PSA antígeno prostático específico

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ANT¸GENO PROST˘TICO ESPEC¸FICO
1. INTRODUÇ‹O
O antígeno prostático específico (PSA),
também denominado calicreína humana-3, é uma
glicoproteína produzida principalmente pelas
células epiteliais dos ácinos e ductos da glândula
prostática. O PSA é secretado em grandes
concentrações no líquido seminal, no qual seu
papel é dissolver o gel formado após a ejaculação.
Normalmente, concentra-se no tecido prostático e
o nível sérico é baixo. Uma alteração na
“arquitetura“ da glândula permite que maiores
concentrações de PSA entrem na circulação
(1,2,3).
Desde sua introdução na prática clínica, em
1979, a dosagem do PSA foi universalmente
incorporada como método de triagem e de
avaliação da resposta ao tratamento do Câncer de
Próstata (CP). Entretanto, como os demais
marcadores tumorais, sua aplicação clínica deve
ser criteriosa, havendo, ainda, muitas
controvérsias (4).
TRIAGEM DO C˜NCER DE PRŁSTATA
Epidemiologia do CP
Após o câncer de pele, o CP é o segundo
mais comum em países desenvolvidos, sendo a
neoplasia maligna mais freqüente nos homens em
todo o mundo. O CP é a segunda causa de morte
por câncer em homens nos EUA, sendo superado
pelo câncer de pulmão. Fatores genéticos são
responsáveis por 5% a 10% dos casos de CP,
sendo fatores dietéticos (dieta rica em carnes,
gorduras e pobre em vegetais), estilo de vida e
andrógenos também implicados como fatores
contribuintes (5,6,7).
O risco de CP começa a aumentar aos
quarenta anos de idade. A probabilidade de
desenvolvimento de CP nos próximos 10 anos é
de 0,2 % aos 40 anos, 2 % aos 50 anos e 6,4 %
aos 60 anos. Em afro-americanos, a incidência é
60% maior e a mortalidade é duas vezes maior.
Nos EUA, um homem tem 15% de risco de
desenvolver CP durante toda a sua vida, mas
apenas 3% têm risco de morrer por esta neoplasia
(8).
Outro fato a ser ponderado é lenta história
natural do CP. Cita-se que apenas 16% dos
pacientes com CP diagnosticados à triagem com
PSA se beneficiam do tratamento radical, pois a
doença não teria impacto na expectativa e
qualidade de vida (9). Assim, estima-se que 84%
dos tratamentos radicais da doença localizada são
realizados sem benefícios, expondo o paciente ao
risco de incontinência urinária pós-cirúrgica grave
(2% a 5%) e de disfunção erétil (80%) (5,8).
Em estudo escandinavo com 695 homens
portadores de CP precoce, a prostatectomia
reduziu a mortalidade por CP em um período de 8
anos (50%), o desenvolvimento de metástases e a
progressão local, mas não teve impacto
significativo na redução da mortalidade geral em
relação à observação clínica (5).
Toque retal e PSA na triagem do CP
O PSA é mais sensível que o toque retal para
detecção do CP (8). O toque retal é limitado pelo
fato de apenas as alterações laterais e posteriores
da próstata poderem ser palpadas e por sua
subjetividade. O toque retal, de forma isolada,
detecta menos de 60% dos CP e a associação com
o PSA aumenta em 26% esta taxa de detecção,
mas também com aumento de falso-positivos (8).
O ultra-som transretal (USTR) não é um teste útil
para a detecção precoce do CP, acrescentando
pouco à combinação PSA e toque retal (1).
Controvérsias sobre a triagem do CP
Apesar de amplamente realizada, a triagem
do CP com PSA ainda é alvo de controvérsias. A
Força Tarefa Norte-americana (USPSTF)
argumenta contra qualquer triagem prostática
sistemática, alegando que na “balança” entre a
detecção precoce e as desvantagens (resultados
falso-positivos, biópsias desnecessárias e
possíveis complicações do tratamento)
permanecem incertas as vantagens do tratamento
precoce. Estabelece, porém, que a população que
mais se beneficia são os homens entre 50 e 70
anos, e maiores de 45 anos com risco aumentado
(negros e com história familiar em parente de
primeiro grau). Em homens com idade entre 70 e
75 anos, a triagem não parece ser razoável devido
às altas taxas de falso-positivo e menor
expectativa de vida. A USPSTF recomenda que o
clínico não deva solicitar o PSA sem antes
discutir com o paciente as vantagens e possíveis
desvantagens (8).
