava presente em cada célula no estágio de desenvolvimento anterior.
As diferenças entre as células de um embrião surgem de várias maneiras. A retroalimentação 
positiva pode levar ao rompimento da simetria, criando uma diferença marcante e constante en-
tre células inicialmente quase idênticas. Células-irmãs podem nascer diferentes como resultado 
de uma divisão celular assimétrica. Ou um grupo de células inicialmente semelhantes pode ser 
exposto a diferentes sinais indutivos de células localizadas fora do grupo; indutores de longo al-
cance com efeitos gradativos, chamados de morfógenos, podem organizar padrões complexos. Por 
meio da memória celular, tais sinais temporários podem ter um efeito duradouro sobre o estado 
interno da célula, induzindo-a, por exemplo, a tornar-se determinada para um destino específico. 
Assim, as sequências de sinais simples atuando em tempos e em locais diferentes nas células em 
crescimento dão origem aos intricados e variados organismos multicelulares que povoam o mun-
do ao nosso redor.
Figura 22-16 Formação de padrões 
por indução sequencial. Uma série de 
interações indutoras pode gerar muitos 
tipos celulares, ini ciando a partir de so-
mente alguns.
B
A
A
C
B
A
D
C
E
B
C é induzido
pelo sinal de B
atuando sobre A
D e E são
induzidos pelo
sinal de C
atuando em A e B,
respectivamente
Alberts_22.indd 1320Alberts_22.indd 1320 29.07.09 16:49:1729.07.09 16:49:17
Biologia Molecular da Célula 1321
CAENORHABDITIS ELEGANS: O DESENVOLVIMENTO A 
PARTIR DA PERSPECTIVA DE UMA CÉLULA INDIVIDUAL
O verme nematoide Caenorhabditis elegans é um organismo pequeno, relativamente sim-
ples e precisamente estruturado. A anatomia de seu desenvolvimento tem sido descrita em 
extraordinário detalhe, e pode-se mapear a linhagem exata de cada célula no corpo. A se-
quência genômica completa também é conhecida, e um grande número de fenótipos mu-
tantes tem sido analisado para determinar funções gênicas. Se há algum animal mul ticelular 
cujo desenvolvimento deveríamos ser capazes de entender em termos de controle genético, 
é este.
Comparações de sequências de DNA indicam que, enquanto as linhagens que levam 
aos nematoides, aos insetos e aos vertebrados divergiram uma da outra ao redor da mesma 
época, a taxa de mudanças evolutivas na linhagem dos nematoides tem sido substancial-
mente maior: os seus genes, a sua estrutura corporal e suas estratégias de desenvolvimento 
são mais divergentes dos nossos próprios do que dos da Drosophila. No entanto, no nível 
molecular, muitos dos seus mecanismos de desenvolvimento são similares em insetos e ver-
tebrados, sendo coordenados por sistemas de genes homólogos. Se quisermos saber como 
um olho, um membro ou um coração se desenvolve, é preciso procurar estas respostas em 
outros locais: o C. elegans não possui estes órgãos. Contudo, em um nível mais fundamental, 
ele é bastante instrutivo: apresenta as questões gerais básicas do desenvolvimento animal de 
uma forma relati vamente simples e nos possibilita respondê-las em termos de função gênica 
e do comportamento das células individuais identificadas.
O Caenorhabditis elegans é anatomicamente simples
Como adulto, o C. elegans consiste em somente cerca de mil células somáticas e de 1.000 a 
2.000 células germinativas (exatamente 959 núcleos celulares somáticos e aproxi madamente 
2.000 células germinativas são encontrados em um sexo; exatamente 1.031 núcleos celulares 
somáticos e cerca de 1.000 células germinativas no outro) (Figura 22-17). A sua anatomia foi 
reconstruída, célula por célula, por microscopia eletrônica de seções seriadas. A estrutura do 
plano corporal do verme é simples: ele tem simetria aproximadamente bilateral, um corpo 
alongado composto dos mesmos tecidos básicos de outros animais (nervos, músculos, in-
testino, pele), organizado com boca e cérebro na extremidade anterior e ânus na posterior. 
A parede externa do corpo é composta de duas camadas: a epiderme protetora, ou “pele”, e a 
camada muscular imediatamente abaixo. Um tubo de células endodermais forma o intesti-
no. Um segundo tubo, localizado entre o intestino e a parede do corpo, constitui a gônada; a 
sua parede é composta de células somáticas, com as células germinativas dentro dela.
O verme C. elegans tem dois sexos – um hermafrodita e um macho. O hermafrodita pode 
ser visto simplesmente como uma fêmea que produz um número limitado de esperma: ela 
pode reproduzir-se tanto por autofecundação, usando o seu próprio esperma, como por 
fecundação cruzada após a transferência do esperma do macho pelo acasalamento. A au-
tofecundação permite a um verme heterozigoto único produzir uma progênie homozigota. 
Esta é uma característica importante que auxilia a fazer do C. elegans um organismo excep-
cionalmente conveniente para estudos genéticos.
