Farmacologia: Anticolinesterásicos e Antimuscarínicos

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Farmacologia	
  
An-colinesterásicos	
  
	
  
Profa.	
  Dra.	
  Fabíola	
  Zakia	
  Mónica	
  	
  
fabiolataufic@gmail.com	
  
	
  
	
  
	
  
Propriedade	
  das	
  colinesterases	
  
•  Acetilcolinesterase 
◆  Neurônios colinérgicos 
◆  Sinapses colinérgicas 
◆  Junção neuromuscular 
◆  Substrato: ACh, 
metacolina 
◆  Resistentes à hidrólise: 
betanecol, carbacol, 
succinilcolina 
•  Butirilcolinesterase♦ 
◆  Plasma, fígado, pele, 
cérebro, TGI, células 
glia 
◆  Substrato: ACh, 
butirilcolina, 
succinilcolina. 
◆  Resistentes à hidrólise: 
betanecol, carbacol, 
metacolina 
♦Também conhecida como: Esterase sérica, Falsa colinesterase e Pseudocolinesterase. 
Propriedades de Colinesterases 
Importância farmacológica: 
É a enzima responsável pela degradação de vários fármacos na 
circulação: 
 - Anestésico: Propanidida 
 - Anestésicos locais que têm ligação éster: Benzocaína 
 Procaína 
 Tetracaína 
 - Bloqueadores neuromusculares: Succinilcolina 
 
A BuChE da circulação é produzida principalmente pelo fígado. 
Portanto, os níveis estão baixas em recém-nascidos, em patientes 
com doenças hepáticas, e em casos de deficiência genética. 
Butirilcolinesterase (BuChE) 
HN
Hidrólise	
  da	
  ace-lcolina	
  pela	
  AChE	
  
Trp 86 
Sítio esterásico 
O
N
CH3
CH3
CH3
O
OH
Ser 203 
Phe 338 
Sítio aniônico 
C
O
OGlu 327 
N
H
N
His 440 
O
O
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
HO
N
CH3
CH3
CH3
C
O
OGlu 327 
N
H
N
His 440 
Hidrólise	
  da	
  ace-lcolina	
  pela	
  AChE	
  (cont.)	
  
Sítio aniônico 
colina 
Sítio esterásico 
O
O
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
C
O
OGlu 327 
N
H
N
His 440 H
O H
Hidrólise	
  da	
  ace-lcolina	
  pela	
  AChE	
  (cont.)	
  
Sítio aniônico 
Sítio esterásico 
OH
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
OH
O
acetato 
C
O
OGlu 327 
N
H
N
His 440 
Hidrólise	
  da	
  ace-lcolina	
  pela	
  ace-lcolinesterase	
  (cont.)	
  
Sítio aniônico 
Sítio esterásico 
AGENTES COLINOMIMÉTICOS 
AÇÃO DIRETA AÇÃO INDIRETA 
Agonistas de 
receptor 
Inibidores da 
colinesterase 
Ésteres da 
colina 
(betanecol, carbacol, 
metacolina) 
Alcalóides 
(pilocarpina, 
muscarina, 
oxotremorina, 
nicotina) 
Carbamatos 
(neostigmina, 
fisostigmina) 
Organofosfatos 
(isoflurofato, 
ecotiofato) 
São classificados em três grupos: 
 
 1. Reversível 
 a) Ação de curta duração: edrofônio 
 b) Ação de média duração: fisostigmina, 
 neostigmina, e piridostigmina 
 
 2. Irreversível 
 a) Ação de longa duração: organofosforados 
 - Diflos 
 - Paration 
 - Malation 
 - Ecotiofato 
Inibidores de Colinesterases (AChE e BuChE) 
OH
NH3C C2H5
CH3
Edrophonium
(Tensilon)
Inibidores	
  ace-lcolinesterase	
  
Álcool amônio quaternário 
O
NH3C CH3
CH3
N
O
CH3
CH3
Neostigmine
(Prostigmin)
N
N
CH3
H
H3C
CH3
O
H
N
O
Physostigmine
(Antilirium)
H3C
N
O N
O
CH3
CH3
Pyridostigmine
(Mestinon)CH3
Carbamatos 
HN
Inibição	
  da	
  AChE	
  pela	
  neos-gmina	
  