 
- 2 -
De forma divergente, a American Urological
Association e a American Cancer Society
recomendam a triagem do CP para todos os
homens com mais de 50 anos e expectativa de
vida superior a 10 anos, devendo a decisão ser
individualizada (5). Indicam também a dosagem
do PSA mais precoce, aos 45 anos, para homens
de alto risco (com história familiar e negros)
(1,9).
Outro fato a ser ponderado na interpretação
é a baixa especificidade do PSA, pois, em
pacientes com doença prostática benigna, valores
altos podem ser ocasionalmente encontrados (10).
O valor preditivo positivo do PSA em populações
saudáveis é extremamente baixo, próximo a 30%
(11).
Neste cenário, a triagem do PSA permite
que muitos pacientes sejam diagnosticados com
tumores potencialmente curáveis, havendo,
porém, aumento do número de prostatectomias
radicais em homens com CP pequenos e
clinicamente insignificantes. Grandes estudos, em
andamento, mostrando o real impacto da triagem
serão concluídos entre 2004 e 2009 (9,11,12).
Valor de Corte do PSA e risco de CP
Trabalhos iniciais propuseram que valores de
PSA maiores que 4 ng/mL tinham valor preditivo
para o diagnóstico do CP (13). Estudos na
população geral mostram que 7% a 13% dos
homens, entre 45 e 80 anos, têm PSA > 4 ng/mL,
sendo que 10% a 30% destes apresentam CP à
biópsia (8). Baseando-se neste valor de corte,
diversos trabalhos avaliaram o desempenho do
PSA na detecção do CP (vide quadro 1).
Quadro 1 – Avaliação do desempenho do PSA
(8,9,14,15)
Estudo com 1653 homens detectou CP em 22%
dos biopsiados com PSA entre 4,0 e 9,9 ng/mL e
em 67% dos homens com PSA acima de 10,0
ng/mL (14).
Em estudo com 1249 homens, CP foi
diagnosticado em 26% dos homens biopsiados
com PSA entre 4,1 e 10 ng/mL e em 50% dos
homens com PSA maior que 10 ng/mL (15).
Gann et al descreveram sensibilidade de 46% para
um valor de corte de 4 ng/mL. A especificidade
na população (idade média de 63 anos) foi de
91%. Em homens mais velhos, o uso de 4 ng/mL
como valor de corte forneceu especificidade
inferior a 54% (9).
Usando 4,0 ng/mL como valor de corte, o PSA
tem sensibilidade de 63% a 83% para doença
clinicamente significativa (8).
Atualmente, não existe consenso sobre qual
é o valor limite normal de PSA que se deva adotar
em adultos saudáveis (4,8,12,16,17,18). Catalona
e diversos autores advogam pela adoção de
valores de corte mais baixos (4,18,19,20,21).
Punglia descreve que reduzindo o valor de corte
do PSA de 4,1 para 2,6 ng/mL em homens com
menos de 60 anos, obtém-se o dobro da
sensibilidade (36% vs. 18%) com pouca perda da
especificidade (0,94% vs. 0,98%) (18). O quadro
2 resume alguns dos estudos que avaliaram a
utilidade do valor de corte mais baixo para o PSA
na triagem do CP.
Quadro 2 – Avaliação do desempenho do PSA com valor
de corte inferior a 4,0 ng/mL (4,18,19,20)
Thompson e colaboradores demonstraram,
realizando biópsia prostática em 2950 homens
com PSA menor que 4 ng/mL, uma incidência de
CP de 14,9% nestes pacientes. Detalharam, ainda,
uma incidência de 6,6% naqueles com PSA até
0,5 ng/mL, 10,1% naqueles com PSA entre 0,6 e
1,0 ng/mL, 17% naqueles com PSA entre 1,1 e
2,0 ng/mL, 23,9% naqueles com PSA entre 1,1 e
3,0 ng/mL e 26,9% naqueles com PSA entre 3,1 e
4,0 ng/mL (4).
Punglia, em estudo com 6691 pacientes,
encontrou que, usando um valor de corte de 4,1
ng/mL, seriam “perdidos” CP em 82% dos
homens com menos de 60 anos e 65% dos com
mais de 60 anos. Indicou a adoção de uma valor
de corte mais baixo para realização da biópsia
prostática (2,6 ng/mL), principalmente em jovens,
para melhorar o valor clínico do teste de PSA
(18).
Catalona descreve que o uso de um valor de corte
de 2,6 ng/mL permitiu diagnóstico de CP em 22%dos pacientes com PSA entre 2,6 e 4 ng/mL (19).
