Resumos de Imunologia Básica

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EPM 
 
 
 
 
Resumo: 
Imunologia 
 
 
 
 
 
 
Lucas Arraes (box) – 84 
 
Índice 
 
 
Introdução ao sistema imune / células e órgãos do sistema imune ……………….....….... 03 
 
Resposta imune inata e inflamação ………...................……..........……………..................... 08 
 
MHC e apresentação de antígenos .................................................................…….......……. 16 
 
Maturação e ativação de linfócitos T ………….…….................…..................................….... 23 
 
Mecanismos efetores de linfócitos T ….…………........…………………………………..……. 31 
 
Maturação e ativação de linfócitos B …………........………………….................…….....….... 37 
 
Mecanismos efetores da imunidade humoral ...…………...............………………….....….... 43 
 
Antígenos e Anticorpos ……………….........................................…………………………...... 49 
 
Regulação da resposta imune ......................................………………..................……..……. 57 
 
Hipersensibilidade …….....………….......................................................…....................….... 64 
 
Autoimunidade …………........…………………......….............….............................….....….... 70 
 
Imunodeficiências e avaliação da competência imunológica …………………….......……. 73 
 
Resposta imune a transplantes …………........…………………......….............…...........….... 82 
 
Resposta imune a tumores ….......………........…………………......….............…...........….... 93 
 
Relação parasita X hospedeiro …….........……….......................…………………….....….... 100 
 
Imunoprofilaxia …………….........................................…………………………………..……. 107 
 
 
 
 
Introdução​ ​ao​ ​sistema​ ​imune​ ​/ 
células​ ​e​ ​órgãos ​ ​do​ ​sistema ​ ​imune 
 
Funções​ ​fisiológicas​ ​do​ ​sistema​ ​imunológico: 
 
● a função fisiológica do sistema imune é a defesa contra microorganismos 
infecciosos. Entretanto, até mesmo substâncias estranhas (não natural ao 
organismo)​ ​não-infecciosas​ ​podem​ ​desencadear​ ​uma​ ​resposta​ ​imune. 
● Antígeno:​ ​é​ ​toda​ ​substância​ ​capaz​ ​de​ ​provocar​ ​uma​ ​resposta​ ​imunológica. 
● O sistema imune tem capacidade de reconhecer o que o próprio ao organismo e do 
que​ ​é​ ​não​ ​próprio;​ ​deve​ ​eliminar​ ​o​ ​que​ ​não​ ​considera​ ​um​ ​não​ ​próprio​ ​(antígeno). 
○ exemplos:​ ​células​ ​tumorais​ ​e​ ​rejeição​ ​de​ ​tecidos​ ​transplantados 
 
Subdivisões​ ​da​ ​resposta​ ​imune: 
 
● imunidade inata (natural ou inespecífica): consiste em mecanismos de defesa 
celulares e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção e são 
preparados​ ​para​ ​responder​ ​rapidamente​ ​a​ ​infecções. 
○ inespecífica​ ​(não​ ​há​ ​reconhecimento​ ​entre​ ​cada​ ​antígeno​ ​específico) 
○ diversidade de resposta limitada (específico para estruturas que são comuns 
a​ ​grupos​ ​de​ ​microorganismos) 
○ não​ ​possui​ ​memória 
○ Os​ ​principais​ ​componentes​ ​da​ ​imunidade​ ​inata​ ​são: 
■ (1) barreiras físicas e químicas, tais como epitélio e agentes 
antimicrobianos​ ​produzidos​ ​nas​ ​superfícies​ ​epiteliais; 
■ (2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e 
células​ ​assassinas​ ​naturais​ ​(NK)​ ​e​ ​outras​ ​células​ ​linfóides. 
■ (3) proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema 
complemento​ ​e​ ​outros​ ​mediadores​ ​da​ ​inflamação. 
● imunidade adaptativa (adquirida ou específica): desenvolve-se como uma adaptação 
à infecção, pode reconhece e reage a um grande número de substâncias 
microbianas​ ​e​ ​não​ ​microbianas 
○ muito​ ​específica 
○ diversidade​ ​de​ ​resposta​ ​ampla 
○ tem memória imunológica (responder mais vigorosamente a exposições 
repetidas​ ​ao​ ​mesmo​ ​microrganismo. 
 
Resposta​ ​imune: 
 
● reconhecimento​ ​imunológico​ ​-​ ​detectar​ ​a​ ​presença​ ​da​ ​infecção,​ ​iniciar​ ​a​ ​resposta 
● funções​ ​efetoras​ ​-​ ​conter/eliminar​ ​a​ ​infecção 
● regulação​ ​da​ ​resposta​ ​-​ ​limitar​ ​a​ ​resposta​ ​e​ ​evitar​ ​danos​ ​teciduais 
● memória imunológica - melhora capacidade de resposta e evitar uma nova infecção 
pelo​ ​mesmo​ ​agente. 
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Células​ ​do​ ​sistema​ ​imune: 
 
 
● Células​ ​da​ ​imunidade​ ​inata 
○ origem​ ​mielóide 
■ monócitos (circulante) / macrófagos (tecidual) → célula fagocitária 
que​ ​atua​ ​no​ ​combate​ ​a​ ​bactérias,​ ​vírus​ ​e​ ​fungos. 
■ neutrófilos → célula fagocitária que atua combate de bactérias e 
fungos. 
■ eosinófilos → combate contra infecções parasitárias e produção de 
diversas​ ​citocinas 
■ basófilos​ ​→​ ​incerto 
■ mastócitos → responsável pela produção e liberação de histamina e 
resposta​ ​a​ ​processos​ ​alérgicos​ ​(não​ ​faz​ ​fagocitose) 
○ origem​ ​linfóide 
■ células NK → células infectadas (patógenos intracelulares) e tumores 
(citotoxicidade) 
○ células dendríticas (células de langerhans) (possuem prolongamentos na 
forma de dendritos) → são as células apresentadoras de antígenos mais 
importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principal nas 
respostas​ ​inatas​ ​às​ ​infecções​ ​e​ ​na​ ​ligação​ ​das​ ​respostas​ ​imunes. 
○ a infecção é detectada através do reconhecimento de padrões moleculares 
associados​ ​a​ ​patógenos. 
○ todas as células daquele tipo apresentam os mesmos conjuntos de 
receptores 
○ a​ ​resposta​ ​inata​ ​ocorre​ ​antes​ ​da​ ​resposta​ ​adaptativa 
 
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● Células​ ​da​ ​imunidade​ ​adaptativa 
○ origem​ ​mielóide 
■ linfócitos B → são responsáveis pela produção de anticorpos 
(precursor é gerado e maturado na medula óssea e vai para 
circulação) 
■ linfócitos T → reconhecem antígenos específicos e atuam na resposta 
contra agentes extra e intracelulares (precursor é gerado na medula 
óssea​ ​e​ ​maturado​ ​no​ ​timo​ ​​ ​e​ ​vai​ ​para​ ​circulação) 
○ produzem anticorpos que fazem o reconhecimento antigênico específico 
entre diferentes antígenos, assim possuem mais especificidade e diversidade 
que​ ​células​ ​da​ ​imunidade​ ​inata. 
○ do ponto de vista da especificidade e diversidade, o reconhecimento 
antigênico dos anticorpos produzidos por linfócitos B e T são bastante 
parecidas. 
○ cada​ ​célula​ ​reconhece​ ​um​ ​único​ ​receptor​ ​antigênico. 
○ a resposta inata propicia a apresentação antigênica para que a resposta 
adaptativa​ ​possa​ ​ocorrer. 
○ a​ ​ativação​ ​do​ ​linfócito​ ​T​ ​propicia​ ​a​ ​ativação​ ​do​ ​linfócito​ ​B 
○ é necessário recrutamento e proliferação de linfócitos específicos (que no 
início da infecção estavam em baixa quantidade) para que a reação imune a 
determinada​ ​infecção​ ​seja​ ​satisfatória. 
○ os linfócitos podem levar ao recrutamento de células da resposta inata 
novamente,​ ​se​ ​isso​ ​for​ ​apropriado. 
○ Essas células têm capacidade de adquirir memória imunológica, que torna 
melhor​ ​a​ ​resposta​ ​imune​ ​a​ ​uma​ ​mesma​ ​infecção​ ​novamente. 
 
 
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Órgãos​ ​do​ ​sistema​ ​imune: 
 
● Primários​ ​ou​ ​gerados​ ​→​ ​onde​ ​são​ ​geradas​ ​as​ ​células​ ​do​ ​sistema​ ​imune 
○ A medula óssea (presente em ossos longos) contém as células-tronco para 
todas as células sanguíneas, incluindo linfócitos, e é o local de 
amadurecimento de todos esses tipos celulares, exceto as células T, que 
amadurecem​ ​no​ ​timo. 
● secundários ou periféricos → são populados pelas células do sistema imune e 
responsáveis​ ​pelo​ ​desencadeamento​ ​da​ ​resposta​ ​imune​ ​adquirida. 
○ a linfa é constantemente drenada dos tecidos, através dosvasos linfáticos, 
para os linfonodos e, eventualmente, para o sangue. Os antígenos 
microbianos são carreados dentro das células dendríticas para os linfonodos, 
onde​ ​eles​ ​são​ ​reconhecidos​ ​pelos​ ​linfócitos. 
○ função​ ​dos​ ​linfonodos 
■ conter​ ​disseminação​ ​do​ ​agente​ ​patogênico 
■ promover​ ​o​ ​encontro​ ​entre​ ​imunidade​ ​inata​ ​e​ ​adquirida 
■ fornecer ambiente favorável para ativação e proliferação de linfócitos 
para​ ​que​ ​a​ ​célula​ ​B​ ​e​ ​T​ ​efetoras​ ​sejam​ ​ativadas. 
○ O baço é um órgão encapsulado onde células sanguíneas senescentes ou 
opsonizadas são removidas da circulação, e no qual os linfócitos respondem 
aos​ ​antígenos​ ​oriundos​ ​do​ ​sangue. 
○ O linfonodo e a polpa branca do baço são organizados em zonas de célula B 
(os​ ​folículos)​ ​e​ ​zonas​ ​de​ ​célula​ ​T. 
■ As áreas de célula T também são locais de residência das células 
dendríticas maduras, que são APCs especializadas para a ativação 
das​ ​células​ ​T​ ​imaturas. 
■ As FDCs residem nas áreas de células B e servem para ativar as 
células B durante as respostas imunes humorais aos antígenos 
protéicos. 
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Resposta​ ​imune ​ ​inata​ ​e​ ​inflamação 
 
 
Conceitos​ ​fundamentais: 
 
● a​ ​imunidade​ ​inata​ ​é​ ​a​ ​primeira​ ​linha​ ​de​ ​defesa​ ​contra​ ​infecções. 
● as células e moléculas da imunidade inata já são funcionais antes do encontro com 
microorganismos​ ​ou​ ​são​ ​ativadas​ ​pelos​ ​patógenos. 
● o sistema imune inato existe há muito tempo na escala evolutiva, enquanto a imunidade 
adaptativa​ ​é​ ​reconhecível​ ​apenas​ ​em​ ​vertebrados. 
● a​ ​imunidade​ ​inata​ ​desempenha​ ​três​ ​funções​ ​importantes: 
○ é a primeira resposta aos microorganismos que previne, controla ou elimina a infecção 
por​ ​muitos​ ​patógenos 
○ os mecanismos reconhecem os produtos de células danificadas e mortas do hospedeiro 
e​ ​servem​ ​para​ ​eliminar​ ​tais​ ​células,​ ​iniciando​ ​o​ ​reparo​ ​tecidual. 
○ estimula respostas imunológicas adaptativas e pode influenciar a natureza das 
respostas​ ​específicas,​ ​tornando-as​ ​mais​ ​eficazes​ ​contra​ ​diferentes​ ​tipos​ ​de​ ​patógenos. 
● Os dois tipos de respostas do sistema imune inato que nos protegem contra microorganismos 
são​ ​a​ ​inflamação​ ​e​ ​a​ ​defesa​ ​antiviral. 
○ inflamação é o processo pelo qual leucócitos e proteínas plasmáticas circulantes são 
enviados aos sítios de infecção e ativados para destruir e eliminar os agentes 
ofensores. 
○ a defesa antiviral é composta por alterações nas células que impedem a replicação viral 
e​ ​aumentam​ ​a​ ​suscetibilidade​ ​à​ ​morte​ ​por​ ​linfócitos. 
○ além disso, outros mecanismos, como a defesa física e química das barreiras epiteliais 
e ativação de células e proteínas circulantes, podem eliminar microorganismos 
presentes​ ​no​ ​sangue,​ ​sem​ ​a​ ​inflamação. 
 