Figura 22-17 Caenorhabditis ele-
gans. É mostrada uma visão lateral 
de um adulto hermafrodita. (De J. E. 
Sulston e H. R. Horvitz, Dev. Biol. 56:110-
156, 1977. Com permissão da Academic 
Press.)
1,2 mm
Faringe Oócitos
Intestino
Útero Vulva
Ovos Gônadas
Epiderme
Músculos
Parede corporal
Ânus
ANTERIOR
DORSAL
VENTRAL
POSTERIOR
Alberts_22.indd 1321Alberts_22.indd 1321 29.07.09 16:49:1729.07.09 16:49:17
1322 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
Os destinos celulares no nematoide em desenvolvimento são quase 
perfeitamente previsíveis
O C. elegans inicia a sua vida como uma única célula, o ovo fertilizado, o qual origina, por 
meio de repetidas divisões celulares, as 558 células que formam um pequeno verme dentro 
da casca do ovo. Após a eclosão, as divisões adicionais resultam no crescimento e na matu-
ração sexual do verme, enquanto ele passa por quatro estágios larvais sucessivos, separados 
por mudas. Após a muda final para o estágio adulto, o verme hermafrodita inicia a produção 
de seus próprios ovos. A sequência inteira de desenvolvimento, de ovo a ovo, leva somente 
cerca de três dias.
A linhagem de todas as células a partir do ovo unicelular até o adulto multicelular foi 
mapeada pela observação direta do animal em desenvolvimento. No nematoide, um dado 
precursor celular inicia o mesmo padrão de divisões celulares em cada indivíduo e, com 
poucas exceções, o destino de cada célula descendente pode ser previsto a partir da sua po-
sição na árvore de linhagens (Figura 22-18).
Esse grau de precisão estereotipada não é visto no desenvolvimento de animais maio-
res. À primeira vista, isso poderia sugerir que cada linhagem celular no embrião nematoi de 
é rígida e independentemente programada para seguir um conjunto de padrões de divi são 
celular e de especialização celular,tornando o verme um péssimo e não-representati vo or-
ganismo-modelo para o desenvolvimento. Veremos que isso está longe de ser verda de: como 
em outros animais, o desenvolvimento depende de interações célula-célula e de processos 
internos das células individuais. O resultado no nematoide é quase perfeita mente previsível, 
porque o padrão de interações célula-célula é altamente reproduzível, estando precisamen-
te correlacionado à sequência das divisões celulares.
No verme em desenvolvimento, como em outros animais, a maioria das células não se 
restringe a gerar uma progênie de células de um único tipo diferenciado até um momento 
mais tardio do desenvolvimento, e células de um determinado tipo, como as musculares, 
em geral são derivadas de diversos precursores dispersos espacialmente e que também 
dão origem a outros tipos de células. As exceções, nos vermes, são o intestino e a gônada, 
cada um formado por uma única célula fundadora, originada no estágio de desenvolvi-
mento de 8 células para a linhagem celular do intestino, e no estágio de 16 células para a 
Figura 22-18 A árvore de linhagens 
para as células que formam o tubo 
digestivo (o intestino) de C. ele-
gans. Note que, embora as células in-
testinais formem um único clone (as sim 
como o fazem as células da linhagem 
germi nativa), as células da maioria dos 
outros tecidos não o fazem. As células 
nervosas (não mos tradas na figura do 
adulto na parte inferior) são agrupadas 
principalmente em um gânglio próximo 
às extremi dades anterior e posterior do 
animal e no ner vo ventral que percorre 
o comprimento do corpo.
Intestino
ANTERIOR POSTERIOR
Sistema nervoso
Epiderme
musculatura
Musculatura
Sistema nervoso
Gônadas somáticas
Epiderme
Sistema nervoso
Musculatura
Linhagem
germinativa
OVO
0
10
Te
m
p
o 
ap
ós
 a
 fe
rt
ili
za
çã
o 
(e
m
 h
or
as
)
Eclosão
Alberts_22.indd 1322Alberts_22.indd 1322 29.07.09 16:49:1729.07.09 16:49:17
Biologia Molecular da Célula 1323
linhagem de célula-ovo, ou linhagem germinativa. Contudo, em qualquer caso, a diver-
sificação celular começa cedo, tão cedo quanto o ovo começa a se clivar: muito antes da 
diferenciação terminal, a célula começa a se encaminhar através de uma série de estágios 
intermediários de especialização, seguindo diferentes programas de acordo com sua loca-
lização e suas interações com as células adjacentes. Como surgem estas diferenças iniciais 
entre as células?