Babaian encontrou uma significativa incidência
de CP (24,5%) em homens com PSA entre 2,5 e 4
ng/mL, sendo 67,6% dos CP detectados
clinicamente significativos (20).
Estratégias para aumento da especificidade
Independente do valor de corte adotado (2,5
ng/mL ou 4 ng/mL), o teste do PSA carece de
especificidade para o CP, podendo também estar
elevado em outras condições. Diversas
alternativas para aumento da especificidade do
PSA total, incluindo o ajuste por idades,
velocidade e densidade do PSA, têm sido
propostas, embora nenhum destes métodos
tenham tido aceitação global (10). O quadro 3
resume estas estratégias. A utilização da razão das
isoformas PSA livre/PSA total é abordagem mais
 
- 3 -
eficaz para o aumento da especificidade do PSA,
permitindo melhor diferenciação entre CP e HPB.
Quadro 3 – Tentativas para aumento da especificidade
do PSA.
Velocidade do PSA: Carter et al descreveram que
em medidas seriadas do PSA, o aumento era
maior nos pacientes com CP do que naqueles com
hipertrofia prostática benigna. Uma alta
velocidade do PSA (aumento do PSA maior que
0,75 ng/mL/ano) foi observada em pacientes com
CP nove anos antes da manifestação clínica.
Entretanto, a interpretação da velocidade do PSA
pode ser limitada pela variabilidade
intraindividual (1, 22,23).
Uso de valores de referência idade-específicos:
ainda não podem ser aplicados, pois, apesar de
existirem estudos populacionais, ainda não há
grandes trabalhos mostrando o resultado final
desta abordagem com biópsias prostáticas
(11,24). Vide tabela 1.
Densidade do PSA: a densidade do PSA é obtida
pela divisão do PSA pelo peso prostático
mensurado pelo USTR. PSA densidade =
PSA/Volume total próstata = ng/mL/cc (1,11,25).
Tabela 1 - Triagem populacional e valores de PSA total
por faixa etária (24)
Grupo etário N Média
(ng/mL)
Limite superior
(percentil 95%)
50 a 54 anos 1678 0,83 2,8
55 a 59 anos 2322 0,96 3,8
60 a 64 anos 2182 1,16 4,9
65 a 69 anos 781 1,32 5,6
70 a 74 anos 364 1,51 6,7
PSA E ISOFORMAS
Mais recentemente, a determinação das
diferentes isoformas do PSA tem gerado grande
interesse pelo aumento da especificidade
fornecido pelas determinações destas e suas
razões. O PSA imunomensurável circulante pode
ser dividido em duas principais formas: o PSA
complexado (c-PSA) e o PSA livre (f-PSA). A
maior parte do PSA circulante (70% a 90%) está
complexado a uma variedade de inibidores da
protease, mais comumente a alfa-1-
antiquimotripsina, e a proporção do PSA total que
está livre ou não conjugada é relativamente
pequena. Os ensaios de PSA total (t-PSA) medem
de forma equimolar e conjunta o c-PSA e o f-PSA
(25,26).
Importância da razão PSA livre / PSA total
A hipertrofia prostática benigna (HBP) e o
CP tendem a se localizar em diferentes regiões da
próstata. A HPB é caracterizada pela hiperplasia
da parte mais interna e de transição da próstata,
que contém concentrações mais elevadas de f-
PSA. O CP tipicamente se desenvolve em uma
porção mais externa, ou periférica, cursando com
níveis mais altos de c-PSA (25). Diversos
trabalhos mostraram que uma alta porcentagem de
f-PSA está correlacionada com menor risco de CP
(vide quadro 4). Uso da razão f-PSA/t-PSA reduz
o número de biópsias desnecessárias, sendo que o
valor de corte desta razão para indicação de
biópsia varia entre 14% a 28%, em pacientes com
t-PSA entre 2,0 e 20 ng/mL, nos diversos
trabalhos (1).
Quadro 4 – Desempenho da razão PSA livre/PSA total.
Um valor de corte de 20% para a razão f-PSA/t-
PSA, em homens com t-PSA entre 3 a 10 ng/mL,
detectou 10% a mais de CP, com diminuição de
12,5% nos falso-positivos em relação à estratégia
com valor de corte de 4,0 ng/mL para o t-PSA
(28).
Um valor de corte para a razão f-PSA/t-PSA
maior que 27% evita 18% de biópsias
desnecessárias em homens com t-PSA entre 2,6
ng/mL e 4,0 ng/mL (19).