Reconhecimento​ ​de​ ​microorganismos​ ​e​ ​estruturas​ ​danificadas: 
 
● o sistema imune inato reconhece estruturas moleculares que são características de patógenos 
microbianos,​ ​mas​ ​não​ ​de​ ​células​ ​mamíferas. 
● substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são chamadas de padrões 
moleculares associados a patógenos (PAMP), são estruturas compartilhadas por classes de 
microorganismos. 
○ a imunidade inata reconhece produtos microbianos que são frequentemente essenciais 
para​ ​sobrevivências​ ​desses​ ​microorganismos 
○ exemplos de PAMPs: RNA de fita dupla, LPS, ácido lipoteicóico, manose, pilina, 
flagelina,​ ​etc. 
● também reconhece moléculas endógenas que são liberadas por células danificadas ou mortas, 
as​ ​denominadas​ ​padrões​ ​moleculares​ ​associados​ ​a​ ​danos​ ​(DAMP). 
○ DAMPs podem ser produzidos como resultados de danos por infecções, queimaduras, 
traumas,​ ​morte​ ​celular,​ ​redução​ ​do​ ​suprimento​ ​sanguíneo,​ ​etc. 
○ exemplos:​ ​HSP,​ ​urato​ ​monossódico​ ​e​ ​HMGB1. 
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● os sistema inato usa vários tipos de receptores celulares e moléculas solúveis para reconhecer 
PAMP​ ​e​ ​DAMP. 
○ receptores de reconhecimento padrões → expressas por macrófagos, neutrófilos, 
células​ ​dendríticas​ ​e​ ​células​ ​epiteliais. 
○ pode​ ​estar​ ​na​ ​membrana​ ​plasmática,​ ​citoplasma​ ​ou​ ​endossomo. 
○ diversas moléculas de reconhecimento de padrões se ligam a PAMP e DAMP e ativam 
eventos​ ​que​ ​promovem​ ​funções​ ​antimicrobianas​ ​e​ ​pró-inflamatórias. 
○ proteínas presentes no sangue e fluídos também reconhecem PAMP e facilitam a 
eliminação de microorganismos por aumentar ingestão por células ou ativar 
mecanismos​ ​de​ ​morte. 
● Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes em sua sequência 
germinativa, enquanto receptores da imunidade adaptativa são gerados por mecanismos de 
recombinação​ ​somática​ ​a​ ​partir​ ​de​ ​genes​ ​receptores​ ​em​ ​precursores​ ​de​ ​linfócitos​ ​maduros. 
○ isso faz com que o repertório de especificidades dos receptores dos sistema imune 
inato​ ​seja​ ​pequeno​ ​comparado​ ​ao​ ​adaptativo. 
● enquanto o sistema imune adaptativo diferencia antígenos de diferentes microrganismos da 
mesma classe, a imunidade inata apenas diferencia classes de microorganismos ou produtos 
de​ ​células​ ​danificadas,​ ​mas​ ​não​ ​espécies​ ​particulares​ ​ou​ ​tipos​ ​celulares. 
● o​ ​sistema​ ​imune​ ​inato​ ​não​ ​reage​ ​contra​ ​células​ ​e​ ​tecidos​ ​saudáveis. 
 
Receptores​ ​celulares​ ​de​ ​reconhecimento​ ​de​ ​padrões: 
 
● esses receptores são expressos em maior quantidade em fagócitos (macrófagos e neutrófilos) 
e​ ​células​ ​dendríticas. 
● estão associados às vias intracelulares de transdução de sinal que ativam respostas celulares, 
incluindo​ ​a​ ​produção​ ​de​ ​moléculas​ ​pró-inflamação​ ​e​ ​defesa​ ​contra​ ​microorganismos. 
● Receptores semelhantes a Toll (TLR) → presentes na membrana plasmática e endossomos de 
vários tipos celulares, reconhecem produtos de uma ampla variedade de microorganismos, 
como LPS e peptideoglicanos e ácidos nucleicos virais. Também participam da resposta a 
moléculas​ ​endógenas​ ​cuja​ ​expressão​ ​ou​ ​localização​ ​indica​ ​dano​ ​celular. 
● Receptores semelhante a NOD (NLR) → compõem uma família de mais de 20 proteínas 
citosólicas que se ligam a PAMP e DAMP e formam complexos que promovem inflamação. 
Podem​ ​formar​ ​inflamassomos,​ ​que​ ​geram​ ​formas​ ​ativas​ ​de​ ​citocina​ ​inflamatória​ ​IL-1. 
● Receptores semelhantes a RIG (RLR) → são receptores citosólicos de RNA viral que 
respondem a ácidos nucleicos de vírus através da indução da produção de interferons 
antivirais​ ​do​ ​tipo​ ​I. 
● receptores de lectina de tipo C → receptores que reconhecem carboidratos na superfície de 
microorganismos facilitam a fagocitose desses patógenos e estimulam o desenvolvimento das 
respostas​ ​imunes​ ​adaptativas​ ​subsequentes. 
○ principais tipos: 1) receptor de manose → reconhece carboidratos da superfície 
microbiana com terminal manose e frutose; 2) dectinas → glucanas presentes nas 
paredes​ ​celulares​ ​fúngicas 
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Componentes​ ​celulares​ ​do​ ​Sistema​ ​Imune​ ​Inato​ ​(SII): 
 
● Barreiras​ ​epiteliais 
○ superfícies epiteliais intactas formam barreiras físicas entre microorganismos do 
ambiente​ ​externo​ ​e​ ​os​ ​tecidos​ ​do​ ​hospedeiro. 
○ barreirasfísicas: epitélio contínuo (pele e mucosas), cílios, muco, fluxo de ar, fluxo de 
urina,​ ​saliva​ ​e​ ​lágrimas. 
○ além disso, as células epiteliais produzem substâncias químicas antimicrobianas que 
impedem​ ​a​ ​entrada​ ​de​ ​microorganismos. 
○ barreiras químicas: pH ácido (fluido estomacal), peptídeos antimicrobianos produzidos 
por​ ​células​ ​epiteliais​ ​(defensinas​ ​e​ ​catelicidinas) 
○ contêm certos tipos de linfócitos, como linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e 
respondem​ ​aos​ ​microorganismos​ ​comumente​ ​encontrados. 
 
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● Fagócitos 
○ sua​ ​principal​ ​função​ ​é​ ​identificar,​ ​fagocitar​ ​e​ ​eliminar​ ​microorganismos​ ​patogênicos. 
○ podem ser divididos em dois grupos: polimorfonucleares (neutrófilos) e mononucleares 
(monócitos/macrófagos​ ​e​ ​células​ ​dendríticas) 
○ neutrófilos 
■ maior​ ​população​ ​de​ ​leucócitos​ ​circulante 
■ produzidos​ ​na​ ​medula​ ​óssea 
■ vida​ ​curta​ ​(6h​ ​na​ ​circulação) 
■ grânulos​ ​com​ ​enzimas​ ​e​ ​substâncias​ ​microbicidas 
○ monócitos/macrófagos 
■ origem​ ​na​ ​medula​ ​óssea 
■ monócitos​ ​(circulação)​ ​→​ ​macrófagos​ ​(tecido) 
■ tem função de fagocitose e coordenar células e tecidos → mediadores 
inflamatórios 
■ obs.:​ ​podem​ ​se​ ​dividir​ ​no​ ​sítio​ ​inflamatório​ ​formando​ ​granulomas 
○ células​ ​dendríticas 
■ origem​ ​na​ ​medula​ ​óssea 
■ têm função de fagocitose, resposta contra vírus (secreção de interferons), 
apresentação de antígenos nos linfonodos (ativação de linfócitos T e 
direcionamento​ ​da​ ​resposta​ ​adquirida)​ ​e​ ​produção​ ​de​ ​citocinas. 
 
● Resposta​ ​efetora​ ​dos​ ​fagócitos​ ​(eliminação​ ​dos​ ​microorganismos​ ​patogênicos) 
○ 1-​ ​recrutamento​ ​dos​ ​fagócitos​ ​para​ ​o​ ​sítio​ ​de​ ​infecção 
■ processo​ ​dependente​ ​de​ ​moléculas​ ​de​ ​adesão​ ​e​ ​quimiocinas 
■ a) rolamento → molécula de adesão fraca (selectina no endotélio ativado, início 
do​ ​processo​ ​de​ ​adesão) 
■ b) ativação e adesão firme → integrinas em estado de alta atividade; 
quimiocinas​ ​(ativação​ ​de​ ​neutrófilos) 
■ c) migração transendotelial (diapedese) → interação entre integrinas PECAM-1 
presentes​ ​em​ ​leucócitos​ ​e​ ​endotélio​ ​ativado. 
 
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○ 2-​ ​reconhecimento​ ​e​ ​ingestão​ ​dos​ ​microorganismos 
■ micróbios​ ​se​ ​ligam​ ​aos​ ​receptores​ ​dos​ ​fagócitos 
■ membrana​ ​do​ ​fagócito​ ​se​ ​fecha​ ​em​ ​torno​ ​do​ ​micróbio 
■ micróbio​ ​ingerido​ ​no​ ​lisossomo 
○ 3-​ ​destruição​ ​dos​ ​microorganismos 
■ destruição​ ​dos​ ​micróbios​ ​por​ ​enzimas​ ​lisossômicas​ ​nos​ ​fagolisossomos 
■ destruição​ ​de​ ​micróbios​ ​fagocitados​ ​por​ ​ROS​ ​e​ ​NO 
○ coordenação​ ​de​ ​tecidos​ ​e​ ​células​ ​é​ ​realizado​ ​por​ ​citocinas​ ​e​ ​quimiocinas 
■ citocinas induzem ativação do endotélio, migração celular e ativação de 
linfócitos;​ ​efeito​ ​sistêmico​ ​→​ ​febre,​ ​proteínas​ ​de​ ​fase​ ​aguda​ ​e​ ​choque 
■ quimiocinas​ ​induzem​ ​quimiotaxia​ ​para​ ​células​ ​inflamatórias 
 
● mastócitos ​→ estão presentes na pele e no epitélio de mucosas e rapidamente secretam 
citocinas​ ​pró-inflamatórias​ ​e​ ​mediadores​ ​lipídicos​ ​em​ ​respostas​ ​a​ ​infecções​ ​e​ ​outros​ ​estímulos. 
 
● células​ ​natural​ ​killer​ ​(NK) 
○ são linfócitos que desempenham 
importantes funções nas respostas imunes 
inatas, principalmente contra vírus, 
bactérias​ ​intracelulares​ ​e​ ​células​ ​tumorais. 
○ NK diferenciam céls infectadas e sob 
estresse de céls saudáveis e sua ativação é 
regulada pelo equilíbrio entre sinais gerados 
por​ ​receptores​ ​de​ ​ativação​ ​e​ ​inibição. 
○ a maioria das dos receptores de ativação 
das céls NK possui o ITAM, que participa de 
eventos de sinalização que promovem 
morte da célula-alvo e produção de 
citocinas. 
○ receptores inibidores possuem o chamado 
ITIM, que se liga às moléculas que 
bloqueiam as vias de sinalização do 
receptores​ ​de​ ​ativação. 
○ muitas céls. NK expressam receptores 
inibidores que reconhecem moléculas do 
MHC de classe I (proteínas de superfície 
celular expressas em quase todas céls 
saudáveis​ ​do​ ​corpo) 
 
Moléculas​ ​solúveis​ ​de​ ​reconhecimento​ ​e​ ​moléculas​ ​efetoras​ ​efetoras​ ​do​ ​SII: 
 
● essas moléculas são responsáveis pela primeira defesa contra patógenos presentes fora das 
células​ ​do​ ​hospedeiro. 
● são também chamados de mediadores humorais do SII principais componentes são: anticorpos 
naturais,​ ​sistema​ ​complemento,​ ​colectinas,​ ​pentraxinas​ ​e​ ​ficolactinas. 
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● as​​ ​moléculas​ ​efetoras​ ​solúveis​​ ​atuam​ ​de​ ​duas​ ​formas​ ​principais: 
○ atuam como opsoninas → ligam-se aos microorganismos e aumentam a capacidade de 
fagocitose​ ​(fagócitos​ ​expressam​ ​receptores​ ​para​ ​opsoninas) 
○ depois da ligação com microorganismos, promovem respostas inflamatórias que 
induzem​ ​recrutamento​ ​adicional​ ​de​ ​fagócitos,​ ​podendo​ ​também​ ​matá-los​ ​diretamente. 
 
