marcadores hepáticos

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Marcadores de dano hepático 
Bioquímica Clínica 
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Marcadores de dano hepático
O fígado e suas funções;
Principais marcadores alterados nas hepatopatias;
Principais hepatopatias e suas causas;
Manifestações clínicas da doença hepática.
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1. O fígado e suas funções
 
Órgão central do metabolismo
Maior víscera do corpo humano
1500 ml de sangue por minuto circulam através do fígado
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Metabolismo dos Carboidratos 
(glicogênese, glicogenólise, 
gliconeogênese)
Metabolismo das Proteínas 
e ciclo da uréia
Metabolismo dos Lipídios 
(síntese de colesterol, triglicerídios 
e lipoproteínas)
Armazenamento
 (vitaminas lipossolúveis, 
e metais)
Formação e
excreção da bile
Biotransformação
Funções do fígado
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2. Principais marcadores alterados nas hepatopatias
 Bilirrubina
 Amônia
 Proteínas 
 Ácido hialurônico
 Perfil lipídico
 Plaquetas
 Transaminases
 Lactato desidrogenase
 Fosfatase alcalina
 -Glutamil transferase
 5’-nucleotidase
 Pseudocolinesterase
 Paraoxonase
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Enzimas
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Função hepática
Bilirrubina total e direta
Proteínas
Tempo de protrombina
Pseudocolinesterase
Lesão hepática
ALT
AST
GGT
FAL
Principais marcadores de função/lesão hepática
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Bilirrubina
 Proveniente da degradação dos eritrócitos (85%);
 Outras fontes: citocromos, catalase e mioglobina;
 Bilirrubina livre (indireta) ou conjugada (direta);
 Diariamente são produzidas 250 – 350 mg de bilirrubina;
 Acúmulo de bilirrubina: icterícia.
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Protoporfirina
Heme
Síntese do Heme
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Fe+2
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Hemoglobina
Heme + Globina
Protoporfirina
Biliverdina
Bilirrubina Indireta (Livre)
Bilirrubina Direta (conjugada)
aa
Fe+2
Biliverdina
Bilirrubina
Heme oxidase
Glicuroniltransferase
Biliverdina redutase
Degradação da Hemoglobina
Canais biliares
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Degradação da Hemoglobina (continuação)
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Tipos de bilirrubina
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Hiperbilirrubinemia
Bilir. total > 3,0 mg/dL
Hiperbilirrubinemia predominatemente indireta ou hiperbilirrubinemia predominantemente direta
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- Principal sinal clínico: icterícia
(Normal: até 1,2 mg/dL)
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Causas: icterícia fisiológica do RN, síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Gilbert e icterícia hemolítica. 
Bilirrubina livre no sangue
Hiperbilirrubinemia predominantemente indireta
Hiperbilirrubinemia predominantemente direta
Bilirrubina conjugada no sangue
Causas: disfunção hepatocelular aguda ou crônica, doenças que interferem no fluxo biliar,...
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● Icterícia fisiológica do recém-nascido: deficiência da glicuroniltransferase. Os bebês frequentemente adquirem icterícia em poucos dias após o nascimento. Nível máximo: 3 – 5 dias, permanecendo elevada por menos de 2 semanas.
 
Hiperbilirrubinemia predominantemente indireta
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- Tratamento: fototerapia. A criança é exposta a uma luz de 450 nm, a qual age sobre a bilirrubina livre, produzindo isômeros mais hidrossolúveis.
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● Síndrome de Crigler-Najjar: Desordem hereditária causada pela deficiência total (tipo I – BT pode chegar a 40 mg/dL) ou parcial (tipo II – BT entre 6 - 22 mg/dL) da glicuroniltransferase. Desordem rara que se manifesta nos primeiros meses de vida. Na síndrome do tipo I, geralmente os pacientes morrem antes do primeiro ano de vida.
● Síndrome de Gilbert: Doença hereditária relativamente comum (afeta 3-5% da população). Ocorre redução em 20-50% da glicuroniltransferase (BT entre 1,5 – 3,0 mg/dL). Se manifesta durante a segunda ou terceira década de vida. Pacientes podem apresentar fadiga e dor abdominal.