Razão f-PSA/t-PSA menor que de 27% foi útil
para indicar CP clinicamente significativo em
homens com PSA entre 2 e 4 ng/mL (29).
Estudo Gothenburg usando um valor de corte de
18% para a razão f-PSA/t-PSA, em pacientes com
t-PSA entre 3 e 10 ng/mL, identificou
corretamente 86% dos CP (30).
Em pacientes com PSA menor que 3,0 ng/mL e
com razão f-PSA/t-PSA maior que 18% (1109
pacientes), o risco de CP em 5 anos foi muito
baixo. Entretanto, o risco de CP em pacientes com
PSA menor que 3 ng/mL e razão f-PSA/t-PSA
menor ou igual a 18 não é negligenciável (9 casos
em 1294 homens) (31).
Em pacientes com t-PSA entre 2 e 10 ng/mL, a
razão f-PSA/t-PSA foi superior ao t-PSA na
discriminação entre pacientes com doença
prostática benigna e CP (10).
A razão f-PSA/t-PSA foi útil para diferenciar
pacientes com t-PSA entre 3 e 15 ng/mL (32).
Em pacientes com t-PSA entre 4 e 20 ng/mL, um
nível menor que 18% para a razão f-PSA/t-PSA
aumenta a sensibilidade (88,5%), a especificidade
(53,6%) e valor preditivo positivo (20,4%) (33).
Em pacientes com t-PSA entre 4 e 20 ng/mL, um
nível menor que 12% para a razão f-PSA/t-PSA
 
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permite sensibilidade de 90,4% e especificidade
de 51,8% (34).
Deve-se, entretanto, considerar que
ocasionalmente valores baixos da razão f-PSA/t-
PSA (menores que 18% a 27%) podem ser
encontrados em pacientes com HPB e valores
altos em pacientes com CP. Tanguay descreve
razão f-PSA/t-PSA média de 12,5% (1,8% a
76,6%) em pacientes com CP e de 20,8% (0,3% a
83,3%) nos pacientes com doenças benignas da
próstata (35). É importante salientar que a razão f-
PSA/t-PSA não se aplica a pacientes com
insuficiência renal crônica, em decorrência da
diminuição da eliminação renal do f-PSA (36).
Dosagem do c-PSA
Inicialmente, o c-PSA era calculado pela
subtração do f-PSA do t-PSA. Mais recentemente,
um método direto para medida do PSA
complexado foi desenvolvido. Entretanto,
nenhum poder discriminatório adicional foi
obtido com a aplicação do c-PSA em relação à já
estabelecida razão f-PSA/t-PSA. O quadro 5
mostra o desempenho do ensaio de c-PSA em
diversos estudos.
Quadro 5 – Desempenho do ensaio de c-PSA
(10,37,38,39).
Brawer e colaboradores relataram, inicialmente,
que a especificidade do PSA complexado era
superior ao t-PSA e à razão f-PSA/t-PSA (37).
Posteriormente, Brawer descreve desempenho
semelhante (38).
Estudo encontrou especificidade de 20% a 25%
para o t-PSA total, 20% para o c-PSA, 40% para
razão c-PSA/t-PSA e 42% para razão f-PSA/t-
PSA (10).
Okihara e colaboradores relataram que c-PSA foi
equivalente ao t-PSA e que a razão f-PSA/t-PSA
foi superior a ambos (39).
Conclui-se que o c-PSA não traz qualquer
vantagem ao diagnóstico do CP e da HPB.
Outras isoformas de PSA
Outras isoformas de PSA têm uso potencial
para diferenciação entre HPB e CP. A transição e
os tecidos da zona periférica da próstata
apresentam duas formas de f-PSA, o PSA benigno
(B-PSA) e o pro-PSA. Elevações da isoforma B-
PSA estão associadas com a HPB. Diversas
isoformas de pro-PSA são descritas, sendo a –
2pro-PSA mais associada com o CP (26).
Catalona descreve que o percentual de pro-PSA
foi superior à razão f-PSA/t-PSA e ao c-PSA para
a detecção do CP no range entre 2 e 10 ng/mL,
sendo, ainda, mais seletivo para detecção de
cânceres mais agressivos (escala de Gleason de 7
ou mais e ou extensão extra-capsular) (21).
Ensaios comerciais para as determinações de B-
PSA e pro-PSA ainda não estão padronizados e
disponíveis.
De forma também promissora, o uso de RT-
PCR do mRNA do PSA pode detectar células do
CP no sangue periférico, porém o resultado dos
estudos diversos são conflitantes devido à falta de
padronização da técnica (40,41).