● anticorpos​ ​naturais 
○ imunoglobulinas produzidas por subtipos de linfócitos B que produzem anticorpos com 
número​ ​limitado​ ​de​ ​especificidades,​ ​sem​ ​precisar​ ​de​ ​exposição​ ​excessiva​ ​a​ ​antígenos. 
○ já estão presentes antes da infecção e reconhecem padrões moleculares comuns em 
microorganismos​ ​ou​ ​células​ ​estressadas. 
 
● sistema​ ​complemento 
○ é composto por várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas na opsonização de 
microorganismos, na promoção do recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, 
em​ ​alguns​ ​caso,​ ​na​ ​morte​ ​direta​ ​de​ ​patógenos. 
○ a ativação é baseada em cascatas proteolíticas, em que uma enzima precursora inativa 
é transformada em protease ativa que cliva a próxima proteína da cascata. Os produtos 
gerados​ ​realizam​ ​as​ ​funções​ ​efetoras​ ​do​ ​sistema​ ​complemento. 
○ a​ ​ativação​ ​do​ ​sistema​ ​complemento​ ​pode​ ​ocorrer​ ​através​ ​de​ ​três​ ​vias: 
■ 1) via clássica → usa proteína plasmática C1q para detectar anticorpos ligados 
à​ ​superfície​ ​de​ ​um​ ​microorganismo​ ​ou​ ​outra​ ​estrutura. 
■ 2) via alternativa → proteína do sistema complemento chamada C3 reconhece 
diretamente​ ​certas​ ​estruturas​ ​da​ ​superfície​ ​microbiana. 
■ 3) via das lectinas → desencadeada por proteína plasmática chamada lectina 
ligante de manose (MBL), que reconhece resíduos de manose presentes na 
parede​ ​celular​ ​de​ ​bactérias. 
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○ o reconhecimento de microorganismos por qualquer via resulta no recrutamento e na 
montagem​ ​de​ ​outras​ ​proteínas​ ​desses​ ​sistema​ ​em​ ​complexos​ ​de​ ​proteases. 
■ C3 convertase → cliva C3, produzindo C3a (estimula inflamação) e C3b 
(promove​ ​opsonização,​ ​fagocitose​ ​e​ ​continua​ ​na​ ​cascata) 
■ C5 convertase → cliva C5, produzindo C5a (estimula inflamação) e C5b 
(opsonização​ ​e​ ​continua​ ​na​ ​cascata) 
■ complexo protéico associado a vários C9 → formam complexo de ataque à 
membrana,​ ​que​ ​provoca​ ​lise​ ​da​ ​célula​ ​em​ ​que​ ​o​ ​complemento​ ​é​ ​ativado 
 
Resposta​ ​inflamatória: 
 
● a principal forma pela qual SII lida com infecções e lesões teciduais é através da indução da 
inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluidos derivados do 
sangue​ ​em​ ​um​ ​sítio​ ​de​ ​infecção​ ​ou​ ​lesão​ ​no​ ​tecido​ ​extravascular. 
● ocorre em tecidos vascularizados (microcirculação), depende de diferentes mediadores 
inflamatórios​ ​e​​envolve​ ​o​ ​recrutamento​ ​e​ ​ativação​ ​de​ ​células. 
● a​ ​sua​ ​principal​ ​função​ ​é​ ​o​ ​reparo​ ​tecidual,​ ​que​ ​pode​ ​ser​ ​dividido​ ​em​ ​3​ ​etapas: 
○ etapa​ ​I​ ​-​ ​hemostasia​ ​(controle​ ​da​ ​hemorragia) 
■ contração​ ​arteriolar 
■ coagulação → mecanismos intrínsecos (colágeno) e extrínsecos (fatores 
celulares) 
■ migração​ ​celular​ ​(trombina) 
■ influxo​ ​de​ ​macrófagos 
■ proliferação​ ​de​ ​fibroblastos 
○ etapa​ ​II​ ​-​ ​inflamação 
■ exudato​ ​celular 
■ eliminação​ ​de​ ​restos​ ​cel​ ​e​ ​cels​ ​desnecessárias​ ​(neutrófilos​ ​em​ ​apoptose) 
■ migração​ ​de​ ​células​ ​(fibroblastos,​ ​células​ ​epidérmicas​ ​e​ ​endoteliais) 
■ proliferação​ ​celular 
○ etapa​ ​III​ ​-​ ​regeneração 
■ monócitos​ ​>​ ​neutrófilos 
■ angiogênese 
■ células​ ​epidérmicas​ ​em​ ​migração​ ​substituem​ ​a​ ​crosta 
■ fibroblastos​ ​totalmente​ ​ativados​ ​(depósito​ ​de​ ​matriz​ ​extracelular) 
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● mediadores​ ​inflamatórios​:​ ​moléculas​ ​capazes​ ​de​ ​modular​ ​o​ ​processo​ ​inflamatório. 
○ exemplos: aminas vasoativas (histamina), peptídeos vasoativos (bradicinina), 
prostaglandinas,​ ​leucotrienos,​ ​sistema​ ​complemento,​ ​citocinas​ ​e​ ​quimiocinas. 
○ principais funções: alteração na permeabilidade vascular, contração de vasos de 
grande calibre e musculatura lisa, vasodilatação de arteríolas, quimiotaxia e ativação de 
leucócitos​ ​e​ ​ativação​ ​do​ ​endotélio. 
● Principais​ ​​citocinas​ ​pró-inflamatórias​:​ ​TNF,​ ​IL-1​ ​e​ ​IL-6 
○ fator​ ​de​ ​necrose​ ​tumoral​ ​(TNF) 
■ ativação​ ​de​ ​células​ ​endoteliais​ ​na​ ​inflamação​ ​e​ ​coagulação 
■ ativação​ ​de​ ​neutrófilos 
■ age​ ​no​ ​hipotálamo,​ ​induzindo​ ​a​ ​febre 
■ síntese​ ​de​ ​proteínas​ ​de​ ​fase​ ​aguda​ ​no​ ​fígado​ ​(promovem​ ​opsonização) 
■ catabolismo​ ​aumentado​ ​no​ ​músculo​ ​e​ ​tecido​ ​adiposo 
■ apoptose​ ​de​ ​muito​ ​tipos​ ​celulares 
○ interleucina​ ​1​ ​(IL-1) 
■ funções​ ​similares​ ​ao​ ​TNF 
○ interleucina​ ​6​ ​(IL-6) 
■ síntese​ ​de​ ​proteínas​ ​de​ ​fase​ ​aguda​ ​no​ ​fígado 
■ proliferação​ ​de​ ​células​ ​produtoras​ ​de​ ​anticorpos​ ​(linfócito​ ​B) 
● características​ ​da​ ​inflamação 
○ calor/rubor → induz vasodilatação, o que acarreta no aumento do volume de sangue 
local​ ​(mediadores:​ ​histamina,​ ​prostaglandinas​ ​e​ ​bradicinina) 
○ inchaço/edema → aumento da permeabilidade vascular faz com que haja acúmulo de 
líquido de células no tecido (mediadores: histamina, bradicinina, citocinas, quimiocinas, 
sistema​ ​complemento) 
○ dor → estimulação de terminações nervosas por causa da pressão causada pelo 
edema​ ​(mediadores:​ ​bradicinina,​ ​prostaglandinas) 
○ pode​ ​haver​ ​perda​ ​temporária​ ​de​ ​função​ ​de​ ​tecido​ ​ou​ ​órgão. 
● tipo​ ​de​ ​inflamação 
○ aguda → resposta à 
estágios recentes da 
infecção e lesão 
tecidual 
○ crônica → resposta 
persistente com 
consequências 
patogênicas. 
● a inflamação pode provocar 
lesão tecidual, uma vez que 
os mecanismos efetores que 
os fagócitos usam para 
matar microorganismos são 
também altamente tóxicos 
aos​ ​tecidos​ ​do​ ​hospedeiro. 
 
 15
MHC ​ ​e​ ​apresentação​ ​de ​ ​antígenos 
 
Conceitos​ ​fundamentais: 
 
● A​ ​resposta​ ​adaptativa​ ​é​ ​ativada​ ​pela​ ​resposta​ ​inata,​ ​através​ ​da​ ​apresentação​ ​antigênica. 
● No​ ​encontro​ ​da​ ​célula​ ​T​ ​(TCR)​ ​com​ ​o​ ​antígeno,​ ​não​ ​há​ ​reconhecimento; 
● A célula de apresentação antigênica (APC) precisa processar o antígeno, colocando apenas 
parte do agente não-próprio no contexto de uma molécula de MHC, em sua superfície, 
permitindo​ ​o​ ​reconhecimento​ ​pela​ ​célula​ ​T. 
● O TCR interage com a molécula e com o antígeno. No caso de reconhecimento e ativação, 
dá-se​ ​início​ ​à​ ​expansão​ ​clonal. 
 
● Complexo​ ​Principal​ ​de​ ​Histocompatibilidade​ ​(MHC): 
○ Determina​ ​a​ ​compatibilidade​ ​entre​ ​tecidos​ ​de​ ​dois​ ​indivíduos; 
○ Ex.: retirando-se pele de 2 ratos isogênicos (para determinadas regiões do genoma), 
podem-se conseguir amostras de pele MHCa e MHCb. Em caso de não haver variação 
de genoma em determinada região do DNA, as amostras são compatíveis, e não há 
rejeição​ ​do​ ​transplante​ ​de​ ​pele.​ ​Em​ ​caso​ ​de​ ​variação,​ ​o​ ​transplantado​ ​era​ ​rejeitado. 
 
○ Através de pesquisas, determinou-se que o complexo relacionado à aceitação de 
tecidos, nos humanos, está presentes nos leucócitos, e é chamado de ​HLA​. Ele é muito 
similar​ ​ao​ ​MHC. 
 
● Nota: 
○ Congênito:​ ​​geneticamente​ ​similares,​ ​variando​ ​em​ ​poucos/apenas​ ​um​ ​loci/locus​ ​gênico. 
○ Isogênico:​ ​​indivíduos​ ​geneticamente​ ​iguais. 
 
● Iniciou-se um estudo para determinar por que alguns indivíduos conseguiam formar uma 
resposta com anticorpos ao antígeno X, e outros não. Sob muito estudo, descobriu-se que os 
genes que estão relacionados com isso são os mesmos que codificam o MHC → Portanto, 
parte​ ​dos​ ​genes​ ​do​ ​MHC​ ​são​ ​responsáveis​ ​pela​ ​apresentação​ ​antigênica​. 
 
MHC: 
 
● Sobre​ ​o​ ​​MHC​ ​nos​ ​humanos​,​ ​em​ ​seu​ ​locus​ ​gênico,​ ​são​ ​codificadas: 
○ a) Moléculas de Classe I: são codificadas por um locus gênico; A, B e C → HLA​a​, 
HLA​b​​ ​e​ ​HLA​c​; 
○ b) Moléculas de Classe II: são codificados por mais de um loci gênico; DR, DQ e DP 
→​ ​HLA​DR​,​ ​HLA​DP​,​ ​HLA​DQ​; 
○ No mesmo locus que são codificadas essas proteínas, são codificadas diversas outras 
proteínas,​ ​como​ ​o​ ​TNF-​α​,​ ​LT​β​​ ​e​ ​fatores​ ​do​ ​complemento. 
 16
 
● Nestes genes, ressaltam-se as ​características da poligenia, do polimorfismo e da expressão 
codominante. 
○ Os genes em questão possuem o maior grau de ​polimorfismo do genoma humano, ou 
seja, possuem grande variabilidade de alelos/sequências diferentes naquele locus 
gênico (lembrando que se carrega sempre 2 alelos: 1 herdado do pai e 1 da mãe). As 
diferentes proteínas codificadas por diferentes alelos exercem a mesma função, mas 
não​ ​são​ ​idênticas. 
○ A poligenia refere-se apenas as moléculas de classe II, já que são compostas por duas 
cadeias​ ​​α​​ ​e​ ​​β​ ​​→​ ​possuem​ ​no​ ​mínimo​ ​dois​ ​loci​ ​gênicos​ ​que​ ​codificam​ ​sua​ ​formação. 
○ A poligenia potencializa o polimorfismo, já que, como existem mais de um gene 
polimórfico codificando uma mesma proteína, existe muito mais variabilidade. Por 
exemplo,​ ​para​ ​o​ ​HLAa​ ​já​ ​se​ ​descobriram​ ​mais​ ​de​ ​728​ ​alelos​ ​diferentes. 
○ Outra característica é a da expressão codominante​. → ambos os alelos diferentes se 
expressam​ ​simultaneamente,​ ​sem​ ​haver​ ​dominância​ ​entre​ ​eles. 
 