Os produtos de genes de efeito materno organizam a divisão 
assimétrica do ovo
O verme é semelhante à maioria dos animais na especificação inicial das células que irão 
eventualmente dar origem às células germinativas (ovos ou esperma). A linhagem germi-
nativa dos vermes é produzida por uma série estrita de divisões celulares assimétricas do 
ovo fertilizado. A assimetria origina-se com um sinal do ambiente do ovo: o ponto de entrada 
do esperma define o futuro polo posterior do ovo alongado. As proteínas no ovo intera gem 
umas com as outras e organizam-se em relação a este ponto de maneira a criar uma assi-
metria mais elaborada no interior da célula. As proteínas envolvidas são traduzidas prin-
cipalmente a partir de produtos de mRNA acumulados dos genes da mãe. Como este RNA 
é produzido antes de o ovo ser posto, é somente o genótipo da mãe que determina o que 
acontece nos primeiros passos do desenvolvimento. Os genes que atuam desta maneira são 
chamados de genes de efeito materno.
Um subconjunto de genes de efeito materno é especificamente necessário para orga-
nizar o padrão assimétrico do ovo nematoide. Estes são chamados de genes Par (defectivos 
em parti ção), e pelo menos seis foram identificados por rastreamento genético de mutantes 
em que o padrão tenha sido rompido. Os genes Par possuem homólogos em insetos e em 
vertebrados, onde desempenham papel fundamental na organização da polaridade da cé-
lula, como discutido no Capítulo 19. De fato, uma das chaves para o entendimento atual dos 
mecanismos gerais envolvidos com a polaridade de células foi a descoberta destes genes por 
estudos em embriões de desenvolvimento inicial de C. elegans.
No ovo nematoide, assim como em outras células no nematoide e em outros animais, 
as proteínas Par (os produtos dos genes Par) têm elas mesmas uma distribuição assimétri-
ca, algumas estando localizadas em um dos extremos da célula e outras no extremo opos-
to. Elas servem para trazer um conjunto de partículas de ribonucleoproteínas chamadas 
de grânulos P para o polo posterior do ovo, de maneira que a célula-filha posterior herda os 
grânulos P, e a célula-filha anterior não. Por todas as poucas divisões celulares seguintes, as 
proteínas Par operam de uma maneira semelhante, orientando o fuso mitótico e segregan-
do os grânulos P para uma célula-filha em cada mitose, até que, no estágio de 16 células, 
há somente uma célula que contém os grânulos P (Figura 22-19). Esta célula origina a 
linhagem germinativa.
A especificação dos precursores das células germinativas como independentes dos 
precur sores das células somáticas é um evento-chave no desenvolvimento de praticamente 
todos os tipos de animais, e o processo tem características comuns mesmo em filos com 
Figura 22-19 Divisões assimétricas 
segregando grânulos P na célula 
fundadora da linhagem germinativa 
de C. elegans. As micrografias na linha 
de cima mostram o padrão de divisões 
celulares, com os núcleos celulares 
corados em azul com um marcador flu-
orescente específico para DNA; abaixo 
estão as mesmas células coradas com 
um anticorpo contra os grânulos P. Estes 
pequenos grânulos (0,5 a 1 μm de diâ-
metro) estão distribuídos aleatoriamen-
te por todo o citoplasma em um ovo 
não-fertilizado (não-mostrado). Após a 
fertilização, em cada divisão celular até 
o estágio de 16 células, tanto eles como 
a maquinaria intracelular que os localiza 
assimetricamente estão segregados 
em uma única célula-filha. (Cortesia de 
Susan Strome.)
Alberts_22.indd 1323Alberts_22.indd 1323 29.07.09 16:49:1729.07.09 16:49:17
1324 Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts & Walter
estrutu ras corporais muito diferentes. Dessa forma, na Drosophila, as partículas semelhantes 
aos grânulos P também são segregadas em uma extremidade do ovo e tornam-se incorpo-
radas nas células precursoras da linhagem germinativa para a determinação do seu destino. 
Um fenômeno similar ocorre nos peixes e nas rãs. Nessas espécies, pode-se reconhe cer pelo 
menos algumas das mesmas proteínas no material que determina as células ger minativas, 
incluindo os homólogos de uma proteína de ligação ao RNA chamada de Vasa. Ainda é des-
conhecido o modo como a Vasa e as suas proteínas associadas e moléculas de RNA atuam na 
definição da linhagem germinativa.
Os padrões progressivamente mais complexos são criados por 
interações célula-célula
O ovo do C. elegans, assim como de outros animais, é uma célula extraordinariamente gran-
de, com espaço para a formação de padrões internos complexos. Além dos grânulos P, outros 
fatores são distribuídos em uma maneira ordenada ao longo do seu eixo ântero-posterior 
sob o controle das proteínas Par, que, assim, são alocadas para células diferentes enquanto 
o ovo passa por alguns dos primeiros ciclos de divisão celular. Essas divisões ocorrem sem 
cresci mento (uma vez que a alimentação não pode começar antes que a boca e o intestino 
tenham sido formados) e subdividem o ovo em células progressivamente menores. Muitos 
dos fatores que são localizados são proteínas de regulação gênica, as quais atuam direta-
mente na célula que as herda para direcionar ou bloquear a expressão de genes específicos, 
adicionando diferen ças entre a célula e as suas vizinhas e comprometendo-a com um des-
tino especializado.
Enquanto as primeiras poucas diferenças ao longo do eixo ântero-posterior