 
Hiperbilirrubinemia predominantemente indireta
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● Icterícia hemolítica: hereditária ou adquirida;
 Defeito na membrana do eritrócito
 Defeito no metabolismo eritrocitário
 Defeito na hemoglobina
Esferocitose, eliptocitose, acantocitose,...
Deficiência da piruvato quinase e G6PD
Anemia falciforme, talassemia,...
 Auto-imune
 Agentes infecciosos
 Agentes químicos
Doença hemolítica do RN (mão é Rh- / feto é Rh +)
HIV, mononucleose,...
Arsina, Pb, Hg,...
Hiperbilirrubinemia predominantemente indireta
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Hiperbilirrubinemia predominantemente direta
● Disfunção hepatocelular aguda ou crônica
 Hepatite viral (A, B, C, D, E, citomegalovírus, Epstein-Barr e herpes simples). Pode evoluir para cirrose e carcinoma hepático. Na hepatite e cirrose a BD corresponde a 50-70% da BT.
 Dano hepático induzido por agentes químicos.
● Doenças hereditárias
- Síndrome de Dubin-Johnson e síndrome de rotor (doenças raras e benignas). BD não chega aos canalículos. 
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Hiperbilirrubinemia predominantemente direta
● Doenças que interferem no fluxo biliar
 Colestase intra-hepática
 Colestase extra-hepática
 Doença infiltrativa difusa
 Agentes que interferem no fluxo biliar
Cirrose biliar primária, carcinoma dos ductos biliares,...
Compressão externa do ducto, colangite esclerosante,...
Sarcoidose, linfoma, infecções mico-bacterianas, amiloidose,...
Fármacos indutores de colestase: clorpromazina, eritromicina,...
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Determinação da bilirrubina sérica
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Métodos espectrofotométricos:
CLAE: quantificação da bilirrubina total e frações (BD e BI).
Não é necessário jejum.
- Reação com ácido sulfanílico diazotado (diazo reagente).
- Métodos enzimáticos: oxidação da bilirrubina a biliverdina (bilirrubina oxidase).
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 VR (soro): 
 BD: até 0,4 mg/dL
 BI: 0,1 - 0,8 mg/dL. 
 BT: 0,1 - 1,2 mg/dL
 
Adultos
RN e crianças
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BT
24 h: < 8,8 mg/dL
2º dia: 1,3 - 11,3 mg/dL
3º dia: 0,7 - 12,7 mg/dL
4º ao 6º dia: 10,1 - 12,6 mg/dL
Crianças > 1 mês: 0,2 - 1,0 mg/dL
BD (RN e crianças): até 0,4 mg/dL
* Valores: kit bioclin
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Aparecimento na urina: obstrução do ducto biliar, hepatite, cirrose,.... (elevação da bilirrubina conjugada).
Na urina:
Determinação da bilirrubina em outras amostras
 Medidas da bilirrubina no líquido amniótico podem ser feitas a partir de 25 semanas de gestação, para detectar e monitorar a anemia hemolítica do feto (eritroblastose fetal). Metodologia: diazo reagente (espectrofotometria).
No líquido amniótico:
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Amônia
- Produzida pela desaminação dos aminoácidos.
 Ciclo da uréia: detoxificação da amônia (uréia) ocorre no fígado.
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Hiperamonemia:
● Enfermidade hepática severa
● Defeitos congênitos de enzimas do ciclo da uréia (afetam especialmente os RN)
Hepatite viral fulminante, hepatite tóxica, cirrose avançada,...
* Útil no diagnóstico de encefalopatia hepática
Pode causar retardo mental
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Determinação da amônia plasmática
 Não precisa de jejum.
 Amostra: plasma heparinizado.
 Métodos: Enzimático,... 
 VR (µmol/L): 
 0 a 10 dias: 100 – 200
10 dias a 2 anos: 40 – 80
 Maior de 2 anos: 10 – 47
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* Também pode ser dosada em urina de 24 hs.
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Proteínas
Albumina: Redução pode ser observada na hepatopatia, especialmente na cirrose (mau prognóstico).
Ceruloplasmina: Doença de Wilson. Excesso de cobre pode causar peroxidação lipídica e dano a membrana. Dano pode levar a hepatite crônica e cirrose.
α-fetoproteína: aumenta na hepatite aguda e crônica, a partir de hepatócitos em regeneração. Importante marcador de carcinoma hepatocelular.