 
● Um indivíduo ​heterozigoto para TODAS as moléculas de classe I expressa 6 diferentes 
moléculas (máximo). Um indivíduo ​homozigoto para todas elas expressa 3 diferentes 
moléculas (mínimo). Isso mostra que a ​diversidade de alelos está difundida na população​, 
e​ ​não​ ​em​ ​cada​ ​indivíduo. 
● As moléculas do ​MHC de classe I são formadas por 3 polos (​α​1, ​α​2 e ​α​3), além de uma região 
transmembrana e uma microglobulina-​β​2. Na junção de ​α​1 e ​α​2 existe um vale, onde se liga o 
antígeno. 
● Nas moléculas do ​MHC de classe II​, tem-se duas cadeias codificadas por 2 genes diferentes. 
Os​ ​polos​ ​são​ ​​α​1,​ ​​α​2,​ ​​β​1​ ​e​ ​​β​2.​ ​Entre​ ​​α​1​ ​e​ ​​β​1​ ​existe​ ​a​ ​fenda​ ​onde​ ​o​ ​peptídeo​ ​será​ ​apresentado. 
● A​​ ​molécula​ ​de​ ​classe​​I​​ ​apresenta​ ​para​ ​o​​ ​linfócito​ ​TCD8​,​ ​e​ ​a​ ​de​​ ​classe​ ​II​​ ​para​ ​o​​ ​linf​ ​TCD4 
 
 17
 
 
Interações​ ​peptídeo-MHC: 
 
● Cada molécula possui uma única fenda, que é capaz de ligar apenas um peptídeo por vez. No 
entanto,​ ​ela​ ​pode​ ​acomodar​ ​diversos​ ​peptídeos​ ​diferentes; 
● Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC apresentam características estruturais em 
comum,​ ​que​ ​promovem​ ​essa​ ​interação; 
● A interação peptídeo-MHC é saturável e com uma t​axa de degradação lenta​. Ou seja, tem 
grande estabilidade, fazendo com que o antígeno seja apresentado por muito tempo, 
facilitando​ ​o​ ​encontro​ ​com​ ​o​ ​clone​ ​certo​ ​do​ ​linfócito​ ​T; 
● A​ ​molécula​ ​do​ ​MHC​ ​não​ ​consegue​ ​distinguir​ ​o​ ​que​ ​é​ ​próprio​ ​do​ ​que​ ​é​ ​não-próprio; 
● Pela molécula do MHC, só são reconhecidos e apresentados antígenos protéicos, já que 
apenas​ ​peptídeos​ ​conseguem​ ​se​ ​ligar​ ​à​ ​fenda​ ​ ​de​ ​apresentação; 
 
● Existe uma competição dos peptídeos pelo sítio de ligação: influem nisso a quantidade do Ag 
(antígeno em maior quantidade é melhor apresentado) e a ​afinidade ​dele pelo alelo do HLA 
em​ ​questão​ ​(antígeno​ ​com​ ​mais​ ​afinidade​ ​é​ ​melhor​ ​apresentado). 
● Da ligação: os resíduos/AAC do peptídeo interagem diferentemente com diferentes alelos de 
moléculas. Os resíduos âncora se ligam à fenda da molécula de MHC. ​Outros resíduos​/AAC 
apontam para fora da fenda e interagem diretamente com a célula T. Existem ainda os 
resíduos​ ​do​ ​MHC,​ ​polimórficos,​ ​que​ ​se​ ​ligam​ ​diretamente​ ​com​ ​a​ ​célula​ ​T. 
● Por exemplo, para o HLA-A2, a leucina/isoleucina na posição 2 possui grande afinidade e é um 
forte​ ​resíduo​ ​âncora. 
 
 
 18
● Células​ ​que​ ​expressam​ ​moléculas​ ​do​ ​MHC: 
○ a) Moléculas de classe I: ​todas as células nucleares (especialmente células B, T, 
macrófagos,​ ​células​ ​dendríticas​ ​e​ ​neutrófilos). 
○ b) Moléculas de classe 2: ​alguns os tipos nucleares (células dendríticas, fagócitos 
mononucleares,​ ​células​ ​B​ ​e​ ​células​ ​epiteliais​ ​do​ ​timo) 
 
● O linfócito TCD8+: ​exerce citotoxicidade, especialmente sobre células infectadas ou tumorais. 
A ação de citotoxicidade depende da ativação do linfócito, e portanto da apresentação de 
antígenos. É interessante notar que toda célula infectada pode ativar o TCD8, já que toda 
célula​ ​pode​ ​produzir​ ​moléculas​ ​de​ ​classe​ ​I. 
 
● O linfócito TCD4+/auxiliar​: ele auxilia células como macrófagos e monócitos, ou até linfócitos 
B, ativando-os ainda mais. Para isso, deve ser feito o reconhecimento da infecção, as células T 
efetoras​ ​devem​ ​sair​ ​do​ ​timo​ ​e​ ​ir​ ​para​ ​o​ ​local. 
○ Normalmente​ ​as​ ​células​ ​dendríticas​ ​apresentam​ ​o​ ​antígeno​ ​para​ ​a​ ​célula​ ​T​ ​naive; 
○ Ocorre​ ​a​ ​expansão​ ​clonal​ ​e​ ​a​ ​diferenciação​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T; 
○ Os linfócitos T efetores, uma vez ativados, são apresentados ao antígeno num segundo 
momento; 
○ Eles​ ​ativam​ ​célula​ ​que​ ​lhes​ ​apresenta​ ​o​ ​antígeno​ ​de​ ​novo 
○ Esse linfócito TCD4 ativará (mais) macrófagos apenas do tipo que tiverem apresentado 
o​ ​antígeno​ ​para​ ​o​ ​linfócito​ ​T. 
 
Vias ​ ​de ​ ​processamento​ ​e​ ​apresentação​ ​antigênica​ ​-​ ​moléculas​ ​de​ ​classe​ ​II: 
 
● a) Ordem: ​Célula dendrítica ativa célula T naive → expansão clonal → diferenciação → 
células T efetoras (CD4 - auxiliares) → reconhecerá o antígeno apresentado pelo macrófago 
(fagocitar)​ ​/​ ​linfócito​ ​B​ ​(produzir​ ​anticorpos)​ ​→​ ​ativa​ ​ainda​ ​mais​ ​a​ ​célula​ ​que​ ​apresentou. 
● b)​ ​Processamento: 
○ A fonte de Ag normalmente está no meio extracelular, e tem que ser 
fagocitado/endocitado​ ​(linfócito​ ​B); 
○ Quando entram no citoplasma, estão em vesículas (fagossomas e endossomas). Essas 
vesículas​ ​se​ ​fundirão​ ​ao​ ​lisossomos,​ ​formando​ ​fagolisossomos; 
○ Dentro dos fagolisossomos, o antígeno se encontrará com enzimas proteolíticas 
ativadas​ ​em​ ​pH​ ​ácido​ ​do​ ​lisossomo; 
○ A​ ​proteína​ ​sofrerá​ ​proteólise,​ ​gerando​ ​pequenos​ ​peptídeos​ ​do​ ​Ag; 
○ Simultaneamente a isso, ocorre a síntese protéica da molécula de classe II, segundo o 
seguinte processo: tradução, estabilização da proteína na membrana por proteínas 
chaperonas e pela cadeia invariante (que se liga à fenda e à vesícula), exportação via 
vesícula​ ​produzida​ ​no​ ​Golgi; 
○ A​ ​vesícula​ ​que​ ​vem​ ​do​ ​Golgi​ ​se​ ​funde​ ​à​ ​que​ ​possui​ ​os​ ​peptídeos​ ​vindos​ ​da​ ​proteólise; 
○ Enzimas que fazem proteólise quebram a cadeia invariante, deixando apenas a parte 
que​ ​ocupa​ ​a​ ​fenda​ ​→​ ​o​ ​clip​ ​(peptídeo​ ​derivado​ ​da​ ​cadeia​ ​invariante); 
○ O clip é retirado pelo HLA​DM e libera a fenda, permitindo que nela se liguem os 
peptídeos; 
○ Após a fenda ser ocupada, a vesícula é dirigida para membrana, se expondo já com o 
peptídeo. 
 19
 
 
Vias ​ ​de ​ ​processamento​ ​e​ ​apresentação​ ​antigênica​ ​-​ ​moléculas​ ​de​ ​classe​ ​I: 
 
● A fonte de Ag normalmente é intracelular (ex.: proteínas virais produzidas na síntese protéica 
célula​ ​infectada); 
● As​ ​proteínas​ ​virais​ ​produzidas​ ​são​ ​marcadas​ ​(ubiquitina); 
● A ubiquitinação das proteínas é um sinal químico para que sejam espacialmente desarranjadas 
(alongadas) e dirigidas ao proteassoma. O proteassoma é formado por anéis empilhados em 
forma​ ​cilíndrica,​ ​dentre​ ​os​ ​quais​ ​os​ ​anéis​ ​mais​ ​internos​ ​possuem​ ​atividade​ ​proteolíticas 
● Vão​ ​dar​ ​origens​ ​a​ ​peptídeos,​ ​que​ ​serão​ ​liberados​ ​no​ ​citoplasma; 
● No caso de um Ag que venha do meio externo, são processados no fagossoma, liberando a 
proteína​ ​viral​ ​no​ ​citoplasma​ ​para​ ​ser​ ​ubiquitinada; 
● Os peptídeos soltos no citoplasma são transportados para dentro de vesículas pelas moléculas 
chamadas​ ​TAP1​ ​e​ ​TAP2,​ ​codificadas​ ​no​ ​mesmo​ ​gene​ ​da​ ​MHC; 
● A molécula de classe I é sintetizada igual à de classe II, sendo ligada à uma cadeia invariante, 
que​ ​é​ ​posteriormente​ ​quebrada; 
● A molécula da Tapacina une/aproxima a molécula de classe I recém sintetizada ao peptídeo, 
facilitando​ ​o​ ​encontro​ ​deles; 
● O peptídeo pode ainda ser reprocessado por uma molécula para que possa se ligar à fenda de 
classe​ ​I; 
● A​ ​molécula​ ​com​ ​a​ ​fenda​ ​ocupada​ ​é​ ​encaminhada​ ​para​ ​a​ ​superfície​ ​celular; 
 
 20
 
 
Apresentação ​ ​cruzada: 
 
● No caso de uma infecção onde não haja contato inicial com uma célula dendrítica, outras 
células são infectadas, e a infecção não vai chegar imediatamente ao linfonodo. nesse caso, 
faz-se​ ​a​ ​apresentação​ ​cruzada 
 
● Célula​ ​dendrítica​ ​fagocita​ ​célula​ ​morta​ ​pelo​ ​vírus​ ​e​ ​processa​ ​Ag; 
● Como os antígenos estão em vesículas, será usada a via de classe II, já que o antígeno não 
está solto. Nesse caso, num mecanismo ainda desconhecido, alguns Ag escapam/são 
transportados​ ​para​ ​o​ ​citoplasma; 
● Com isso, consegue-se fazer a apresentação via classe I para o linfócito TCD8 naive, gerando 
célula​ ​efetora​ ​e​ ​permitindo​ ​matar​ ​células​ ​infectadas. 
 
 21
Mecanismos​ ​de​ ​Escape​ ​de​ ​Patógenos​ ​por​ ​Inibição​ ​da​ ​Apresentação: 
 
● a) O ICP47, uma proteína do Herpes, e a US6,do citomegalovírus, bloqueiam a passagem do 
Ag​ ​pelo​ ​TAP. 
● b) A E19 compete com a tapacina e se interpõe entre a molécula classe I e TAP, reduzindo a 
eficiência​ ​da​ ​apresentação. 
● c) A US11 ubiquitina a molécula de classe I, fazendo com que seja deslocada para o 
proteossoma​ ​e​ ​seja​ ​proteolisada. 
 
