Aula Glicolise (1)

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Glicólise
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Via de oxidação da glicose a piruvato, com a produção de ATP e NADH
Via universal, presente em todos os organismos
Em eucariotos, ocorre no citossol
Via anaeróbica, não requer oxigênio
Glicose + 2NAD+ + 2Pi + 2ADP = 2 piruvato+ 2ATP + 2NADH + 2H2O
Na presença de O2, piruvato oxidado a CO2
Na ausência de O2, piruvato convertido a lactato ou etanol
Glicólise
O2
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Glicólise
Durante a oxidação da glicose, H+ e os elétrons produzidos em reações catalisadas por desidrogenases são recebidos pela coenzima NAD+.
Desidrogenase
Nicotinamida adenina dinucleotídeo
Vitamina B3
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I. Dupla fosforilação da glicose (hexose). Fase de investimento: 2 mols de ATP.
Glicólise
II. Clivagem desta hexose, produzindo 2 trioses fosforiladas 
III. Oxidação e nova fosforilação das trioses fosfato, desta vez por fosfato inorgânico
IV. Transferência dos grupos fosfato para o ADP, formando 4 mols de ATP e 2 mols de piruvato (fosforilação ao nível de substrato)
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Glicólise
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Glicólise: reações
Fosforilação da glicose a glicose-6 fosfato.
Requer energia: acoplada à hidrólise de ATP em ADP e Pi.
Enzima: hexoquinase. Apresenta baixo Km para glicose: assim que a glicose entra na célula, é fosforilada.
Passo irreversível. Glicose é aprisionada dentro da célula (transportador de glicose não transporta glicose fosforilada).
Hexoquinase
Glicose
Glicose-6-fosfato
∆G°’ = - 16,7 KJ/ mol
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Glicólise: reações
Isomerização da glicose-6-fosfato a frutose-6-fosfato (aldose convertida em cetose.
Enzima: fosfoglicomutase.
Reação reversível. A frutose-6-fosfato é consumida rapidamente, favorecendo a reação adiante.
Glicose-6-fosfato
Frutose-6-fosfato
Fosfoglicoisomerase
∆G°’ = 1,7 KJ/ mol
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Fosforilação do grupo hidroxila em C1, formando frutose-1,6-bifosfato.
Enzima: fosfofrutoquinase. Enzima alostérica que regula o ritmo da glicólise.
Reação acoplada à hidrólise de ATP em ADP e Pi.
Segunda reação irreversível da glicólise.
Frutose-6-fosfato
Frutose-1,6-fosfato
Fosfofrutoquinase-1
Glicólise: reações
∆G°’ = - 14,2 KJ/ mol
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Glicólise: reações
Frutose-1,6-bifosfato é partida em 2 moléculas de 3 carbonos, uma cetona e um aldeído: diidroxiacetona fosfato (DHAP) e gliceraldeído-3-fosfato (GAP).
A enzima é a aldolase.
Frutose-1,6-fosfato
Aldolase
Diidroxicetona fosfato
Gliceraldeído 3-fosfato
∆G°’ = 23,8 KJ/ mol
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DHAP e GAP são isômeros e podem interconverter-se prontamente pela ação da enzima triose fosfato isomerase. 
Apenas GAP é substrato para o próximo passo da glicólise, então toda DHAP é esgotada. Portanto, 2 moléculas de GAP são formadas para cada molécula de glicose.
Até este passo, 2 moléculas de ATP foram necessárias para cada molécula de glicose sendo oxidada (fase de investimento).
Os passos posteriores liberam energia suficiente para mudar o balanço para o lado positivo (fase de captação ou de pagamento ).
Glicólise: reações
Diidroxicetona fosfato
Gliceraldeído 3-fosfato
Triose fosfato isomerase
∆G°’ = 7,5 KJ/ mol
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Glicólise: reações
A partir deste passo, as reações ocorrem em duplicata (2 moléculas de GAP foram geradas para cada molécula de glicose)
GAP sofre desidrogenação pela enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (GAPDH). Neste processo, NAD+ é reduzido a NADH.
A oxidação de GAP é acoplada à fosforilação do carbono C1, formando 1,3-bifosfoglicerato (BGP).
Gliceraldeído 3-fosfato
1,3-bifosfoglicerato
NAD+ + Pi
NADH + H+
Gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase
∆G°’ = 6,3 KJ/ mol
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1,3-Bifosfoglicerato apresenta um anidrido misto, uma ligação de alta energia em C1. Esta ligação é hidrolisada a um ácido carboxílico e a energia liberada é usada para produzir ATP a partir de ADP, com a formação de 3-fosfoglicerato.
Enzima: fosfoglicerato quinase
Glicólise: reações
1,3-bifosfoglicerato
ADP
ATP
Fosfoglicerato quinase
3-fosfoglicerato
∆G°’ = - 18,5 KJ/ mol
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Glicólise: reações
O fosfato muda de posição, de C3 para C2, para formar 2-fosfoglicerato.