N¸VEIS DE PSA - DIAGNŁSTICO E
ESTADIAMENTO
Série com autópsias revelou pequenos CP
em 29% dos homens entre 30 e 40 anos de idade e
em 64% dos homens entre 60 e 70 anos. Uma vezque o CP geralmente se desenvolve lentamente,
uma elevação do PSA ocorre 6 a 12 anos antes da
doença se manifestar clinicamente, e a sobrevida
média após a elevação do PSA é de 17 anos (2). A
idade média ao diagnóstico do CP é de 71 anos. O
CP subclínico é comum em menores de 80 anos,
sendo que apenas cerca de 10% dos CP
eventualmente se tornarão clinicamente
significativos (42).
Cerca de 1/3 dos CP detectados com PSA e
tratados cirurgicamente têm evidência de
disseminação extra-capsular, histologia pouco
diferenciada, grande volume e metástase à
distância. Estima-se que 70% dos CP são intra-
capsulares quando o PSA alcança 4 ng/mL, com
este percentual caindo para 45% quando o PSA é
maior que 40 ng/mL (1,42).
Menos de 0,5% dos pacientes com PSA
menor que 10 ng/mL ao diagnóstico têm doença
metastática (2,43). A Cintilografia óssea, em
geral, não é necessária em pacientes
assintomáticos com PSA menor que 20 ng/mL.
Da mesma forma, tomografia computadorizada e
ressonância nuclear magnética também não estão
indicadas para pacientes com PSA menor que 25
ng/mL, exceto se a história clínica for sugestiva
(1).
PSA – TRATAMENTO E RECIDIVA
Dosagem do PSA e recorrência do CP
Devido ao longo período entre a recorrência
e a morte provocada pelo CP, após a
prostatectomia radical, tornou-se comum a
utilização de marcadores intermediários, tal como
a recorrência bioquímica, baseada na dosagem do
t-PSA, para estabelecimento do sucesso
terapêutico. A probabilidade da recorrência
bioquímica aos 5 e 10 anos após a prostatectomia
 
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radical varia entre 20% e 31% e 27% e 53%
respectivamente. Cerca de 4% dos pacientes
podem apresentar recorrência após 10 anos da
prostatectomia radical. Esses dados mostram que
a determinação do t-PSA deve continuar mesmo
após um período prolongado de remissão (44).
A falência bioquímica pode ser definida
como níveis detectáveis de t-PSA persistentes
após a prostatectomia radical ou uma elevação
após um período de normalização. Níveis
indetectáveis de t-PSA imediatamente após a
cirurgia não são sinônimos de cura, uma vez que
40% desses pacientes apresentarão recidiva
durante o seguimento (45). No entanto, a
definição de detectável dependerá do ensaio
utilizado para a dosagem do t-PSA.
Vários valores de corte para t-PSA têm sido
utilizados para definição de recorrência
bioquímica, tais como, > 0,1; > 0,2; > 0,4 e > 0,5
ng/mL (46). Esses valores correspondem à
utilização dos limites de detecção dos ensaios
mais antigos para o t-PSA, em torno de 0,1
ng/mL.
Deve-se ter em mente, entretanto, que a
quase totalidade desses trabalhos utilizaram
definições arbitrárias de recorrência bioquímica,
estabelecendo um valor absoluto ou o tempo
necessário para a duplicação do t-PSA. Os
trabalhos são retrospectivos e associaram os
critérios bioquímicos com os fatores de risco
habituais, tais como, a escala de Gleason, o
estadiamento do tumor e níveis pré-operatórios de
t-PSA.
Ao basear-se na definição de recorrência
bioquímica como a probabilidade de aumentos
consecutivos do t-PSA, Freedland et al (2001),
avaliando 359 homens submetidos à
prostatectomia radical observaram diferentes
níveis de recorrência dependendo da definição
bioquímica utilizada (tabela 2). Nesse trabalho,
um nível de PSA maior do que 0,2 ng/mL confere
um risco de progressão do PSA em 86% em 1 ano
e 100% em 3 anos. O valor de PSA pré-cirúrgico
e a escala de Gleason foram os dois únicos fatores
preditores de recorrência bioquímica (50). Esses
valores não foram confirmados por Amling que
encontrou o risco de progressão do t-PSA quando
acima de 0,2 ng/mL de apenas 49% em 3 anos
(51).