Propriedades​ ​de ​ ​reconhecimento​ ​por ​ ​linfócitos​ ​T: 
 
● Os linfócitos T reconhecem apenas peptídeos​, pois apenas eles se ligam à fenda da 
molécula​ ​de​ ​MHC; 
● No linfócito B​, o receptor é uma molécula de anticorpo presa à membrana. Logo, não é 
necessário que o antígeno seja apresentado e processado, podendo interagir diretamente com 
o linfócito. Por isso, ​ele não precisa ser uma proteína​, podendo ser um açúcar, ácido 
nucleico, etc. Nesse caso, o reconhecimento do Ag em sua forma natural ou 
desnaturada/processada​ ​depende​ ​apenas​ ​do​ ​anticorpo. 
● A resposta do linfócito T é restrita pelo MHC​, visto que, além da resposta depender da 
apresentação pelo MHC, devido ao fato de o linfócito T reagir com o resíduo polimórfico da 
molécula, ​o TCR depende não apenas do MHC, mas de um tipo específico de MHC em 
que haja compatibilidade entre a molécula e o TCR específico do linfócito em questão. se 
não​ ​houver​ ​essa​ ​ligação,​ ​não​ ​há​ ​reconhecimento. 
 
● Mecanismo de auxílio do linfócito TCD4+ para o linfócito B, mesmo quando este 
reconhece​ ​antígenos​ ​não-protéicos: 
○ É​ ​importante​ ​notar​ ​que​ ​o​ ​linfócito​ ​B​ ​não​ ​apresenta​ ​aquilo​ ​que​ ​ele​ ​reconhece; 
○ O linfócito B reconhece um determinante antigênico (que pode ser um açúcar de uma 
glicoproteína), endocita e processa o Ag. Então, ele apresenta para o linfócito T um 
peptídeo desse Ag, provocando sua ativação. O linfócito T efetor ativa a célula B, que 
vai​ ​produzir​ ​anticorpo​ ​contra​ ​aquilo​ ​que​ ​seus​ ​anticorpos​ ​de​ ​membrana​ ​reconheceram. 
○ O​ ​Lúpus​ ​se​ ​dá​ ​por​ ​um​ ​defeito​ ​nesse​ ​mecanismo. 
 
Imunodominância: 
 
● Durante o processamento de antígenos, são gerados diferentes peptídeos; os antígenos 
imunodominantes é ou são aqueles que são ​melhor ​apresentados​. E é o que vai gerar 
resposta​ ​imune​ ​adaptativa,​ ​por​ ​ativar​ ​linfócito​ ​TCD4​ ​e​ ​TCD8. 
● A​ ​​imunodominância​​ ​varia​ ​de​ ​indivíduo​ ​para​ ​indivíduo,​ ​dada​ ​variação​ ​das​ ​moléculas​ ​de​ ​MHC. 
● Casos​ ​Notáveis: 
○ No caso de ​Epstein-Barr → existe um epítopo dominante de um vírus apresentado via 
HLA-A11 ​(alelo presente em 60% de populações isoladas e endogâmicas). Neles, 
existem isolados mutantes do vírus sem esse epítopo, fazendo com que fossem 
selecionados​ ​e​ ​não​ ​pudessem​ ​ser​ ​apresentados; 
○ HLA-B57 → em populações imunes ao HIV, existe grande repertório de células T CD8+ 
naive,​ ​que​ ​apresenta​ ​uma​ ​maior​ ​fração​ ​de​ ​células​ ​que​ ​reconhecem​ ​o​ ​vírus. 
 22
Maturação​ ​e ​ ​ativação​ ​de ​ ​células ​ ​T 
 
Introdução​ ​-​ ​maturação​ ​de​ ​linfócitos: 
 
● células progenitoras são auto renováveis (IL-7 ajuda na proliferação) e têm capacidade de 
formar​ ​qualquer​ ​célula​ ​do​ ​sangue. 
● ao receberem determinada sinalização de maturação, elas podem se diferenciar em células 
leucocitárias​ ​maduras. 
● os linfócitos são gerados e maturados em órgãos linfóides. Os linfócitos T são gerados na 
medula óssea e maturados no timo, enquanto os linfócitos B são gerados e maturados na 
medula. 
● os linfócitos T e B possuem grande semelhança no processo de maturação inicial e isso se dá 
através de sinalização e recombinação de sequências de DNA específicas para transformar os 
linfócitos​ ​T​ ​e​ ​B​ ​em​ ​células​ ​maduras. 
● Processo de maturação ocorre em cinco etapas principais: células tronco → pró-linfócito 
(passa a ter CD45) → pré-linfócito (passa a ter receptor de pré-linfócito e receptor de antígeno 
incompleto) → linfócito imaturo (receptor de antígeno completo) → linfócito maduro (sem 
ocorrer​ ​ligação​ ​forte​ ​ou​ ​nula​ ​ao​ ​MHC​ ​e/ou​ ​antígeno​ ​próprio) 
’ 
● Eventos​ ​comuns​ ​na​ ​maturação​ ​de​ ​linfócitos: 
○ comprometimento​ ​de​ ​células​ ​progenitoras​ ​com​ ​a​ ​linhagem​ ​linfoide​ ​B​ ​ou​ ​T. 
○ proliferação de progenitoras e células imaturas comprometidas em estágios iniciais 
específicos do desenvolvimento, proporcionando um grande reservatório de células 
capazes​ ​de​ ​gerar​ ​linfócitos​ ​úteis. 
○ rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a expressão 
de proteínas dos receptores de antígenos → permite criação de um vasto repertório 
contra​ ​antígenos. 
○ eventos de seleção (checkpoints) preservam as células que produzem proteínas 
receptoras de antígeno funcionais e eliminam células potencialmente perigosas que 
reconhecem​ ​fortemente​ ​antígenos​ ​próprios. 
○ diferenciação das células B e T em subpopulações funcionalmente e fenotipicamente 
distintas. As células B se desenvolvem em células foliculares, da zona marginal e B-1, 
já​ ​as​ ​células​ ​T​ ​se​ ​desenvolvem​ ​em​ ​linfócitos​ ​T​ ​αβ​ ​CD4+​ ​e​ ​CD8+,​ ​células​ ​NKT​ ​e​ ​céls​ ​γδ. 
 
 23
Maturação​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T: 
 
● Processo​ ​que​ ​ocorre​ ​em​ ​5​ ​fases: 
● a)​ ​Comprometimento​ ​das​ ​células​ ​progenitoras​ ​com​ ​uma​ ​linhagem​ ​celular; 
● b)​ ​Proliferação​ ​celular; 
● c)​ ​Rearranjo​ ​dos​ ​genes​ ​dos​ ​receptores; 
● d)​ ​Seleção; 
● e)​ ​Diferenciação​ ​funcional​ ​e​ ​fenotípica​ ​=​ ​ATIVAÇÃO; 
 
A)​ ​Comprometimento​ ​com​ ​uma​ ​linhagem: 
 
● Processo ocorre nos órgãos 
linfóides geradores ou centrais 
(​medula​ ​óssea​​ ​e​​ ​fígado​ ​fetal​); 
● Processo de seleção por que 
passam as células pluripotentes, ou 
células-tronco hematopoiéticas, que 
acabam por amadurecer e optar por 
uma dentre duas linhagens. Essas 
células geram um ​progenitor 
linfóide comum ​(CLP), que pode 
então dar origem a células B, T ou 
NK. 
● Os precursores dos linfócitos 
T deixam o fígado fetal (antes do 
nascimento) e a medula óssea 
(após), e se dirigem para o ​timo​, 
onde completarão sua maturação. 
Lá,​ ​são​ ​chamadas​ ​timócitos. 
 
● No timo, entram em ação diversas ​moléculas (muitas produzidas no próprio timo), que atuarão 
na​​ ​maturação​​ ​desses​ ​linfócitos: 
○ IL-7 → citocina necessária para a proliferação linfopoiética dos progenitores das céls T, 
mas​ ​não​ ​de​ ​células​ ​B.​ ​É​ ​produzida​ ​na​ ​medula​ ​óssea​ ​e​ ​no​ ​estroma​ ​do​ ​timo; 
○ Moléculas​ ​de​ ​MHC​ ​(​classe​ ​I​ ​e​ ​II); 
○ CCL25​ ​​e​​ ​CCR9​ ​​→​ ​se​ ​unem​ ​para​ ​permitir​ ​entrada​ ​dos​ ​progenitores​ ​de​ ​linfócitos​ ​no​ ​timo; 
○ CCL21 ​e ​CCL19 → atuam na migração córtex → medula do linfócito, ao serem 
reconhecidos​ ​pelo​ ​receptor​ ​de​ ​quimiocina​ ​CCR7; 
○ Notch-1 → o receptor Notch-1, quando ativada juntamente com a GATA-3 e outros 
fatores,​ ​impede​ ​que​ ​as​ ​células​ ​progenitoras​ ​no​ ​timo​ ​se​ ​diferenciem​ ​em​ ​linhagens​ ​não-T; 
 
● Estágios​ ​da​ ​maturação: 
○ Célula-tronco​ ​hematopoiéticas​ ​​(HSC)​ ​→​ ​migração​ ​para​ ​o​ ​timo 
○ Progenitor​ ​linfóide​ ​comum​​ ​(CLP)​ ​→​ ​IL-7​ ​e​ ​proliferação 
○ Célula​ ​pró-T​​ ​→​ ​recombinação​ ​dos​ ​genes​ ​de​ ​cadeia​ ​β​ ​do​ ​TCR 
○ Célula​ ​pré-T​​ ​→​ ​recombinação​ ​de​ ​genes​ ​de​ ​cadeia​ ​α​ ​e​ ​β 
 24○ Célula​ ​T​ ​duplo-positivo​​ ​(CD4+​ ​e​ ​CD8+)​ ​ou​ ​Tαβ 
○ Célula T único positivo ​(CD4+ e CD8- ou CD4- 
e​ ​CD8+)​ ​→​ ​migração​ ​para​ ​periferia 
○ Célula​ ​T​ ​madura 
○ Obs.: ​Síndrome de Di George​: deleção do 
cromossomo 22 → ausência do timo → linfócitos 
T​ ​maduros​ ​em​ ​pequena​ ​quantidade. 
○ Obs.: ​Nude mice → mutação do gene Foxn1 → 
falha no desenvolvimento do epitélio do timo → 
idem. 
 
B)​ ​Proliferação​ ​celular: 
 
● Processo de proliferação de células progenitoras 
imaturas e células comprometidas em estádios iniciais. 
Isso permite a formação de um reservatório de células 
que​ ​podem​ ​gerar​ ​linfócitos​ ​T. 
 
C)​ ​Rearranjo​ ​dos​ ​genes​ ​de​ ​receptores: 
 
● Evento importante: ​responsável pela geração de grande diversidade de receptores ​(>107 
diferentes)​ ​em​ ​linfócitos​ ​T,​ ​e​ ​​não​ ​depende​ ​de​ ​contato​ ​com​ ​Ag​. 
● Ocorre primeiro na cadeia β do TCR, pois seu locus é o primeiro a se tornar disponível. Ocorre 
depois,​ ​também,​ ​com​ ​o​ ​locus​ ​da​ ​cadeia​ ​α. 
● Os locus das cadeias do TCR possuem diversos genes: aqueles de região variável (V) e 
aqueles de região constante (C). Entre eles, existem pequenas porções de nucleotídeos 
chamados​ ​segmentos​ ​gênicos​ ​de​ ​junção​ ​(J)​ ​e​ ​diversidade​ ​(D). 
● A recombinação V(D)J, que ocorre entre esses genes, é mediada por enzimas ​recombinases​. 
A​ ​principal​ ​recombinases​ ​tem​ ​dois​ ​principais​ ​domínios​​ ​Rag-1​ ​​e​ ​​Rag-2​. 
● A diversidade de receptores surge da ​variação das regiões V​, e da alteração dos 
segmentos​ ​D​ ​e​ ​J​. 
● M​ecanismo de Recombinação: clivagem do DNA pelo complexo recombinase (Rag-1 e 
Rag-2), que formam alças em forma de grampo → abertura do grampo e remoção ou adição 
de​ ​bases​ ​(enzima​ ​TdT​ ​nessa​ ​última)​ ​→​ ​junção​ ​das​ ​extremidades​ ​da​ ​fita​ ​clivada 
 
 
D)​ ​Seleção: 
 
● Eventos que selecionam células que produziram TCRs funcionais, que possui diversos 
checkpoints​ ​para​ ​eliminação​ ​de​ ​células​ ​defeituosas/possivelmente​ ​nocivas. 
● Ocorre​ ​com​ ​base​ ​na​ ​capacidade​ ​celular​ ​de​ ​reconhecer​ ​o​ ​complexo​ ​antígeno-MHC​ ​no​​ ​timo​. 
 25
● A célula pró-T, após ser proliferada e ter seus genes recombinados, deve expressar um 
receptor pré-TCR, que ​atua na sinalização para sobrevivência da célula e para 
continuação​ ​do​ ​desenvolvimento. 
● A​ ​expressão​ ​do​ ​pré-TCR​ ​é​ ​o​ ​primeiro​ ​ponto​ ​de​ ​controle,​ ​podendo​ ​culminar​ ​em​ ​morte​ ​celular 
● Então, é necessária a expressão dos genes que ​codificam a segunda cadeia do TCR​, 
formando o TCR completo. A expressão dessa segunda cadeia é o segundo ponto de controle, 
podendo​ ​ocasionar​ ​morte​ ​celular​ ​se​ ​não​ ​obedecida. 
● Segue-se então uma avaliação da capacidade de reconhecimento do MHC com o Ag pelo 
TCR formado. Se houver um ​reconhecimento fraco do complexo​, a célula é preservada. Se 
o​ ​reconhecimento​ ​for​ ​muito​ ​intenso,​ ​a​ ​célula​ ​é​ ​submetida​ ​à​ ​morte​ ​celular. 
 