Fatores de coagulação: redução nos fatores de coagulação (fibrinogênio, protrombina e fatores V, VII e X), com elevação do tempo de protrombina (TP: normal de 11 – 13 seg). 
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Ácido hialurônico
Polissacarídeo de alto peso molecular. 
Funções: regulação da atividade celular, estabilização da matriz extracelular.
Sintetizado pelas células hepáticas.
A concentração varia diretamente com a idade; doenças fibrosantes (fibrose hepática); colagenoses; septicemias; neoplasias; doença renal crônica.
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Parece haver boa correlação
entre a concentração de AH e a gravidade da fibrose hepática. Após tratamento, os níveis de AH regridem.
Níveis séricos normais: 10 a 100 µ/L.
Metodologias imunológicas (Elisa).
Outras formas de diagnóstico de fibrose: outros marcadores laboratoriais (laminina, colágeno IV,..), biópsia hepática, elastometria (ecografia) e FibroTest.
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Perfil lipídico
Não é empregado no diagnóstico de dano hepático.
Nos casos de lesão hepática severa pode ocorrer redução na fração HDL (redução na apoA-1), elevação nos níveis de triglicerídeos (deficiência da lipase lipoproteica) e colesterol não esterificado (deficiência da colesterol aciltransferase) no sangue. 
Na colestase hepática pode ocorrer elevação nos níveis de lipoproteína x.
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Plaquetas
Pacientas com hepatopatias crônicas (fibrose e cirrose) podem apresentar trombocitopenia (15-70% dos pacientes).
Causas
VR: 150.000 – 400.000/µL.
Consequências: aumento o risco de sangramento, o que pode complicar procedimentos como a biópsia hepática, o transplante hepático... Aumenta a mortalidade.
  Efeito na medula, causado pelo vírus da hepatite C.
  A administração de interferon pode afetar o número e a função das plaquetas (destruição por mecanismos imunológicos).
  Hiperesplenismo (também pode ocorrer anemia e leucopenia).
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Enzimas alteradas no dano hepático
Usualmente dosam-se as enzimas marcadoras de lesão hepática, as quais estão localizadas na membrana, citosol ou mitocôndrias.
Fatores importantes:
 Especificidade tecidual: AST, ALT, FAL e GGT (lesão hepática).
 Distribuição subcelular: ALT (citosol), AST (mitocôncria) e FAL e GGT (membranas dos canalículos dos hepatócitos)
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Transaminases
 Catalisam as reações de transaminação.
 Transferem o grupamento NH2 do aa para -cetoglutarato (reação reversível).
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 Aspartato aminotransferase
 (Transaminase glutâmico oxalacética)
 Alanina aminotransferase
 (Transaminase glutâmico pirúvica)
 Enzimas liberadas quando há dano celular. Há baixa correlação entre o grau de lesão celular e o nível das transaminases (significado diagnóstico, mas pouca importância prognóstica).
 As transaminases estão em quantidades mínimas no sangue de uma pessoa normal.
ALT (TGP) 
AST (TGO) 
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AST:
L-aspartato + -cetoglutarato oxalacetato + glutamato 						 
● Enzima presente no miocárdio, fígado e músculo esquelético (rins, pâncreas, baço, cérebro, pulmões e eritrócitos). ~80% na mitocôndria.
 AST: dano celular mais grave
Menos específica
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ALT:
 L- alanina + -cetoglutarato piruvato + glutamato 
 
● Enzima presente no fígado (rins, miocárdio e músculo esquelético). Encontrada principalmente no citoplasma (~ 90%).
 ALT: dano celular menos grave
Mais específica para o fígado
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Importância Clínica
● Doenças hepáticas: 
Hepatites virais agudas: transaminases elevam-se antes do início dos sintomas. Aumento pode atingir até 100 vezes o VR (elevações de 10-40 vezes são mais frequentes). Pico ocorre entre o 7⁰ e 12⁰ dia. 
Hepatites virais crônicas: o aumento geralmente chega a até 5 vezes o VR. A persistência de ALT aumentada, por mais de 6 meses após um episódio de hepatite aguda, tem boa relação com o diagnóstico de hepatite crônica. 
Hepatite tóxica: o pico das transaminases é maior do que 85 vezes o VR em 90% dos casos (no caso do acetaminofeno). 
Esteatose hepática: pode causar hepatomegalia e elevação nas transaminases.