Ensaios ultra-sensíveis e recorrência do CP
Recentemente, foram introduzidos no
mercado, ensaios com limites de detecção de 0,01
ng/mL e 0,001 ng/mL. Esses ensaios ganharam a
denominação de ultra-sensíveis. Evidentemente,
que o uso desses ensaios modificou o limite
considerado detectável para a mensuração do t-
PSA, pois concentrações muito baixas de t-PSA
podem ser medidas. Esses ensaios, quando
comparados aos ensaios convencionais, podem
detectar a recorrência bioquímica com grande
antecedência (em até 29 meses) (47).
Tabela 2: Risco de recorrência bioquímica por várias
definições de recorrência (50)
Definição de
Recorrência
Bioquímica pelo
t-PSA (ng/mL)
Taxa de
Recorrência
Bioquímica em 3
anos (%)
Taxa de
Recorrência
Bioquímica em 5
anos (%)
> 0,01 36 (30-42) 55 (49-62)
> 0,1 25 (21-31) 43 (36-50)
> 0,2 21 (16-26) 39 (33-47)
> 0,3 19 (14-24) 33 (27-40)
>0,4 16 (12-21) 26 (21-33)
>0,5 14 (10-19) 23 (18-30)
Stamey et al (1993) analisaram,
retrospectivamente, 22 pacientes com câncer
prostático utilizando um ensaio com limite de
detecção de 0,07 ng/mL. Esse ensaio permitiu a
detecção da recidiva mais precoce do que o ensaio
tradicional (limite de detecção 0,1 ng/mL), em
média 310 dias antes (48). Esse período foi
confirmado por Haese et al, em 1999, utilizando
também um ensaio ultra-sensível para
determinação do t-PSA. Nesse trabalho, 85,7% de
todas as recidivas foram diagnosticadas no
primeiro ano após a prostatectomia radical
comparado a 25% quando utilizado os ensaios
tradicionais. A performance do ensaio ultra-
sensível foi melhor nos pacientes que
apresentavam doença prostática mais avançada
(pT3a/b ou maior, Gleason 7 ou mais) (49).
A utilização dos ensaios ultra-sensíveis
implicaria numa detecção precoce da recidiva,
permitindo uma intervenção terapêutica mais
rápida (56). Contudo, alguns pacientes podem
apresentar níveis detectáveis de t-PSA inferiores a
0,1 ng/mL por períodos extensos sem o
desenvolvimento de doença clínica recidivante.
Além disso, concentrações mínimas de t-PSA
podem ser detectáveis nesses pacientes,
correspondentes a fontes extra-prostáticas.
Devemos também observar que não há ainda
evidência inequívoca de que a intervenção
terapêutica utilizando níveis tão baixos de t-PSA
como marcadores de recorrência, traduzam menor
morbidade, mortalidade relacionada ao CP e
melhor custo-benefício com o tratamento
empregado (44,57).
Intervalo esperado entre tratamento e queda
do PSA
Após a prostatectomia radical, o tempo para
o nadir do t-PSA dependerá do ensaio utilizado. A
meia-vida do PSA é de 2,2 a 3,5 dias após o
procedimento cirúrgico. A isoforma f-PSA tem
meia-vida mais curta, 1 a 2 h, enquanto o c-PSA
apresenta meia-vida de 3 dias. As isoformas f-
 
- 6 -
PSA e c-PSA não têm valor no seguimento do
tratamento do CP (2). Para se atingir um valor
inferior a 0,1 ng/mL serão necessárias 3 a 4
semanas. Todavia, ensaios capazes de medir
concentrações tão baixas de t-PSA quanto 0,001
ng/mL necessitarão de mais 3 a 4 semanas para
atingir o nadir (52). Esses valores não são
aplicáveis para o decaimento do t-PSA após
radioterapia, onde a sua meia-vida passa a ser de
1,9 a 3 meses (45). Após radioterapia externa
curativa, o PSA deve alcançar 1 ng/mL dentro de
16 meses (53).
Embora elevações mínimas do PSA, após a
cirurgia, possam resultar de ressecção incompleta
de tecido prostático benigno, qualquer PSA
detectável e com aumentos progressivos deve ser
considerado como uma indicação de doença local
persistente ou doença metastática (45).
Independentemente do tempo da primeira medida
do t-PSA, o tempo necessário para que o seu valor
seja dobrado (até 12 meses) é um importante
preditor de progressão, dividindo os pacientes em
baixo e alto risco para a doença clínica persistente
ou recidivante (55).
A Sociedade Americana para Radiologia
Terapêutica e Oncologia (ASTRO) define
recorrência bioquímica com base em três
aumentos consecutivos do PSA acima do nadir
(valor mais baixo), devendo o paciente receber
radioterapia de resgate com níveis de PSA < 1,5
ng/mL (44,45).