● Seleção Positiva: processo que garante a preservação de células T que reconheçam o MHC 
próprio. Essas células conseguem reconhecer Ag não-próprios, desde que apresentados pelo 
MHC. Determina também a restrição do subtipo de células T pelo MHC de classe I (CD8+) ou 
pelo​ ​MHC​ ​de​ ​classe​ ​II​ ​(CD4+). 
● Seleção Negativa: processo de eliminação de células cujo TCR se liga fortemente ao MHC. 
Pode se dar de duas formas: a deleção clonal (apoptose de células T) ou por uma edição de 
reparos​ ​(ocorre​ ​apenas​ ​em​ ​células​ ​B). 
● AIRE: proteína nuclear que atua na regulação autoimune. Expressa por células epiteliais do 
timo. Induz a expressão de determinados genes, que acaba por tornar disponíveis no timo 
peptídeos​ ​específicos​ ​de​ ​diversos​ ​tecidos,​ ​permitindo​ ​a​ ​seleção​ ​das​ ​células. 
● Obs.: Vale lembrar que o processo ocorre à medida que as células vão entrando no timo. 
Logo,​ ​quanto​ ​mais​ ​próximo​ ​da​ ​medula,​ ​mais​ ​amadurecida​ ​estará​ ​a​ ​célula. 
 
 26
E)​ ​Ativação​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T: 
 
● A resposta mediada por linfócitos T depende de alguns processo que resultam na expansão 
clonal de um tipo específico da célula T e na ​conversão de células T virgens ​(ou naive) em 
células​ ​T​ ​efetoras. 
● Alguma dessas células sofrem ainda uma diferenciação que as converte em células T de 
memória. Essas, diferentemente das demais, possuem vida longa e estão na circulação para 
responder​ ​rapidamente​ ​a​ ​futuras​ ​respostas. 
● Ocorre, em geral, nos órgãos linfóides secundários, onde essas células circulam e vão 
encontrar os antígenos. - Conforme o antígeno é eliminado, os linfócitos são privados do seu 
estímulo​ ​de​ ​sobrevivência,​ ​causando​ ​sua​ ​morte​ ​por​ ​apoptose​ ​→​​ ​controle​ ​da​ ​resposta​. 
​ ​ 
 
● O​ ​reconhecimento ​ ​de​ ​antígenos: 
 
○ É​ ​o​ ​primeiro​ ​sinal​ ​para​ ​a​ ​ativação​ ​dos​ ​linfócitos; 
○ Por ser mediado pelos complexos MHC-peptídeo da célula apresentadora (APC - 
antigen​ ​presenting​ ​cell),​ ​os​​ ​linfócitos​ ​T​ ​reconhecem​ ​apenas​ ​Ag​ ​protéicos​. 
 
○ Para​ ​que​ ​o​ ​processo​ ​ocorra,​ ​um​ ​número​ ​de​​ ​receptores​​ ​deve​ ​se​ ​ligar: 
■ o​ ​TCR​ ​reconhece​ ​os​ ​antígenos​ ​peptídicos​ ​apresentados; 
■ o​ ​correceptor​ ​CD4/CD8​ ​reconhece​ ​a​ ​molécula​ ​de​ ​MHC; 
■ as​ ​moléculas​ ​de​ ​adesão​ ​reforçam​ ​a​ ​ligação​ ​da​ ​célula​ ​T​ ​com​ ​as​ ​APCs; 
■ receptores para coestimuladores reconhecem os sinais secundários produzidos 
pelas​ ​APCs; 
 
 27
○ As​ ​​APCs​​ ​(em​ ​geral​ ​células​ ​dendríticas)​ ​​apresentam​: 
■ derivados​ ​de​ ​Ag​ ​de​ ​proteínas​ ​endoidadas​ ​pelo​ ​MHC-II​ ​para​ ​células​ ​TCD4+; 
■ derivados​ ​de​ ​proteínas​ ​citosólicas​ ​e​ ​nucleares​ ​pelo​ ​MHC-I​ ​para​ ​células​ ​TCD8+; 
■ na​ ​resposta​ ​humoral,​ ​células​ ​B​ ​apresentam​ ​para​ ​células​ ​T​ ​auxiliares; 
 
○ O ​TCR não consegue mandar sinais bioquímicos para dentro da célula, e para isso 
dispõe​ ​do​​ ​complexo​ ​TCR​. 
○ O TCR propriamente dito está ligado ao ​CD3​, 
um complexo de 3 proteínas, e ao homodímero 
zeta, também protéico. Essas proteínas fazem a 
sinalização​ ​interna​. 
○ O reconhecimento do antígeno e os demais 
estímulos de ativação induzem várias respostas 
nas células T: secreção de citocinas, 
proliferação (expansão clonal) e a diferenciação 
de células naive em células efetores ou de 
memória. 
○ Obs.: ​lembrando que o TCR e o complexo 
peptídeo-MHC devem se ligar fracamente, as 
moléculas de adesão tem função muito 
importante. Em geral, são integrinas, tal como a 
LFA-1​ ​(que​ ​se​ ​liga​ ​ao​ ​ICAM-1​ ​das​ ​APCs). 
 
● A​ ​co-estimulação​ ​e ​ ​a​ ​ativação: 
 
○ A ​proliferação ​e ​diferenciação de células T imaturas depende de fatores liberados 
pelas​ ​APCs,​ ​chamados​ ​de​ ​​coestimuladores​. 
○ Ex.:​​ ​B7​ ​(que​ ​se​ ​liga​ ​ao​ ​CD28);​ ​B7-1​ ​(que​ ​se​ ​liga​ ​ao​ ​CD30);​ ​B7-2​ ​(que​ ​se​ ​liga​ ​ao​ ​CD36) 
 
○ Compostos adjuvantes são aqueles que são produzidos por microorganismos (ou que 
mimetizam eles). Eles estimulam a expressão de coestimuladores na superfície das 
APCs, e estimulam a secreção de citocinas por essas células. Convertem Ag protéicos 
inertes​ ​(como​ ​os​ ​de​ ​vacinas)​​em​ ​imitadores​ ​de​ ​microorganismos​ ​patogênicos. 
 
○ A ​interação do CD40L das células T com o CD40 das APCs​, ativando e aumentando 
a​ ​expressão​ ​de​ ​B7​ ​e​ ​citocinas​ ​(como​ ​a​ ​IL-2),​ ​que​ ​promovem​ ​a​ ​diferenciação​ ​de​ ​céls​ ​T. 
 
○ Em resposta ao estímulo do antígeno e dos coestimuladores, os ​linfócitos T ​liberam 
diferentes citocinas. Como exemplo, podem-se citar a ​IL-2 ​(interleucina 2), que 
promove​ ​a​ ​​expansão​ ​clonal​,​ ​e​ ​o​ ​​IFN-γ​,​ ​que​ ​promove​ ​a​ ​ação​ ​de​ ​macrófagos. 
 
○ A ​IL-2 é produzida principalmente nos LT CD4+, e promove a sobrevivência da célula 
que a produziu e de células adjacentes. Ela o faz através da indução de uma proteína 
anti-apoptótica. Ela também estimula a expansão clonal e a diferenciação das células T. 
Ela​ ​também​ ​aumenta​ ​a​ ​capacidade​ ​citotóxica​ ​do​ ​LT​ ​CD8+. 
 
 28
 
 
 
 29
● A​ ​diferenciação​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T​ ​-​ ​células​ ​efetoras​: 
 
○ As células T efetoras podem ser divididas em ​células T auxiliares (Th ou T helper), 
cuja molécula co-receptora é o CD4+, e ​células T citotóxicas​, cuja molécula 
co-receptora​ ​é​ ​o​ ​CD8+. 
 
○ Célula​ ​T​ ​auxiliar​ ​(Th): 
■ São diferenciadas pelo padrão de citocinas que produzem. Durante o estímulo 
das​ ​APCs,​ ​um​ ​linfócito​ ​recursos​ ​Th0​ ​pode​ ​se​ ​tornar​ ​um​ ​LT​ ​CD4+​ ​Th1​ ​ou​ ​Th2. 
■ Th1: produz IL-2 e IFN-γ. Logo, atua na proliferação de células T e promove 
ativação​ ​de​ ​macrófagos.​ ​Ela​ ​atua​ ​na​ ​defesa​ ​contra​ ​patógenos​ ​fagocitados. 
■ Th2: produz outras interleucinas, como a IL-4, IL-5 e IL-13. Ela atua na defesa 
contra helmintos, e na ativação de mastócitos e eosinófilos (processos 
alérgicos). 
■ Th17: ​produz IL-17 e IL-22, que atuam na inflamação e na produção de 
citocinas​ ​pró-inflamatórias. 
 
 
○ Célula​ ​T​ ​citotóxica: 
■ Reconhecem antígenos intracitoplasmáticos apresentados pelo MHC-I, que é 
expresso​ ​por​ ​todas​ ​as​ ​células​ ​nucleares. 
■ Atua​ ​criando​ ​citotoxicidade​ ​contra​ ​células​ ​infectadas​ ​por​ ​virus​ ​ou​ ​tumorais. 
■ Contém​ ​grânulos​ ​citoplasmáticos​ ​que​ ​armazenam​ ​perforinas​ ​e​ ​granzimas. 
 
 
 30
Mecanismos​ ​efetores ​ ​de​ ​linfócitos ​ ​T 
 
Conceitos​ ​importantes: 
 
● a imunidade mediada pelas células é o tipo de defesa dos hospedeiros que é 
mediada​ ​pelos​ ​linfócitos​ ​T. 
● serve como defesa contra microrganismos que se replicam dentro de fagócitos e das 
células​ ​não​ ​fagocíticas. 
● a​ ​fase​ ​efetora​ ​é​ ​iniciada​ ​pelo​ ​reconhecimento​ ​dos​ ​antígenos​ ​pelas​ ​células​ ​T. 
● os linfócitos T reconhecem os antígenos protéicos dos microrganismos que são 
exibidos nas superfícies das células infectadas como peptídeos ligados às moléculas 
do​ ​MHC. 
● a imunidade mediada por linfócitos T é específica para microrganismos associados a 
células. 
● defeitos na imunidade mediada por células resultam em maior suscetibilidade a 
infecções por microorganismos intracelulares e fungos e bactérias extracelulares 
que​ ​são​ ​ingeridas​ ​por​ ​fagócitos. 
 
