Recirculação de linfócitos

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DISCIPLINA: 
Imunologia & 
Microbiologia
Profa. Me. Akemi Suzuki Cruzio
RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS
Linfócitos T e B  diferenciação  antígeno ausente
		 linfócitos virgens ou em repouso
	- circulam continuamente, sangue  tecidos linfoides periféricos
	- penetram por interações adesivas especiais com os capilares
	- retornam para o sangue através dos vasos linfáticos ou diretamente ao sangue (baço)
Infecção, 
	- os linfócitos que reconhecem o agente infeccioso são retidos no tecido linfoide  proliferação e diferenciação em células efetoras
				 capazes de controlar a infecção
RECIRCULAÇÃO DE LINFÓCITOS
Infecção tecidual, 
	- antígenos  capturados por células dendríticas
				 se deslocam do sítio da infecção pelos 					vasos linfáticos aferentes para os nódulos 					linfáticos
Nódulos linfáticos, 
	- processam e apresentam o antígeno aos linfócitos T(circulantes) 								 ativação
	- células B  migração através do nódulo  antígeno					 detidas e ativadas por células T ativadas
 Após período de proliferação e diferenciação
	 células efetoras  deixam os nódulos linfáticos									 vasos linfáticos eferentes.
CÉLULAS T: DESENVOLVIMENTO, DIVERSIDADE E ATIVAÇÃO
Linfócitos,
	- únicas células que expressam receptores altamente diversificados para o antígeno
		 permite o reconhecimento de grande variedade de 			substâncias estranhas
		 a diversidade é gerada durante o processo de 				desenvolvimento dos linfócitos T e B (células precursoras)
Desenvolvimento dos linfócitos T αβ (alfa/beta) e T γδ (gamma/delta)
 	- segue estágios sequenciais:
recombinação somática e expressão dos genes do TCR
proliferação celular
CÉLULAS T: DESENVOLVIMENTO, DIVERSIDADE E ATIVAÇÃO
Recombinação Somática
	- para se formar um gene funcional de cadeia leve ou pesada de 
imunoglobulina é necessário que ocorra um processo de recombinação 
entre as diversas regiões que podem decodificar partes da cadeia. 
	- 1 cadeia pesada é formada de 3 a 4 domínios constantes 
		 sua porção variável é formada de 3 domínios chamados 		variável (V), de diversidade (D) e de junção (J)
		 a recombinação para formar essa região é conhecida 			por recombinação VDJ.
CÉLULAS T: DESENVOLVIMENTO, DIVERSIDADE E ATIVAÇÃO
Desenvolvimento dos linfócitos T αβ (alfa/beta) e T γδ (gamma/delta)
 	- segue estágios sequenciais:
3) seleção induzida pelo antígeno
4) aquisição de fenótipos de capacidade funcional
Origem:
	- precursores do fígado fetal ou da medula óssea de adultos 			 completam seu desenvolvimento no timo
Timócitos - células T em desenvolvimento no timo
 	- maioria dos t. imaturos não expressa o TCR ou os correceptores CD4 e CD8  migram através do córtex 								 iniciam a maturação em células CD4 ou CD8
CÉLULAS T: DESENVOLVIMENTO, DIVERSIDADE E ATIVAÇÃO
Timócitos - células T em desenvolvimento no timo
 	- maioria dos t. imaturos não expressa o TCR ou os correceptores CD4 e CD8  migram através do córtex 								 expressam pela primeira vez o TCR 
				
Proliferação e apoptose 
	- níveis extremamente altos nos timócitos corticais
	- cerca de 95% morrem antes de chegar à região medular do
Processo seletivo, resultado
	- restrição ao MHC próprio 
	- tolerância a muitos autoantígenos
 
CÉLULAS T: DESENVOLVIMENTO, DIVERSIDADE E ATIVAÇÃO
Diferenciação funcional e fenotípica em células T CD4/CD8 
	- ocorre na medula tímica
		 células T maduras são liberadas para a circulação
Células Apresentadoras De Antígenos (APCs)
	 antígenos peptídicos  linfócitos T  resposta à exposição 
- O início da resposta requer o reconhecimento específico do antígeno pelas células T; 				 		cada um mediado por 
- a adesão estável das células T às APCs; 		moléculas distintas, 
- transdução dos sinais ativadores. 		expressas pelas células T
RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS
ACESSÓRIAS DOS LINFÓCITOS T
Moléculas de MHC + peptídeos  formam um complexo na
					 membrana plasmática das APCs
Receptor TCR - reconhece o complexo peptídeo-MHC 
					