Trp 86 
OH
Ser 203 
Phe 338 
NON
O
Glu 327 
His 440 
Sítio esterásico 
Sítio aniônico 
ON
O
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
NHO
Glu 327 
His 440 
Sítio aniônico 
Inibição	
  da	
  AChE	
  pela	
  neos-gmina	
  
Sítio esterásico 
ON
O
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
NHO
Glu 327 
His 440 
Inibição	
  da	
  AChE	
  pela	
  neos-gmina	
  
Sítio aniônico 
Sítio esterásico 
ON
O
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
Glu 327 
His 440 
Inibição	
  da	
  AChE	
  pela	
  neos-gmina	
  
Sítio aniônico 
Sítio esterásico 
HN
Trp 86 
OH
Ser 203 
Phe 338 
OHN
O
Glu 327 
His 440 
Inibição	
  da	
  AChE	
  pela	
  neos-gmina	
  
Sítio aniônico 
Sítio esterásico 
Action Potential 
Na+ 
Acetylcholinesterase 
Presynaptic neuron Postsynaptic target 
Muscarinic 
Receptor 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
ACH 
•  Organosfosforados 
•  Gases 
•  Irreversível 
•  Modificação covalente 
da enzima AChE 
H3C P
O
O
F
O P
O
CH3
FCHCH3C
CH3
CH3
CH3
Sarin
Soman
Inibidores	
  ace-lcolinesterase	
  (cont.)	
  
•  Organosfosforados 
•  Ação irreversível 
•  Modificação covalente 
AChE 
•  Maior duração de 
ação 
•  Usado no tratamento 
do glaucoma 
O P
O
O
F
Isofluorophate; DFP
(Floropryl)
H3C
NH3C
CH3
CH2 CH2 S P
O
OC2H5
OC2H5
I-
Echothiophate
(Phospholine Iodide)
Inibidores	
  ace-lcolinesterase	
  (cont.)	
  
•  Organosfosforados 
•  Inseticidas 
•  Irreversível 
•  Modificação covalente 
da enzima AChE 
•  Rapidamente 
inativado em 
mamíferos O P
S
OC2H5
OC2H5
N
N
CH3
CH
H3C
H3C Diazinon
S P
S
OCH3
OCH3
CH
CH2
C
C
O
O
O
OC2H5
C2H5
Malathion
Inibidores	
  ace-lcolinesterase	
  (cont.)	
  
Biotransformação	
  inse-cidas	
  
S P
S
OCH3
OCH3
CH
CH2
C
C
O
O
O
OC2H5
C2H5
Malathion
S P
O
OCH3
OCH3
CH
CH2
C
C
O
O
O
OC2H5
C2H5
Malaoxon
S P
S
OCH3
OCH3
CH
CH2
C
C
O
HO
O
HO
(Inactive)
CYP 450 
insetos 
Carboxiesterases 
(mamíferos, pássaros) 
HN
Inibição	
  da	
  AChE	
  pelos	
  organosfosforados	
  
Trp 86 
OH
Ser 203 
Phe 338 
O P
O
F
O
Glu 327 
His 440 
Sítio aniônico 
Sítio esterásico 
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
O P
O
O
O
Glu 327 
His 440 
Sítio aniônico 
Inibição	
  da	
  AChE	
  pelos	
  organosfosforados	
  
Sítio esterásico 
HN
Trp 86 
Ser 203 
Phe 338 
“Envelhecimento enzima” 
O P
O
O
O
Glu 327 
His 440 
Inibição	
  da	
  AChE	
  pelos	
  organosfosforados	
  
Sítio aniônico 
Sítio esterásico 
AnKdoto	
  para	
  intoxicação	
  por	
  organosfosforados	
  
•  Pralidoxima 
(Protopam; 2-pyridine 
aldoxime methyl 
chloride; 2-PAM) 
•  Antidoto para 
pesticidas ou gases 
•  Mais efetiva se 
administrada em 
poucos horas após 
exposição 
N
CH3
N
HO
Cl-
Resumo	
  ina-vação	
  AChE	
  pelos	
  organosfosforados	
  
1 2 
3 
Resumo	
  rea-vação	
  AChE	
  pela	
  pralidoxima	
  
Reativadores de Colinesterase 
Pralidoxima 
Características: 
 
1. Se liga ao sítio aniônico da colinesterase. 
2. O grupo (=NOH) possui alta afinidade pelo átomo de fosfofato. 
 
3. Esta afinidade leva a pralidoxima a interagir com o sítio 
 fosforilado da enzima, removendo o fosfato e reativando a 
enzima. 
 