Tipos​ ​de​ ​reações​ ​imunes​ ​mediada​ ​células: 
 
● diferentes populações de linfócitos T evoluíram para combater diferentes tipos de 
patógenos​ ​infecciosos. 
● a linhagem das células T efetoras CD4​+ liga o reconhecimento específico dos 
microrganismos com o recrutamento e ativação de outros leucócitos que os 
destroem. 
○ a resposta aos microrganismos que são fagocitados e vivem dentro dos 
fagossomos dos macrófagos é mediada pelas células T​H​1, que reconhecem 
antígenos microbianos e ativam fagócitos (principalmente macrófagos) para 
destruir​ ​os​ ​microorganismos​ ​ingeridos. 
○ a resposta aos microrganismo extracelulares (como bactérias e fungos) é 
mediada​ ​pelas​ ​células​ ​T​H​17. 
○ a​ ​resposta​ ​aos​ ​parasitas​ ​helmintos​ ​é​ ​mediada​ ​pelas​ ​células​ ​T​H​2. 
● a resposta imune adaptativa aos microrganismos que infectam o citoplasma e se 
replicam nele é mediada pelos linfócitos T CD8​+ (CTL), que matam as células 
infectadas​ ​e​ ​eliminam​ ​reservatórios​ ​de​ ​infecção. 
● a inflamação dependente de linfócito T pode danificar tecidos normais → 
hipersensibilidade​ ​do​ ​tipo​ ​tardia​ ​(DTH) 
 
Migração​ ​de​ ​linfócitos​ ​T​ ​efetores​ ​para​ ​sítios​ ​de​ ​infecção: 
 
● algumas células T efetoras saem dos órgãos linfóides, onde foram geradas, e se 
abrigam em sítios de infecção nos tecidos periféricos, onde elas são necessárias 
para​ ​eliminar​ ​microrganismos​ ​durante​ ​a​ ​resposta​ ​imune​ ​adaptativa. 
● os subgrupos T​H​1, T​H​2 T​H​17 das células T CD4​+ têm diferentes fenótipos que as 
direcionam​ ​para​ ​migrar​ ​para​ ​sítios​ ​diferentes​ ​das​ ​infecções. 
 31
● depois que as células T efetoras entram no sítio da infecção e são ativadas mais 
uma vez pelo antígeno, elas produzem mais citocinas e quimiocinas, estimulando a 
inflamação​ ​e​ ​migração​ ​de​ ​leucócitos​ ​→​ ​Inflamação​ ​imune 
● a migração das células T efetoras para os sítios de infecção é independente do 
antígeno, mas as células que reconhecem o antígeno nos tecidos infectados podem 
ser​ ​retidas​ ​lá. 
 
 
Mecanismos​ ​efetores​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T​ ​CD4​+​​ ​auxiliares: 
 
● funcionam secretando citocinas para ativar outras células fagocíticas a fim de 
eliminar​ ​microrganismos. 
● participam indiretamente na defesa do hospedeiro, ajudando os linfócitos B a 
produzirem​ ​anticorpos​ ​de​ ​alta​ ​afinidade. 
● ajudam​ ​no​ ​desenvolvimento​ ​de​ ​linfócitos​ ​CD8​+​​ ​(CTL)​ ​funcionais. 
● Principais​ ​funções: 
○ recrutamento de outros leucócitos → diferentes quimiocinas e citocinas 
podem​ ​recrutar​ ​neutrófilos,​ ​monócitos​ ​e/ou​ ​eosinófilos. 
○ ativação dos leucócitos recrutados → expressão de CD40L na superfície da 
célula​ ​T​ ​e​ ​secreção​ ​de​ ​citocinas. 
○ amplificação​ ​da​ ​resposta​ ​→​ ​feedback​ ​positivo​ ​na​ ​produção​ ​de​ ​citocinas 
○ regulação negativa da resposta → células T morrem depois de realizar sua 
função; depois da eliminação do antígeno, os estímulos para propagação da 
resposta​ ​são​ ​perdidos. 
 32
● Linfócitos​ ​T​H​1 
○ a principal função das células T​H​1 é ativar os macrófagos para ingerir e 
destruir​ ​os​ ​microrganismos​ ​intracelulares. 
○ a​ ​principal​ ​citocina​ ​produzida​ ​por​ ​células​ ​T​H​1​ ​é​ ​o​ ​Interferon-gama​ ​(IFN-gama) 
■ IFN-gama​ ​ativa​ ​macrófagos​ ​a​ ​matarem​ ​os​ ​microrganismo​ ​fagocitados 
■ atua nas células B para promover a mudança a certas subclasses de 
IgG, principalmente IgG2a, e para inibir mudança para isótopos 
dependentes​ ​de​ ​IL-4,​ ​como​ ​a​ ​IgE. 
■ promove​ ​diferenciação​ ​de​ ​células​ ​T​ ​CD4​+​​ ​para​ ​o​ ​subgrupo​ ​T​H​1 
■ estimula expressão de proteínas relacionadas a apresentação 
antigênica​ ​associadas​ ​à​ ​MHC. 
○ também produz citocinas como o TNF (aumento da inflamação) e a IL-10 
(feedback​ ​negativo). 
○ as células T reconhecem especificamente os antígenos, mas os fagócitos na 
verdade​ ​destroem​ ​os​ ​patógenos. 
○ células T​H​1 ativam os macrófagos com sinais mediados por contato 
entregues​ ​pelas​ ​interações​ ​CD40L-CD40​ ​e​ ​pelo​ ​IFN-gama. 
○ macrófagos ativados matam os microrg fagocitados, principalmente pelas 
ações​ ​do​ ​ROS,​ ​NO​ ​e​​enzimas​ ​lisossômicas.​ ​→​ ​pode​ ​levar​ ​a​ ​lesão​ ​tecidual. 
 
 
● Linfócitos​ ​T​H​2 
○ estimulam as reações mediadas por IgE e eosinófilos que servem para 
erradicar​ ​infecções​ ​helmínticas. 
○ secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que trabalham em conjunto para erradicar as 
infecções​ ​por​ ​helmintos. 
■ IL-4 estimula mudança da classe da cadeia pesada Ig da célula B 
para​ ​o​ ​isótopo​ ​IgE. 
■ IL-4 estimula o desenvolvimento de células T​H​2 e funciona como fator 
de​ ​crescimento​ ​para​ ​células​ ​diferenciadas. 
 33
■ IL-4 e IL-13 contribuem para forma alternativa da ativação de 
macrófagos​ ​(aumenta​ ​fibrose​ ​/​ ​cicatrização​ ​do​ ​tecido) 
■ Il-4 e IL-13 estimulam peristaltismo do TGI e a IL-13 aumenta 
secreção​ ​de​ ​muco​ ​intestinal. 
■ IL-4 e IL-13 estimulam agrupamento de leucócitos (principalmente 
eosinófilos) 
■ IL-5 ativa eosinófilos maduros e estimula o crescimento e a 
diferenciação​ ​de​ ​eosinófilos. 
○ funções​ ​das​ ​células​ ​T​H​2​ ​an​ ​defesa​ ​do​ ​hospedeiro 
■ reações mediadas por IgE e por eosinófilos → IgE opsonizam 
helmintos e eosinófilos liberam o conteúdo de seus grânulos, capazes 
de​ ​destruir​ ​os​ ​tegumentos​ ​duros​ ​de​ ​helmintos. 
■ ativação de mastócitos → desgranulação (liberação de histamina), 
isso​ ​aumenta​ ​inflamação​ ​que​ ​ajuda​ ​a​ ​destruir​ ​os​ ​parasitas 
■ imunidade​ ​à​ ​barreira​ ​→​ ​peristaltismo​ ​e​ ​produção​ ​de​ ​muco 
■ ativação alternativa de macrófagos → síntese de colágeno e fibrose 
(remodelamento​ ​constante​ ​do​ ​tecido) 
 
 
● Linfócitos​ ​T​H​17 
○ as células T​H​17 secretam citocinas que recrutam leucócitos, principalmente 
neutrófilos, para os sítios de infecção → defesa contra bactérias e fungos 
extracelulares. 
○ produzem​ ​várias​ ​citocinas,​ ​sendo​ ​a​ ​principais​ ​IL-17,​ ​IL-22​ ​e​ ​IL-21 
■ IL-17 estimula produção de citocinas (como TNF) que induzem às 
reações​ ​inflamatórias​ ​ricas​ ​em​ ​neutrófilos 
■ IL-17 induz produção de substâncias antimicrobianas, como 
defensinas 
■ IL-22​ ​contribui​ ​para​ ​inflamação​ ​e​ ​ajuda​ ​a​ ​manter​ ​integridade​ ​epitelial 
 34
 
 
Mecanismos​ ​efetores​ ​dos​ ​linfócitos​ ​T​ ​CD8​+​​ ​citotóxicos: 
 
● o CTL CD8​+ eliminam os microrganismos intracelulares, principalmente com a morte 
das​ ​células​ ​infectadas. 
● além de direcionar a morte celular, as células T CD8​+ secretam IFN-gama e 
contribuem,​ ​assim,​ ​com​ ​a​ ​ativação​ ​de​ ​macrófagos​ ​na​ ​defesa​ ​do​ ​hospedeiro. 
● A morte medida por CTL envolve o reconhecimento específico das células-alvo e a 
entrega​ ​de​ ​proteínas​ ​que​ ​induzem​ ​à​ ​morte​ ​celular 
○ CTL matam os alvos que expressam os antígenos associados à mesma 
classe I que desencadearam a proliferação e diferenciação das células T 
CD8​+​​ ​virgens​ ​das​ ​quais​ ​são​ ​derivados. 
○ não matam células não infectadas adjacentes que não expressam o 
antígeno. 
○ a morte é altamente específica porque uma “sinapse imunológica” é formada 
entre​ ​o​ ​CTL​ ​e​ ​o​ ​alvo​ ​expresso​ ​pelo​ ​antígeno 
● Reconhecimento​ ​do​ ​antígeno​ ​e​ ​ativação​ ​dos​ ​CTL 
○ o CTL se liga à célula-alvo usando receptor antigênico (se liga ao antígeno 
específico), correceptor CD8 (se liga à molécula de MHC I) e moléculas de 
adesão​ ​como​ ​LFA-1​ ​(que​ ​se​ ​liga​ ​a​ ​ICAM-1).​ ​→​ ​provocam​ ​ativação​ ​da​ ​CTL 
○ uma vez que as células T CD8​+ ​específicas para um antígeno tenham se 
diferenciado em CTL completamente funcionais, elas podem matar qualquer 
célula​ ​nucleada​ ​que​ ​exibir​ ​aquele​ ​antígeno. 
● destruição​ ​das​ ​células-alvo​ ​por​ ​CTL 
○ após o reconhecimento do antígeno pelo receptor antigênico da CTL, a 
célula-alvo​ ​passa​ ​por​ ​mudanças​ ​que​ ​a​ ​induzem​ ​a​ ​morrer​ ​por​ ​apoptose. 
 35
○ o mecanismo principal de morte é a entrega das proteínas citotóxicas 
armazenadas dentro dos grânulos citoplasmáticos da CLT para célula-alvo, 
desencadeando​ ​a​ ​morte​ ​da​ ​célula.​ ​→​ ​“golpe​ ​letal” 
○ as proteínas citotóxicas nos grânulos dos CTL incluem as granzimas (clivam 
proteínas),​ ​perforinas​ ​(danifica​ ​a​ ​membrana)​ ​e​ ​serglicina​ ​(agrupa​ ​enzimas) 
○ Além disso, quando ativados, os CTL expressam FasL, que se liga ao 
receptor de morte Fas da célula-alvo, o que resulta na ativação de caspases 
e​ ​apoptose​ ​de​ ​alvos. 
○ depois do golpe letal, o CTL é liberado (mesmo antes da morte do alvo) e 
pode​ ​agir​ ​contra​ ​outras​ ​células​ ​infectadas. 
● papéis​ ​dos​ ​CTL​ ​na​ ​defesa​ ​do​ ​hospedeiro 
○ em infecções por microrganismos intracelulares, a atividade de morte dos 
CTL​ ​é​ ​importante​ ​para​ ​a​ ​erradicação​ ​do​ ​reservatório​ ​de​ ​infecção. 
○ 1) alguns vírus vivem e se replicam no citoplasma, mas as células são 
incapazes de destruí-los (vírus da hepatite). 2) mesmo nos fagócitos, alguns 
microrganismos escapam e conseguem viver no citoplasma. → os CTL CD8​+ 
são​ ​o​ ​mecanismo​ ​principal​ ​para​ ​matar​ ​células​ ​infectadas. 
○ a destruição das células infectadas por CTL é uma causa da lesão tecidual 
em​ ​algumas​ ​doenças​ ​(hepatite​ ​B​ ​e​ ​C​ ​é​ ​provocada​ ​pela​ ​reação​ ​imune) 
​ ​ 
 
Funções​ ​efetoras​ ​de​ ​outros​ ​subgrupos​ ​de​ ​células​ ​T: 
 