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Elevação especialmente da ALT Relação AST/ALT < 1
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Hepatopatia alcoólica: alteração causada pelo uso abusivo do etanol. Relação de 2:1 ou 3:1 de AST/ALT.
Cirrose: tecido fibrosado e dano mais intenso. Ocorre elevação de 4 – 5 vezes o VR
Carcinoma hepático: ocorre elevação de 2 – 4 vezes o VR.
Hemocromatose, Doença de Wilson,......
● Doenças hepáticas: 
Relação AST/ALT > 1
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● Infarto do miocárdio: inespecífica (AST aumenta a partir das 6-8 primeiras horas, durante 4-5 dias). Pico: 36 horas.
● Problemas musculares (distrofia muscular, dermatomiosite, distrofia muscular e esmagamento muscular): Elevações de 4 – 8 vezes na atividade da AST são encontradas.
● Embolia pulmonar (2-3 x), pancreatite aguda (2-5 x), insuficiência cardíaca congestiva, gangrena, infecção por parasitas, doença hemolítica,...
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Determinação das transaminases séricas
VR (adultos): ALT até 60 U/L (mulheres); até 42 U/L (homens)
 AST até 35 U/L
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Métodos espectrofotométricos:
Não é necessário jejum.
A atividade da AST é estável por até 48 horas a 4⁰C. A atividade da ALT deve ser, preferencialmente, dosada no dia da coleta.
Amostras hemolisadas devem ser evitadas (especialmente na dosagem da AST).
- Colorimétrico ou UV
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Lactato desidrogenase
- Catalisa a reação reversível de lactato para piruvato na presença do NAD que é reduzido a NADH. Dependente de zinco.
 LDH 
 Lactato Piruvato 
 NAD+ NADH
5 isoformas: rins, miocárdio e eritrócitos (LDH-1 e LDH-2), fígado e músculo esquelético (LDH-4 e LDH-5), pulmões, baço, linfócitos e pâncreas (LDH-3)
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Atividade da LDH total
 Enfermidade hepática: hepatite tóxica (10 x), hepatite viral, cirrose (2 x), câncer, icterícia obstrutiva,... (aumenta especialmente LDH-5).
 Infarto do miocárdio (LDH-1 aumentada): pico de 3-4 dias (permanece elevada por até 10 dias).
 Anemia megaloblástica (LDH-1 e LDH-2 aumentados).
 Doenças renais (necrose tubular e pielonefrite; fração 1 e 2).
 Distrofia muscular: eleva a fração LDH-5.
 Embolia pulmonar e mononucleose infecciosa: eleva a fração LDH-3.
 Elevação em 70% dos pacientes com metástases hepáticas; Elevação em 20-60% dos pacientes com metástases não-hepáticas.
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Como diferenciar as causas de aumento na LDH?
 Elevação na LDH, CK e AST, com ALT normal: lesão do miocárdio ou músculo esquelético.
 Elevação na LDH, AST e ALT: lesão hepática (o aumento da LDH é inferior ao das transaminases).
 Elevação na LDH; AST, ALT e CK normais: alterações nos eritrócitos, rins, pulmões,...
 Elevações marcantes da LDH: até 50 vezes o valor normal. Encontradas na anemia hemolítica (anemia megaloblástica).
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Determinação da LDH sérica
VR: 125 – 220 U/L 
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Métodos espectrofotométricos:
Não é necessário jejum.
Amostras hemolisadas devem ser evitadas (ricas em LDH).
- UV (medida do NADH – 340 nm)
* Eletroforese: separação das isoenzimas
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Metodologia: UV.
Limite máximo normal: até 40 U/L para a LDH total. Para RN este valor limite é de 70 U/L.
Valores são maiores na meningite bacteriana, leucemia envolvendo o SNC, linfoma, carcinoma metastático, hemorragia subaracnóide, infarto do miocárdio, anemia hemolítica, anemia megaloblástica,...
Determinação da LDH no líquor
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Fosfatase alcalina (FAL)
 Catalisa hidrólise de ésteres do ácido fosfórico.
 pH ótimo ao redor de 10. Meia vida de 3 dias.
 Presente especialmente no fígado e nos ossos.
Fosfatase alcalina hepática: Presente nos canalículos biliares. 