Enzima: fosfoglicerato mutase
3-fosfoglicerato
2-fosfoglicerato
Fosfoglicerato mutase
∆G°’ = 4,4 KJ/ mol
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Desidratação catalisada pela enolase (uma liase). Uma molécula de água é removida, formando fosfoenolpiruvato, que possui uma dupla ligação entre C2 e C3. 
Glicólise: reações
2-fosfoglicerato
Enolase
Fosfoenolpiruvato
∆G°’ = 7,5 KJ/ mol
Enol: função orgânica em que a hidroxila liga-se a um C insaturado – muito instável
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Glicólise: reações
Enolfosfato é uma ligação de alta energia. É hidrolisado, produzindo a forma enólica do piruvato, com a síntese de ATP.
Terceira reação irreversível da glicólise, catalisada pela piruvato quinase.
Enolpiruvato rapidamente converte-se em cetopiruvato, que é muito mais estável
Enol: função orgânica em que a hidroxila liga-se a um C insaturado – muito instável
Fosfoenolpiruvato
Piruvato
ADP
ATP
Piruvato quinase
∆G°’ = - 31,4 KJ/ mol
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Glicose + 2NAD+ + 2Pi + 2ADP = 2 piruvato+ 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
Glicólise: resumo
+H+
+H+
http://www.indiana.edu/~oso/animations/glycolysis%20complete.html
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Glicose + 2NAD+ + 2Pi + 2ADP = 2 piruvato+ 2ATP + 2NADH + 2H+ + 2H2O
Glicólise: resumo
+H+
+H+
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Glicólise anaeróbia: Fermentação lática
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Fermentação láctica
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Fermentação láctica e Acidose láctica
Glicose
Glicólise
2 Piruvato
2 Acetil-CoA
4 CO2 + 4 H2O
Anaerobiose
Ciclo de Krebs
O2
2 Lactato
Lactato é o produto da degradação da glicose em anaerobiose
↓ O2 nos tecidos 
↑ lactato
Marcador do metabolismo anaeróbico por hipoperfusão tecidual 
[Lactato] correlaciona-se com o débito de O2, a magnitude da hipoperfusão e com a severidade do choque
Acidose láctica caracterizada pela ↓ do pH nos tecidos e no sangue, acompanhada pelo ↑ do lactato
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Acidose láctica
A hidrólise do ATP é que origina a acidose celular durante a hipóxia, e não o lactato formado a partir da glicose
ATP + H2O
ADP + Pi + H+
∆G°’ = - 31 KJ/ mol
Quando o suprimento de O2 é adequado, os metabólitos do ATP (ADP, Pi e H+) são reciclados na mitocôndria para a reconstituição do ATP.
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Acidose láctica
A [lactato] arterial depende de sua taxa de produção e de utilização.
Normalmente mantida abaixo de 2 mmol/l (0,5 – 1,0 mmol/l).
Os produtores de lactato são músculo, cérebro, intestino e os eritrócitos.
Os metabolizadores são fígado, rins e coração.
Acidose láctica é caracterizada pelo aumento persistente dos níveis de lactato no sangue (> 5 mmol/l) e pH sérico < 7,35.
Ciclo de Cori
É transportado ao fígado, onde é oxidado à glicose (gliconeogênese)
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Cohen e Woods (1976) dividiram a acidose láctica em 2 categorias:
Tipo A: em associação à baixa oxigenação sanguínea ou perfusão tecidual.
Acidose láctica
Infarto
Asma severa
Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
Anemia severa
Sepse
Ocorre em casos de desordens circulatórias, pulmonares e da hemoglobina (transferência), como:
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Transporte de oxigênio: eritropoiese
Transporte de oxigênio: angiogênese
Energia: captação de glicose e glicólise
↑ Eritropoietina transferrina ceruloplasmina
↑ VEGF, VEGFR
Hipóxia
HIF1
Formação de novos vasos sanguíneos
Adaptação metabólica
↑ Eritrócitos
Hipóxia: adaptação
↑ GLUT, fosfofrutoquinase, aldolase, fosfoglicerato quinase, enolase, piruvato quinase, lactato desidrogenase
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Tipo B: sem evidências clínicas de baixa perfusão ou oxigenação
Tipo B1 ocorre em associação a doenças sistêmicas, como falência hepática e renal, diabetes e neoplasias.
Tipo B2 causada por drogas e toxinas, como biguanidas, cocaína, álcool, ferro, isoniazida, zidovudina e salicilatos.
Tipo B3 causada por erros inatos do metabolismo, como deficiências em glicose-6-fosfatase, piruvato carboxilase, piruvato desidrogenase.
Acidose láctica
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Fermentação alcoólica
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