● células T​γδ e células NKT são pequenas populações de linfócitos que expressam 
receptores de antígenos de diversidade limitada e reconhecem uma ampla 
variedade​ ​de​ ​antígenos. 
● células​ ​T​γδ​ ​reconhecem​ ​peptídeos​ ​e​ ​pequenas​ ​moléculas 
● células​ ​NKT​ ​apresentam​ ​lipídios 
● algumas dessas células estão localizadas nos epitélios e acredita-se que respondam 
contra​ ​antígenos​ ​microbianos​ ​conservados. 
● as​ ​funções​ ​dessas​ ​células​ ​não​ ​são​ ​bem​ ​estabelecidas. 
 36
Maturação​ ​e​ ​ativação​ ​de​ ​linfócitos ​ ​B 
 
Conceitos​ ​básicos​ ​-​ ​linfócitos​ ​B: 
 
● função:​ ​produção​ ​de​ ​anticorpos​ ​contra​ ​antígenos​ ​e​ ​apresentação​ ​antigênica 
● essencial​ ​na​ ​imunidade​ ​humoral 
● são​ ​gerados​ ​e​ ​maturados​ ​na​ ​medula​ ​óssea 
● receptor​ ​do​ ​linfócito​ ​é​ ​uma​ ​imunoglobulina​ ​da​ ​membrana​ ​(IgD​ ​ou​ ​IgM) 
● possui diversas especificidades para todos os tipos de moléculas (proteínas, 
carboidratos,​ ​lipídios) 
● seleção do repertório de linfócitos B é feita com seleção positiva e seleção negativa 
a​ ​partir​ ​do​ ​receptor​ ​que​ ​ele​ ​está​ ​expressando. 
● o linfócito B não precisa de apresentação antigênica, pois há ligação direta do 
epítopo​ ​do​ ​antígeno​ ​ao​ ​receptor​ ​de​ ​membrana​ ​do​ ​linfócitos​ ​B​ ​(BCR) 
 
Conceitos​ ​-​ ​Maturação​ ​dos​ ​linfócitos​ ​B: 
 
● a maior parte do processo de maturação do linfócito B ocorre na medula óssea. 
Somente​ ​a​ ​maturação​ ​final​ ​ocorre​ ​fora​ ​da​ ​medula​ ​(principalmente​ ​no​ ​baço). 
● as células podem se desenvolver em linfócitos B foliculares, adquirir capacidade de 
recircular​ ​e​ ​ocupar​ ​órgãos​ ​linfoides​ ​periféricos. 
● essas células B foliculares dirigem-se para os folículos linfóides, onde são capazes 
de​ ​reconhecer​ ​antígenos​ ​estranhos​ ​e​ ​responder​ ​a​ ​eles. 
● durante a maturação, as células passam por estágios específicos, cada um 
caracterizado por marcadores distintos de superfície celular e por um padrão 
específico​ ​de​ ​expressão​ ​dos​ ​genes​ ​das​ ​Ig. 
 
 37
 
Estágios​ ​de​​desenvolvimento​ ​dos​ ​linfócitos​ ​B: 
 
● 1) células tronco recebem sinais (CD9, CD10, RAG e TdT) para proliferar e se 
diferenciar em células pró-B. → nesse estágio ocorre recombinação VDJ da cadeia 
pesada​ ​(ocorre​ ​recombinação,​ ​mas​ ​a​ ​mesma​ ​ainda​ ​não​ ​é​ ​expressa​ ​nessa​ ​fase) 
 
 
● 2) no estágio de células pró-B, ocorre síntese da cadeia pesada → segmento VDJ é 
transcrito​ ​com​ ​Cµ​ ​→​ ​pré-linfócito-B​ ​já​ ​expressa​ ​receptor​ ​de​ ​células​ ​B​ ​(pré-BCR). 
○ nessa fase, moléculas Igα e Igβ se associam às pré-BCR para induzir 
proliferação celular. Além disso, ocorre o evento de exclusão alélica da 
cadeia​ ​pesada. 
 
 
● 3) No estágio de célula pré-B para células B imaturas, há produção das cadeias 
leves​ ​(produção​ ​de​ ​IgM​ ​completa)​ ​e​ ​proliferação​ ​das​ ​células. 
○ é nesta onde ocorre a recombinação somática das cadeias k ou λ (utiliza 
RAG),​ ​bem​ ​como​ ​a​ ​verificação​ ​das​ ​IgM​ ​com​ ​auto-antígenos. 
 38
 
 
 
 
● 4) célula B imatura sai da medula e ocorre produção de IgM e IgD (BCRs) → linfócito 
B​ ​maduro. 
○ nessa fase ocorre a co-expressão das cadeias pesadas com as cadeias 
leves​ ​e​ ​as​ ​seleções​ ​positivas​ ​e​ ​negativas​ ​dos​ ​linfócitos​ ​B. 
 
 
 
 39
Ativação​ ​de​ ​linfócitos​ ​B: 
 
● a ativação de células B resulta em sua proliferação, levando à expansão clonal, 
culminando​ ​na​ ​geração​ ​de​ ​células​ ​B​ ​de​ ​memória​ ​e​ ​plasmócitos​ ​secretores​ ​de​ ​acs 
○ o antígeno se liga à IgM e IgD de membrana em células B virgens maduras, 
possibilitando​ ​que​ ​elas​ ​sejam​ ​ativadas. 
○ algumas células B começam a produzir outros anticorpos diferentes de IgM e 
IgD,​ ​esse​ ​processo​ ​é​ ​conhecido​ ​como​ ​mudança​ ​de​ ​isótipo​ ​da​ ​cadeia​ ​pesada. 
○ as células B produzem anticorpos que se ligam aos antígenos com afinidade 
cada​ ​vez​ ​maior​ ​→​ ​maturação​ ​de​ ​afinidade 
○ o tipo e a quantidade de anticorpos produzidos variam de acordo com o tipo 
de​ ​antígeno,​ ​envolvimento​ ​ou​ ​não​ ​de​ ​células​ ​T,​ ​histórico​ ​de​ ​exposição,​ ​etc. 
 
 
● ativação​ ​de​ ​linfócitos​ ​B​ ​contra​ ​antígenos​ ​protéicos: 
○ as respostas de anticorpos contra 
antígenos protéicos necessitam que 
o antígeno seja reconhecido e 
internalizado pelas células B e que 
um fragmento peptídico da proteína 
internalizada seja apresentado aos 
linfócitos T auxiliar que, por sua 
vez,​ ​ativam​ ​as​ ​células​ ​B. 
○ assim, as proteínas são 
classificadas como antígenos 
timo-dependentes, já que 
necessitam de linfócitos T para 
serem​ ​combatidas. 
○ primeiro sinal para ativação → 
ligação direta do antígeno a um 
anticorpo​ ​de​ ​membrana​ ​do​ ​linfócito. 
○ segundo sinal para ativação → 
ligação CD40-CD40L (entre o 
linfócito​ ​B​ ​e​ ​o​ ​linfócito​ ​T​ ​CD4​+​. 
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● ativação​ ​de​ ​linfócitos​ ​B​ ​contra​ ​antígeno​ ​não​ ​proteicos 
○ as respostas a antígenos não protéicos multivalentes com determinantes 
(epítopo) que se repetem, como polissacarídeos e lipídeos, não necessitam 
de​ ​linfócitos​ ​T​ ​auxiliares​ ​específicos​ ​para​ ​o​ ​antígeno. 
○ essas respostas são induzidas pelos epítopos repetidos, e intensa 
aglomeração do BCR pelos epítopos repetidos, e podem ser reforçados pela 
ativação​ ​de​ ​receptores​ ​de​ ​reconhecimento​ ​de​ ​padrões​ ​em​ ​células​ ​B. 
○ 1º sinal para ativação → ligação cruzada (diversos BCRs ligados aos 
epítopos​ ​do​ ​antígeno) 
○ 2º sinal para ativação → ligação do antígeno a receptor celulares de 
reconhecimento​ ​de​ ​padrões​ ​(receptor​ ​do​ ​tipo​ ​toll​ ​ou​ ​de​ ​complemento,​ ​por​ ​ex) 
 
 
● algumas das progênies das células B ativadas são plasmócitos secretores de 
anticorpos de vida longa que continuam a produzir anticorpos por meses ou anos, e 
outras são células de memória de vida longa. → só existem células de memória 
contra​ ​antígenos​ ​protéicos. 
● a mudança de isótopos de cadeia pesada e a maturação da afinidade são 
tipicamente vistos nas respostas imunes humorais antígenos protéicos dependentes 
de células T. (processo é regulado principalmente por citocinas secretadas pelos 
linfócitos​ ​T​ ​e​ ​ligação​ ​CD40-CD40L) 
● subgrupos​ ​de​ ​células​ ​B​ ​respondem​ ​preferencialmente​ ​a​ ​diferentes​ ​antígenos 
○ células​ ​B​ ​foliculares​ ​→​ ​principalmente​ ​antígenos​ ​protéicos 
○ células​ ​B​ ​da​ ​zona​ ​marginal​ ​→​ ​principalmente​ ​antígenos​ ​multivalentes 
○ células​ ​B-1​ ​→​ ​principalmente​ ​antígenos​ ​multivalentes​ ​nas​ ​mucosas 
● respostas de anticorpos primários e secundários aos antígenos proteicos diferem 
quantitativamente​ ​e​ ​qualitativamente. 
○ a mudança de isótopo da cadeia pesada e a maturação da afinidade também 
aumentam​ ​com​ ​exposições​ ​repetidas​ ​a​ ​antígenos​ ​proteicos. 
 41
 
 
● autorregulação (feedback) de anticorpos é um mecanismo pelo qual as respostas 
imunes humorais são reguladas negativamente quando uma quantidade suficiente 
de anticorpos foi produzida e complexos antígeno-anticorpo solúveis já estão 
presentes. 
○ A Ig de membrana e o receptor para porções Fc de IgG na célula B são 
reunidos​ ​por​ ​complexos​ ​antígeno-anticorpo. 
○ Isso ativa uma cascata de sinalização inibidora ao longo da cauda 
citoplasmática​ ​do​ ​receptor​ ​de​ ​Fc,​ ​que​ ​leva​ ​a​ ​inibição​ ​da​ ​ativação​ ​da​ ​célula​ ​B. 
 
Vacinação​ ​conjugada: 
 
● muitas vezes, o organismo produz anticorpos contra antígenos não proteicos com 
função efetora melhor do que anticorpos contra antígenos proteicos de um mesmo 
microrganismo. 
● contudo, antígenos não proteicos não induzem a produção de células de memória → 
problema:​ ​é​ ​possível​ ​criar​ ​uma​ ​vacina​ ​contra​ ​um​ ​antígeno​ ​não​ ​proteico?​ ​→​ ​sim!!! 
● Pode-se utilizar a porção do microrganismo (p ex, carboidrato) que induza a 
formação dos melhores anticorpos conjugado a uma proteína carreadora. → a parte 
proteica só serve para ser apresentada ao linfócito T auxiliar e, assim, ativar o 
linfócito​ ​B​ ​posteriormente. 
● o​ ​linfócito​ ​B​ ​de​ ​memória​ ​formado​ ​reage​ ​contra​ ​o​ ​carboidrato​ ​e​ ​não​ ​contra​ ​a​ ​proteína. 
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Mecanismos​ ​efetores ​ ​da​ ​imunidade​ ​humoral 
 
Visão​ ​geral​ ​de​ ​imunidade​ ​humoral: 
 
● a imunidade humoral é 
mediada por anticorpos secretados e 
tem a função de defender o 
organismo contra microrganismos 
extracelulares​ ​e​ ​toxinas​ ​microbianas. 
● as principais funções dos 
anticorpos são de neutralizar e 
eliminar microrganismos infecciosos 
e​ ​toxinas​ ​microbianas 
● anticorpos são produzidos 
por plasmócitos em órgãos linfóides 
e na medula óssea, mas tem 
diversos destinos → circulação, luz 
de​ ​órgãos​ ​mucosos,​ ​feto,​ ​etc. 
● os anticorpos que medeiam a imunidade protetora podem ser derivados de 
plasmócitos produtores de anticorpos de vida curta ou longa que são gerados pela 
ativação​ ​de​ ​células​ ​B​ ​virgens​ ​ou​ ​de​ ​memória. 
● apesar de várias funções dos anticorpos serem mediadas por regiões constantes da 
cadeia pesada de Ig (cadeia pesada define função), todas essas funções são 
iniciadas​ ​pela​ ​ligação​ ​de​ ​antígenos​ ​às​ ​regiões​ ​variáveis​ ​do​ ​anticorpo. 
 
 
Neutralização​ ​de​ ​microrganismos​ ​e​ ​toxinas: 
 
● anticorpos