Fosfatase alcalina óssea: Presente nos osteoblastos. Está envolvida na formação óssea e no reparo. 
Também está presente no intestino (envolvida com o transporte de lipídeos), na placenta, túbulos renais, baço,...
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Fosfatase alcalina
 Colestase intra-hepática: carcinoma hepático, hepatites virais e alcoólica, cirrose, colangite esclerosante, mononucleose, hereditária...
 Colestase extra-hepática: cálculos biliares, estenose, colangite esclerosante,...
* Os valores séricos tendem a ser maiores quanto mais completa for a obstrução.
* A atividade da enzima sérica pode aumentar de 10 – 12 vezes
o VR (nível maior na obstrução extra-hepática).
Diminuição da excreção e síntese elevada
* Hepatites: aumentos moderados
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Fosfatase alcalina
 Doenças ósseas: bom indicador de formação óssea. Ocorre aumento na deficiência de vitamina D (osteomalácia e raquitismo – elevação de 2 a 4 vezes o VR), tumores ósseos, fraturas ósseas, doença de Paget (10-25 vezes o VR), hiperparatireoidismo,...
 Outras doenças: hiperfosfatemia familiar, distúrbios intestinais, tumores de células germinativas,...
 Pode ocorrer aumento fisiológico (infância, adolescência, gestação,...).
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Determinação da FAL em soro ou plasma
VR: Homens adultos (43 – 115 U/L)
 Mulheres pré-menopausa (33 – 98 U/L)
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Métodos espectrofotométricos:
 - Colorimetria (4-nitrofenil fosfato – reag. de cor)
Não é necessário jejum.
Amostras hemolisadas devem ser evitadas. Usar heparina como anticoagulante. Citrato e EDTA quelam Mg e Zn (co-fatores). 
* Isoformas: eletroforese 
* Fração óssea (quimioluminescência)
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-Glutamil transferase (-GT)
● Também chamada de -Glutamil transpeptidase.
● Catalisa a hidrólise de peptídeos para formar aminoácidos ou peptídeos menores. Meia vida de 10 dias.
● Encontrada no fígado, rim (maior concentração), intestino, próstata, pâncreas, cérebro e coração.
● Principal valor clínico é no estudo de desordens hepatobiliares. Localiza-se nas células que revestem os ductos biliares.
 
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● Obstruções intra e extra-hepáticas: 
Aumenta de 5 a 30 vezes nas colestases do trato biliar (mas sensível do que a FAL). Também é mais duradoura do que a FAL. 
Principais aumentos devem-se à obstrução biliar causada por colestase crônica (cirrose biliar ou colangite esclerosante).
● Pacientes com câncer e elevação da GGT: bom indicador de metástase hepática (mau prognóstico).
 Também pode estar elevada: hepatite infecciosa (2-5 x), esteatose hepática, pancreatite aguda ou crônica e uso de fármacos (fenitoína, carbamazepina, acetaminofeno,...).
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● Consumo de etanol: 
É indicador de alcoolismo (aumenta 2-3 x o VR – 60-70% dos usuários crônicos). Volta ao normal com aprox. 1 mês de abstinência. 
Há correlação aproximada entre a quantidade de álcool consumida e a atividade da GGT. 
O diagnóstico de uso de álcool pode ser complementado por: VCM, etanol sanguíneo,...
* Uma elevação simultânea na FAL e na GGT: sugestiva de alteração hepática (obstrução do ducto biliar).
● Apresenta valores normais nas desordens ósseas e na gestação. 
● Particularmente importante na avaliação hepatobiliar de crianças e adolescentes.
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Determinação da -GT sérica ou plasmática
VR: Homens (até 70 U/L)
 Mulheres (até 40 U/L)
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Métodos espectrofotométricos:
 - Colorimetria (cinético)
Não é necessário jejum. Suspender medicamentos a base de fenitoína, fenobarbital, acetaminofeno,...
A enzima é estável por 1 mês a 4⁰C. Também pode ser usado plasma com EDTA (citrato, fluoreto e oxalato reduzem a atividade da GGT de 10 – 15%).
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5`-Nucleotidase
Hidrolase que age sobre nucleotídeos (AMP), liberando fosfato inorgânico.
Zinco é importante para a atividade máxima da enzima.
Função: produção de adenosina extracelular.