					- é distribuído clonalmente 
						 os clones de linfócitos que						 apresentam diferentes especificidades					 expressam distintos TCRs
RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS
ACESSÓRIAS DOS LINFÓCITOS T
V: domínio variável 
C: domínio conservado
MHC 
	- conjunto de genes denominado MHC presentes em todas as espécies
	- seus produtos são de importância para o reconhecimento intercelular e a discriminação do que é próprio e não-próprio 
	- Um anticorpo pode reconhecer um antígeno na sua forma livre
		 células T só reconhecem quando associado a moléculas 		 MHC
		 MHC influencia o repertório de resposta celular T auxiliar e 		 T citotóxico 
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
MHC Classe I 
	- Os genes das moléculas MHC I codificam para glicoproteínas expressa na superfície de quase todas as células nucleadas; 
Função: 
	- apresentação de peptídeos antigénicos à linfócitos TCD8+ (citotóxico) 
MHC Classe II 
	- Os genes das moléculas MHC II codificam para glicoproteínas expressas em APCs; 
Função:
	- apresentação de peptídeos antigénicos à linfócitos TCD4+ (auxiliar)
MHC Classe III 
	- Estes genes codificam para várias proteínas com funções diferentes no SI, incluindo componentes do sistema de complemento e moléculas envolvidas na inflamação 
 
Sinais bioquímicos,
	- são acionados na célula T pelo reconhecimento do antígeno
	- não são transduzidos pelo TCR
	- transduzidos por proteínas não variáveis chamadas CD3 e ζ (dzeta)		 que estão ligadas de forma não covalente ao receptor do 		antígeno para formar o complexo TCR
Nas células T, 
	- o reconhecimento do antígeno é realizado por dois grupos de moléculas: 
um receptor para o antígeno altamente variável  TCR
proteínas sinalizadoras não variáveis  CD3 e cadeia ζ
RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS
ACESSÓRIAS DOS LINFÓCITOS T
Moléculas de adesão 
	- moléculas acessórias que estabilizam a ligação das células T às APCs
	- permite que o TCR mantenha íntimo contato com o antígeno 	durante a transdução dos sinais para a ativação das células T
Células T que expressam o TCR γδ 
	- pertencem a uma linhagem distinta das células T
	- a percentagem das células T γδ é variável nos diferentes tecidos das 	diferentes espécies  geralmente ≤ 5%
	- não reconhecem os antígenos peptídeos associados às moléculas 	MHC 
	- não são restritas ao MHC  reconhecem moléculas diversas não 	reconhecidas pelas células T αβ
RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS
ACESSÓRIAS DOS LINFÓCITOS T
Células T que expressam o TCR γδ 
	- alguns clones dessas células reconhecem uma pequena molécula que pode ser apresentada por moléculas similares às da classe I do MHC
		 1 apresentação não clássica de moléculas normalmente encontradas nas microbactérias e em outros microrganismos
	