Níveis de PSA e risco de metástases em
pacientes tratados
Durante o seguimentodos pacientes
prostatectomizados, os níveis de t-PSA têm sido
correlacionados com a probabilidade de se
encontrar doença metastática em exames
complementares. As cintilografias ósseas são
raramente positivas (< 5%) até que os níveis de
PSA atinjam valores de 40 ou 45 ng/mL. A
tomografia computadorizada usualmente é
incapaz de revelar metástases quando ao t-PSA é
inferior a 20 ng/mL (45). Parece que pacientes
que alcançam valores muito baixos, como < 0,5
ng/mL ou níveis indetectáveis, geralmente não
apresentam recidiva clínica ou bioquímica após o
tratamento, dentro de 5 anos de acompanhamento.
Achados similares têm sido reportados em
homens submetidos à crioterapia (1).
Níveis de PSA e hormonioterapia
Se o tratamento anti-androgênico é iniciado,
o t-PSA nem sempre reflete o comportamento do
tumor (11). Moul, em 2004, selecionou 1352
pacientes com t-PSA, após prostatectomia, maior
do que 0,2 ng/mL e seguimento pós-operatório de
pelo menos 6 meses. Dividiu os pacientes em dois
grupos, um com utilização de hormonioterapia e
outro sem intervenção terapêutica. A
hormonioterapia precoce foi associada ao atraso
na presença clínica de metástases nos pacientes
com Gleason > 7 ou valores de t-PSA com
velocidade de progressão aumentada (aqueles que
dobraram em até 12 meses) (54). Em pacientes
com doença metastática recebendo deprivação
androgênica, a redução do t-PSA em 90% ou mais
em 3 a 6 meses está associada com período sem
progressão da doença mais prolongado (1).
VARIAǛES E OUTRAS FONTES DE PSA
É importante que o clínico conheça as
possíveis variações metodológicas e fisiológicas
da dosagem do PSA, além das diversas condições
em que concentrações elevadas de PSA podem
ser encontradas.
Variação metodológica
A variação metodológica decorre do teste de
uma mesma amostra em um dia diferente e com o
mesmo lote, sendo esta variação usualmente
descrita em coeficiente de variação analítico
(CVa). O CVa varia entre 4% e 8% de acordo
com a concentração sérica do PSA, sendo maior
em concentrações mais baixas. Prestiacomo
descreve CVa de 4,1 + 3,9 % para o t-PSA (58).
Variação fisiológica
A variação fisiológica ou intraindividual
decorre da diferença entre duas amostras com
intervalos de duas a três semanas sem
manipulação prostática. Prestiacomo descreve
coeficiente de variação (CV) fisiológico de 9,5%
+ 8,5% (58). Metanálise consolidou CV
fisiológico de 13,1% para o t-PSA (59).
Discriminando o CV fisiológico em diferentes
níveis de PSA, com 15 a 183 dias de intervalo
(média de 90 dias), trabalho encontrou CV médio
de 20 + 21,0% para PSA entre 0 e 7,2 ng/mL e
8,4 + 5,5 para PSA entre 7,3 a 17,9 ng/mL (60).
Ejaculação, toque retal e biópsia prostática
As causas das variações fisiológicas das
dosagens do PSA são incertas, mas a ejaculação
tem sido reportada como principal causa de
diminuição ou elevação do PSA (2,60). Em
homens entre 49 e 79 anos, o típico efeito da
ejaculação é o aumento de 1,3 ng/mL uma hora
após ejaculação, com retorno gradual ao basal
dentro de 24 a 48 horas (2). Resultados
discordantes foram encontrados em outros
trabalhos, mostrando que o efeito da ejaculação é
variável ou insignificante, porém, parece ser
prudente a observação do intervalo de 48 horas
entre a ejaculação e a coleta do PSA (1,11,61).
O toque retal parece não influenciar a
concentração do t-PSA de forma clinicamente
 
- 7 -
significativa na maioria dos estudos, mas a
concentração sérica do f-PSA pode aumentar pela
manipulação da próstata ao toque, resultando em
razões sugestivas de hiperplasia prostática
benigna em pacientes com câncer. É sugerido
intervalo de 48 horas entre o toque retal e a coleta
(11,25). A biópsia prostática e a cistoscopia
podem causar importantes elevações do PSA e
este deve ser realizado ou repetido com o
intervalo mínimo de 4 semanas (1).