Deriva sobretudo do fígado, estando amplamente distribuída acoplada às membranas celulares dos canais biliares. Também pode estar presente no coração, intestino, cérebro,...
Aumenta discretamente durante o segundo e terceiro trimestres da gestação.
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Aumenta especialmente na colestase hepática (aumenta de 3-6 vezes o VR) e na hepatite aguda (moderadamente). Dosagem conjunta com a FAL (não se eleva nas doenças ósseas). 
Parece haver maior aumento nas obstruções extra-hepáticas (estudo feito em 80 pacientes colestáticos).
Também pode estar elevada no carcinoma ovariano e na artrite reumatoide.
VR: 3-9 U/L. Soro ou plasma heparinizado (não pode usar quelantes – quelam o zinco). Estável 4 dias a 4⁰C e 4 meses a -20⁰C. Método colorimétrico.
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 Pseudocolinesterase
Hidrolisa os ésteres da colina.
Pseudocolinesterase é sintetizada primariamente no fígado. Também está presente no pâncreas, coração,...
Reflete a função de síntese do fígado, em vez da lesão celular. Útil também na identificação de intoxicação por praguicidas.
Ocorre redução em casos de hepatite aguda (decréscimo de 30-50%), cirrose e carcinoma (50-70%, para ambos). Pode haver redução na desnutrição
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Dosagens seriadas tem sido propostas para a avaliação do prognóstico da doença hepática e para monitorar a função hepática (após transplante de fígado).
Amostra: soro. Estabilidade de 15 dias entre 2-8 ºC. Metodologia: colorimétrica (DTNB).
VR (U/L): 33-76 (mulheres) e 40-78 (homens).
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Paraoxonase (PON)
A PON 1 é uma enzima encontrada ligada a HDL por interações hidrofóbicas. O principal local de síntese da PON1 é o fígado. A atividade desta enzima também já foi descrita no cérebro, pulmões e rins.
Foi descrita inicialmente por hidrolisar uma grande variedade de substratos  exógenos, como o paraoxon. 
Atualmente, sabe-se da importância desta enzima na hidrólise de hidroperóxidos lipídicos envolvidos em doenças cardiovasculares, contribuindo para a função antioxidante da HDL.
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Há redução na hepatopatia crônica, esteatose hepática, aterosclerose, vasculite,... 
Pode ser útil na monitorização do paciente com transplante do fígado.
A dosagem da PON 1 tem maior utilidade no diagnóstico de hepatite crônica, em comparação com FAL, albumina, proteínas totais,.... PON 1 apresenta 68% de sensibilidade e em torno de 100% de especificidade (Anand K Pyati et al., 2015 - Journal of Clinical and Diagnostic Research).
VR: 45,5 – 265,8 U/mL (espectrofotometria).
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3. Principais hepatopatias e suas causas
● Colestase hepática
● Esteatose hepática
● Hepatites
● Cirrose
● Hepatocarcinomas
● Insuficiência hepática fulminante
 Causas: doença de Wilson, hemocromatose, alcoolismo, paracetamol, infecções virais,....
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Colestase hepática
Bloqueio ou supressão do fluxo da bile.
Causas: cálculos biliares (formados por colesterol e sais biliares), colestase induzida por drogas (15% dos casos – hepatite colestática), cirrose biliar primária (acomete especialmente mulheres de meia idade), colangite esclerosante, tumores nos ductos biliares,...
A colestase prolongada pode causar má absorção de lipídeos e vitaminas lipossolúveis. Causa o desenvolvimento de lipoproteína x.
Principais indicadores laboratoriais: FAL e GGT (enzimas canaliculares) e bilirrubina direta.
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Nos estágios iniciais da obstrução mecânica (cálculos biliares), podem ocorrer aumentos temporários nas transaminases, que podem exceder 400 U/L. Em 1 a 2% dos casos estes valores podem ser superiores a 2.000 U/L. Os valores tendem a voltar ao normal em 8 – 10 dias, mesmo com a obstrução contínua.
Ocorre elevação no TP (corrigida pela administração de vitamina K).
Pode ocorrer elevação no antígeno tumoral (CA 19-9). Este antígeno está aumentado nos carcinomas do ducto pancreático e biliar.
Sintomas: fezes descoradas, esteatorreia,  icterícia, urina escura...