	- a diversidade limitada das células γδ sugere que os ligantes desses receptores são bem conservados
	- podem iniciar a resposta imune contra um pequeno número de microrganismos antes mesmo do recrutamento das células T antígeno-específicas αβ.
RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS
ACESSÓRIAS DOS LINFÓCITOS T
Células T
	- além dos componentes do complexo TCR
	- apresentam várias proteínas de membrana
		 exercem papel crucial no reconhecimento do antígeno
			 essas moléculas presentes na membrana ligam-se 			especificamente a outras moléculas da membrana de 			outras células	
						ex.: APCs, células do endotélio de						vasos e da matriz extracelular
		ₒ essas moléculas não apresentam regiões variáveis
		ₒ não são polimórficas  idênticas em todas as células T de 					todos os indivíduos de uma mesma espécie
RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS
ACESSÓRIAS DOS LINFÓCITOS T
Células T
	- apresentam várias proteínas de membrana
		ₒ são responsáveis pela transdução de sinais bioquímicos para 	o interior das células T
			 assegura que as células T e as APCs permaneçam 			ligadas o tempo
suficiente para permitir aos TCRs a 			oportunidade de localizar, reconhecer e responder ao 			complexo peptídeo-MHC na APC
RECEPTORES DE ANTÍGENOS E MOLÉCULAS
ACESSÓRIAS DOS LINFÓCITOS T
Moléculas CD4 e CD8 
	- são proteínas das células T 
	- se ligam às regiões não polimórficas das moléculas de MHC e transduzem os sinais que (juntamente com os sinais liberados pelo complexo TCR) iniciam a ativação das células T
Células T αβ maduras
	- geralmente expressam CD4 ou CD8
	- existem referências da expressão de ambos os marcadores
Esses correceptores interagem com as moléculas de MHC
	 quando o TCR reconhece de forma específica o complexo peptídeo-MHC na APC
CORRECEPTORES CD4 E CD8: RECEPTORES ENVOLVIDOS NA
ATIVAÇÃO
Moléculas CD4 e CD8 
	- cerca de 65% das células T αβ maduras do sangue e dos tecidos expressam o correceptor CD4 e 35% do CD8
NATUREZA DOS ANTÍGENOS
Antígeno - do grego anti (contra) e gen (gerar) 
	- qualquer substância solúvel, celular ou particulada que pode ser especificamente ligada por 1 anticorpo ou por 1 receptor de antígeno de célula T
			 imunogenicidade 
Propriedades: antigenicidade
CORRECEPTORES CD4 E CD8: RECEPTORES ENVOLVIDOS NA
ATIVAÇÃO
Propriedades: 
Imunogenicidade
	- capacidade de induzir uma resposta imune específica
Antigenicidade
	- capacidade de interagir com os linfócitos T ou linfócitos B já sensibilizados
 Todas as substâncias imunogênicas são também antigênicas
 As moléculas que desencadeiam a resposta imune são chamadas de imunógenos
NATUREZA DOS ANTÍGENOS
Propriedades: 
 Pequenas substâncias químicas não são capazes de estimular uma resposta  recebem o nome de hapteno
Hapteno
	- Para induzir uma resposta imune deve ser ligado a uma macromolécula (proteínas imunogênicas)  carreadora
Complexo hapteno-carreador
	- pode atuar como um imunógeno
	- hapteno livre  não pode atuar como imunógeno
	- comporta-se como um epítopo de célula 
NATUREZA DOS ANTÍGENOS
O composto que elícita a resposta é chamado de "antígeno" ou "imunógeno“
Antígeno
	- é qualquer agente capaz de se ligar especificamente a componentes da resposta imune
	- estruturas que se ligam às moléculas imunologicamente ativas, os anticorpos
	- nem sempre provocam uma resposta do sistema imune.
Imunógeno
	- é qualquer agente capaz de induzir uma resposta imune imunológica específica contra eles
IMUNÓGENOS, ANTÍGENOS E HAPTENOS 
Imunógeno
	- induzem a produção de anticorpos e de linfócitos T auxiliadores, citotóxicos e supressores
	- todos estes agentes produzidos pelo estímulo do imunógeno possuem ação específica para ele
 
   Todos os imunógenos são antígenos, mas nem todos os antígenos são necessariamente imunógenos.
Quando um antígeno promove uma ativação no sistema imune 
			 imunógeno
IMUNÓGENOS, ANTÍGENOS E HAPTENOS 
Exigências para a imunogenicidade, características: 
	- ser estranha
	- alto peso molecular
	- complexidade química
	- capacidade de ser degradada
Haptenos 
	- são substâncias, normalmente monovalente e de peso molecular baixo
	- por si só, não induzem uma resposta imune
		 conjugados a carreadores de peso molecular alto  resposta
   
IMUNÓGENOS, ANTÍGENOS E HAPTENOS 
Epítopo
	- conhecidos como determinantes antigênicos
	- menor porção das macromoléculas antigênicas capaz de ligar-se a anticorpos ou linfócitos
	- porções do antígeno que reúnem aspectos físicos e químicos que favorecem o reconhecimento a regiões específicas dos anticorpos ou TCRs
	- superfícies celulares (incluindo os microrganismos) possuem uma grande quantidade de determinantes antigênicos.
	- a presença de vários determinantes iguais é chamada de polivalência ou multivalência 
	- cada um pode ser ligado por uma molécula com região variável
	