4. Eficácia do tratamento é limitada pelo “envelhecimento” da 
 enzima 
N
CH3
NOH
+ 
“Síndrome da guerra do Golfo” 
 
Pralidoxima foi administrada 
como antídoto nos soldados para 
proteção contra o possível 
envenenamento com o gás do nervo 
(sarin). 
Reativação de Colinesterase 
2.5 mg atropina, 600 mg pralidoxima 
Reativação de Colinesterase 
Efeitos gerais de Anticolinesterásicos 
1. Sinapses colinérgicas autonômicas: 
 a. Aumento de secreções glandulares 
 (salivar, lacrimais, brônquicas e gastrintestinais) 
 b. Aumento de atividade peristáltica 
 c. Broncoconstrição 
 d. Bradicardia 
 e. Hipotensão 
 f. Constrição pupilar; acomodação da visãopara perto 
 g. Redução da pressão intra-ocular 
 
2. Junção neuromuscular: 
 a. Aumento na força de contração em resposta ao estímulo 
 b. Restaurar o funcionamento sináptico após bloqueio por 
 agentes competitivos, e.g., d-tubocurarina 
Efeitos gerais de Anticolinesterásicos 
3. Sistema nervoso central: (aminas terciárias – fisostigmina; OF) 
 a. Excitação (inicialmente), com convulsões 
 b. Depressão (perda de consciência, insuficiência resp.) 
 
4. Neurotoxicidade por organofosforados: 
 - Desmielinização dos nervos periféricos 
 - fraqueza e dano sensorial 
 - associada à inibição de esterases relacionadas à 
 mielina?? 
 
Neostigmina/piridostigmina = mais eficazes na JNM do que no 
sistema autônomo 
Fisostigmina/organofosforados = o oposto 
Fármaco 
Tipo de 
Inibição 
Via de 
administração Uso 
Edrofônio Rev IM or IV Diagnostico for Miastenia gravis 
Neostigmina Rev IM, IV, or oral Miastenia Gravis, atonia bexiga e intestino 
Fisiostigmina Rev IM, IV, or local Glaucoma, Doença Alzheimer, antidoto para 
Overdose anticolinérgicos 
Tacrina Rev Oral Doença de Alzheimer 
Donepezil Rev Oral 
Isofluorofato Irrev Local Glaucoma 
Ecotiofato Irrev Local Glaucoma 
Rivastigmina Rev Oral 
Galatamina Rev Oral 
Usos	
  clínicos	
  dos	
  inibidores	
  da	
  AChE	
  
Doença de Alzheimer 
Doença de Alzheimer 
Doença de Alzheimer 
Usados como armas químicas (diflos, tabun, saran, soman) e inseticidas 
(malation e paration; carbarila contra piolhos e lêndeas) 
 - substâncias apolares, voláteis, altamente lipossolúveis 
 - facilmente absorvida através de membrana mucosas, pele e cúticula 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Tratamento da miastenia gravis 
Músculo normal 
Músculo miastênico 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Tratamento da miastenia gravis 
Características: 
1.  Redução no número de receptores nicotínicos 
2.  Neurotransmissão inadequada 
 a) Fraqueza muscular 
 b) Cansaço 
 c) Incapacidade de manter atividades repetidas 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Tratamento da miastenia gravis 
Principais drogas: 
Neostigmina, 
Piridostigmina 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Tratamento de envenenamento ofídico (corais) 
Micrurus corallinus 
Micrurus frontalis 
Micrurus lemniscatus 
(Fotos: A. Melgarejo) 
Ação pré-sináptica 
Ação pós-sináptica 
Ação pós-sináptica 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Tratamento de envenenamento ofídico (corais) 
Manifestações sistêmicas N 
Ptose palpebral 8 
Fraqueza muscular 4 
Incapacidade de se manter na posição ereta 3 
Fasciculação muscular 2 
Respiração superficial 2 
Visão turva 2 
Parestesia 2 
Disfagia 2 
Salivação 1 
Mialgia 1 “Faces miastênicas” 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Tratamento de envenenamento ofídico (corais) 
Pré-neostigmina 
Pós-neostigmina 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Tratamento de envenenamento ofídico (corais) 
Pré-neostigmina Pós-neostigmina 
Usos clínicos de anticolinesterásicos 
Doença de Alzheimer 
•  Principal causa demência a partir dos 50 anos 
•  Redução dos níveis de ACh, serotonina, glutamato, 
noradrenalina, dopamina; 
•  Atrofia neurônios motores córtex 
•  Diminuição da densidade de nervos colinérgicos 
•  Perda neurônios colinérgicos no cérebro 
 