Atividades físicas intensas e certos
exercícios (cavalgadas, bicicleta) podem
determinar elevações nos valores de PSA, embora
o real impacto destas atividades seja de difícil
interpretação. Sugere-se intervalo de 24 horas
entre a realização destas atividades e a coleta da
amostra (1).
HPB e Prostatite
Muitos resultados falso-positivos de PSA
são atribuídos à HPB, à prostatite subclínica, à
retenção urinária e ao infarto ou isquemia
prostática (9,59).
A HBP é responsável pela maior parte dos
falso-positivos (28%) (62). Aos 40 anos de idade,
a HPB está presente em 8% dos homens,
aumentando para 60% aos 70 anos e para 90%
naqueles maiores de 80 anos (63). O PSA
aumenta paralelamente com o aumento do volume
da próstata e a idade (3,2% por ano) (63).
A prostatite é importante causa de elevações
transitórias do PSA (64). Potts, avaliando a
incidência de inflamação prostática assintomática
em homens com PSA elevado, descreveu que em
122 pacientes assintomáticos com idade média de
63 anos e PSA entre 4,1 e 29 ng/mL (média de
9,25 ng/mL), 51 (42%) tinham sinais laboratoriais
de prostatite (leucócitos em secreção prostática
após massagem). Após o tratamento da prostatite,
42% apresentaram PSA normal CP (65).
Eastham e colaboradores, em avaliações anuais,
verificaram que 44% dos homens com PSA > 4
ng/mL e 40% daqueles com PSA > 2.5 ng/mL
tiveram redução dos valores de PSA para níveis
normais. Com base nestes resultados e nos
aspectos acima revisados, concluíram que uma
elevação isolada do PSA deve ser confirmada 4 a
6 semanas após primeiro teste antes da indicação
da biópsia prostática (12). De forma concordante,
independente do valor de corte adotado (2,5
ng/mL ou 4 ng/mL), encontra-se na literatura a
sugestão de que o PSA deva ser repetido em um
paciente com níveis discretamente anormais, com
a recomendação de abstinência sexual por 48
horas, para garantir que os resultados sejam
consistentes (9).
Diferentes metodologias
Embora o uso de padrões internacionais
visem a padronização dos ensaios equimolares de
t-PSA, diferenças decorrentes de métodos
diversos devem ser ponderadas na avaliação da
causa de variações nos níveis de PSA (9,66).
Anticorpos heterofílicos
Apesar de infreqüentes, os anticorpos
heterofílicos, imunoglobulinas que ocorrem
naturalmente em certos pacientes, podem
interferir em imunoensaios, incluindo a
determinação do PSA (67). Camacho descreve
homem de 50 anos com t-PSA de 67,6 ng/mL
que, após propedêutica normal, a aplicação de
método para o bloqueio de anticorpos
heterofílicos ocasionou em redução dos valores de
t-PSA para 2,4 (68).
Outras fontes de PSA
O PSA pode ser expresso em baixas
concentrações nas glândulas parauretrais, tecido
mamário normal, nos cânceres de mama e outros
cânceres (2,69). Estudos clínicos sugerem que a
presença de PSA no tecido mamário indica um
prognóstico favorável. Concentrações séricas de
PSA estão elevadas em mulheres grávidas, bem
como em mulheres com excesso de andrógenos.
Mais estudos são necessários para determinar as
implicações clínicas da presença de PSA no soro
de mulheres (70).
Fármacos e PSA
A finasterida é um inibidor da 5-alfa-
reductase, impedindo a conversão da testosterona
à dihidrotestosterona (DHT), reduzindo o nível do
último em 80% a 90%, com redução de 20% no
tamanho da próstata (71,72). Após seis meses de
uso, provoca redução média de 50% nos valores
de PSA, sendo que para fins de triagem deve-se
multiplicar o resultado do PSA por dois nestes
pacientes (73). Estudo com 18.882 homens com
mais de 55 anos, seguidos por 7 anos, mostrou
que a finasterida reduz a incidência (24,8%) do
CP, mas este potencial benefício deve ser pesado
contra os efeitos colaterais sexuais e o aumento
do risco de câncer de próstata de alto grau (37%
vs. 22%) (74).
Uso de testosterona aumenta o t-PSA em
aproximadamente 0,3 a 0,43 ng/mL. Está bem
estabelecido que o desenvolvimento da HBP
requer a presença de andrógenos e que a
diminuição da testosterona química ou por
castraçãoreduz o volume prostático. Estudos
prospectivos demonstram baixa freqüência de CP
em associação com a terapia de reposição com
testosterona. Apesar da controvérsia, não existem
 
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evidências de que a testosterona tenha papel
causador no CP (16).
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