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Estimulação de linfócitos de galinhas com proteína de pato 
	 resposta imune muito baixa
Galinhas  inoculo de proteínas de coelho
	 resposta imune bastante elevada
Por que isso ocorre?
	- porque quanto mais próxima for a relação filogenética, menor será o estímulo e vice-versa
	- existe pouca diferença entre as proteínas de galinhas e patos e muita
diferença entre as proteínas de aves e mamíferos
RELAÇÃO FILOGENÉTICA DOS ANTÍGENOS
O conceito da relação filogenética não pode ser tomado como regra
	 a indução de uma resposta imune muito específica é função direta da semelhança biológica entre a fonte do antígeno e o animal receptor, ainda que menos intensa
 Lebres e coelhos 
	- pertencem à mesma família e são bastante semelhantes
		 morfológica e fisiologicamente
	- ao se injetar proteínas de coelho em lebre
		 poderá se obter anticorpos muito específicos
			 anticorpos que só reagem contra proteína de coelho
RELAÇÃO FILOGENÉTICA DOS ANTÍGENOS
Maioria dos antígenos, 
	- quanto maior a molécula, maior o número de epítopos
	- quanto maior a complexidade, maior a imunogenicidade
 1 antígeno complexo  vários determinantes antigênicos
	- alguns são mais eficientes na indução da resposta 
		 chamados imunodominantes
PESO MOLECULAR E COMPLEXIDADE MOLECULAR
A imunogenicidade e a antigenicidade de uma proteína
	- não depende apenas de sua estrutura primária (sequência de aminoácido), mas também das estruturas secundárias, terciárias e quaternárias.
 
Se tratarmos 1 proteína pelo calor/agentes químicos desnaturantes
	 inoculação em um animal
		 formação de anticorpos com especificidade diferente do que 		inóculo da proteína intacta
 A configuração espacial de diversos epítopos em 1 única molécula de proteína pode influenciar a ligação do anticorpo de várias formas
CONFIGURAÇÃO ESPACIAL E ACESSIBILIDADE
A área importante para a imunogenicidade deve ficar acessível, na superfície da molécula.
Determinantes antigênicos de proteínas, glicoproteínas ou lipoproteínas 
	- podem ser formados pela sequência de aminoácidos (determinantes sequenciais), ou por
	- aminoácidos adjacentes (determinantes não sequenciais), não ligados por ligações peptídicas, que se encontram próximos por causa da preservação da estrutura da molécula. 
CONFIGURAÇÃO ESPACIAL E ACESSIBILIDADE
Estrutura, 4 níveis de organização:
- Estrutura Primária;		- Estrutura Terciária
- Estrutura Secundária;		- Estrutura Quaternária
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS
Estrutura Primária
	- sequência de aminoácidos ao longo da cadeia polipeptídica;
	- a ligação que une os aminoácidos é conhecida como ligação peptídica;
	- por convenção, a estrutura primária é escrita na direção amino 	terminal  carboxil terminal
								Ligação pepitídica
								 - tem caráter de dupla 								ligação
								 - o caráter parcial de 									dupla ligação faz com que 								não haja possibilidade de									rotação em torno da ligação 								peptídica
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS
Estrutura Secundária
A estrutura secundária e definida como:
- a conformação local do esqueleto de 											ligações peptídicas						 arranjo espacial dos átomos de uma proteína
Conformação em α-hélice 
Arranjo tridimensional que a 
cadeia polipeptídica assume 
conformação helicoidal ao 
redor de um eixo imaginário 
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS
Estrutura Secundária
Conformação em α-hélice 
Mantida por ligações de H 
entre os grupos C=O e o N-H 
da ligação peptídica sendo 
que cada volta da hélice inclui 
3,6 resíduos de aminoácidos 
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS
Estrutura Secundária
Conformação β-pregueada 
Cadeia polipeptídica estende-se em zigzag e podem estar arrumadas lado a lado formando um estrutura chamada folhas β pregueada 
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS
Estrutura Secundária
Dobras β 
ocorre com frequência quando uma 
cadeia polipeptídica faz uma volta abrupta;
compreende uma estrutura que
causa uma volta de 180º envolvendo 
4 aminoácidos;
forma ligação de Hidrogênio entre 
oxigênio da carboxila do primeiro resíduo 
com o H do grupo amina do quarto resíduo 
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS
Estrutura Terciária
 A estrutura
terciária descreve o arranjo
tridimensional da cadeia principal da proteína;
 Inclui a disposição espacial das cadeias 
laterais dos aminoácidos;
 Neste nível de organização segmentos
distantes podem se aproximar e interagir;
 O desarranjo da estrutura terciária leva à 
 Perda de função da proteína
	 desnaturação.
(agentes desnaturantes: temperatura, pH, 
solventes, detergentes, etc.)
Estrutura Quaternária
- Descreve a estrutura tridimensional de
proteínas multiméricas (com mais de uma
cadeia polipeptídica ou subunidade);
- As subunidades podem ser iguais ou
diferentes;
ESTRUTURA DAS PROTEÍNAS