•  Fármacos aprovados FDA: Tacrina, Donezepil, Rivastigmina, 
Galantamina 
Tacrina 
 
•  Primeiro inibidor AChE aprovado em 1993 FDA para 
tratamento Alzheimer; 
•  Inibe reversivelmente tanto a AChE como 
butirilcolinesterase 
•  Tempo meia vida: 2-3horas 
•  Metabolizada pelo citocromo P450 
•  Hepatotóxica 
•  Dose: 120-160 mg/dia 
•  Enzimas hepáticas devem ser monitoradas 
 
Donezepil 
 
 
•  Aprovado em 1997 pelo FDA para tratamento 
Alzheimer; 
•  Inibe reversivelmente tanto a AChE como 
butirilcolinesterase 
•  Tempo meia vida: 70 horas 
•  Metabolizada pelo citocromo P450 
•  Dose: 5-10 mg 
 
 
Rivastigmina 
 
 
•  Aprovado em 2000 pelo FDA para tratamento 
Alzheimer; 
•  Inibidor pseudo-irreversível tanto da AChE 
como butirilcolinesterase 
•  Tempo meia vida: 1,5 horas 
•  Duração inibição enzimática: mais de 10 horas 
•  Dose: 1,5-12 mg 
 
 
Galantamina 
 
•  Aprovado em 2001 pelo FDA para tratamento 
Alzheimer; 
•  Inibe reversivelmente tanto a AChE 
•  Se liga de maneira alostérica nos receptores 
nicotínicos aumentando liberação de AChE 
•  Tempo meia vida: 7 horas 
•  Metabolizada pelo CYP2D6 e CYP 3A4 
•  Dose: 8-12 mg 12/12 horas 
 
 
Intoxicação por Anticolinesterásicos 
Principais manifestações: 
 
1.  Salivação 
2.  Bradicardia severa 
3.  Hipotensão 
4.  Dificuldade respiratória 
5.  Espasmos musculares ; dores abdominais ; diarréia 
6.  Paralisia do músculo esquelético: bloqueio por despolarização (acúmulo 
ACh na placa terminal) 
7.  Efeitos centrais (convulsões) 
8.  Tratamento: 
 
a)  Remoção do paciente do local exposto 
 
 b) Administrar atropina ou reativadores da enzima 
 (Pralidoxima) 
•  Asma 
 
•  Doença pulmonar obstrutiva crônica 
 
•  Úlcera péptica 
 
•  Obstrução trato urinário 
Contra-­‐indicação	
  no	
  uso	
  de	
  inibidores	
  da	
  AChE	
  
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
PRINCIPAIS USOS CLÍNICOS 
 
 
• BEXIGA HIPERATIVA 
• INTOXICAÇÃO ANTICOLINESTERÁSICOS 
• ASMA 
• DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA 
• ÚLCERA PÉPTICA 
• ANTIESPASMÓDICO 
Solifenacina	
  
Oxibu/nina	
  
Atropina	
  
Propiverina	
  
CONTRAÇÃO AO CARBACOL EM MÚSCULO DETRUSOR ISOLADO DE HUMANO 
AFINIDADE RELATIVA ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 
COMUMENTE UTILIZADOS TRATAMENTO BEXIGA 
HIPERATIVA 
Formas farmacêuticas, dose e posologia antagonistas 
muscarínicos 
Parâmetros farmacocinéticos dos antagonistas 
muscarínicos 
Parâmetros 
farmacocinéticos de 
duas formulações de 
oxibutinina (IR e ER) 
Antagonistas muscarínicos utilizados na asma e doença 
pulmonar obstrutiva crônica 
Propriedades antagonistas 
muscarínicos 
Principais hipóteses baixa eficácia dos antagonistas 
muscarínicos no tratamento asma e/ou doença 
pulmonar obstrutiva crônica 
• Efeitos adversos 
• Baixa seletividade 
• Dose utilizada é baixa para produzir bloqueio 
colinérgico 
Ex: dose ipatrópio produzir broncodilatação: 500 ug 
Dose permitida FDA: 18 ug 
Principais efeitos adversos 
• Boca seca 
• Constipação 
• Tontura 
• Dor de cabeça 
• Olho seco 
• Retenção Urinária