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Doença associada a gordura e inflamação no fígado. A deposição excessiva de lipídios é, na maioria dos casos, de triglicérides mas, em alguns, de fosfolipídios.
Pode evoluir para hepatite e cirrose.
Na EH os lipídios totais contribuem com mais de 50% para o peso do fígado, sendo que mais da metade destes lipídios é representado pelos triglicérides.
Pode ser alcoólica ou não alcoólica (geralmente há associação com obesidade, dislipidemias, diabetes,...).
Esteatose hepática
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As alterações laboratoriais mais comuns são elevações de até 5 vezes em AST e ALT. Geralmente a relação AST/ALT é menor que 1. Quando se torna maior que 1, está ocorrendo progressão da doença com formação de fibrose e evolução para cirrose. 
Esteatose hepática não-alcoólica
Esteatose
hepática alcoólica
Normalmente relação AST/ALT é maior que 1. 
Geralmente ocorre elevação na -glutamiltransferase .
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Hepatites
- Processo inflamatório com degeneração e necrose dos hepatócitos. 
- Hepatite aguda ou crônica
 Potencialmente reversíveis, mas podem evoluir para cirrose e hepatocarcinoma.
 Hepatites virais (A, B, C, D e E), induzidas por drogas (paracetamol, etanol, tetracloreto de carbono, clorpromazina,...),....
 
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Hepatite aguda: 
Inflamação hepática que dura até 6 meses. Pode ser de origem viral, tóxica, isquêmica, alcoólica,...
Na maioria das vezes causa sintomas parecidos com gripe, mas dependendo nem aparecem. Quadros mais intensos podem ser acompanhados por icterícia. Normalmente não são fulminantes.
A evolução da hepatite aguda é variável. Na maior parte das vezes a recuperação é completa.
Um aumento na atividade da AST para mais de 200 U/L e da ALT para mais de 300 U/L tem sensibilidade e especificidade diagnóstica superiores a 90% dos casos de hepatite aguda. FAL pode ser ligeiramente elevada (menos de 3 vezes o VR em 90% dos casos). Ocorre elevação na bilirrubina (especialmente direta).
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Hepatite viral aguda: 
Transaminases podem estar elevadas de 8-50 vezes o VR. Pico ocorre entre o 7⁰ e 12⁰ dia. A ALT geralmente é maior do que a AST e permanece elevada por mais tempo.
Hepatite A aguda: 70% desenvolvem icterícia. Geralmente assintomática (febre, náuseas, dores musculares...). Raramente fulminante ( 1%). O anticorpo IgM surge no curso inicial e persiste por 2-6 meses (melhor teste).
Hepatite B aguda: 30-50% desenvolvem icterícia. HBsAg é o primeiro marcador sorológico a aparecer (1-2 meses após infecção). 
Hepatite C aguda: 10-30% desenvolvem icterícia. Anti-HCV é detectável entre 20-150 dias após infecção.
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Hepatite tóxica aguda: 
Lesão por toxina ou metabólito tóxico.
Causa mais comum: paracetamol.
Primeira anormalidade que aparece é o aumento no TP, seguido pelo aumento das enzimas LDH, AST e ALT.
Hepatite isquêmica aguda: 
A hipoperfusão hepática é a principal causa de hepatite aguda.
Ocorre aumento mínimo nos níveis de bilirrubina. Também pode ocorrer elevação nas transaminases e LDH.
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Hepatite alcoólica aguda: 
Normalmente a atividade da AST é 2 ou 3 vezes superior a da ALT.
Pode estar associada a colestase, com elevação da FAL .
Também pode ocorrer elevação na concentração de bilirrubina, redução em proteínas plasmáticas (albumina) e prolongamento do TP. Estes achados contribuem para um prognóstico ruim da doença.
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Hepatite crônica: 
Lesão inflamatória lenta e persistente dos hepatócitos. Caracterizada por necrose, inflamação e fibrose.
Na fase inicial não aparecem sintomas, mas pode ser caracterizada por fadiga, perda de concentração e fraqueza.
Pode evoluir para cirrose (regeneração não é mais possível). Após 20 anos de hepatite viral crônica, 20-30% dos pacientes desenvolve cirrose.
A maioria dos casos de hepatite crônica é diagnosticada através do aumento das transaminases (1-5 vezes o limite superior do VR). Normalmente ALT  AST.
Principais causas: vírus da hepatite B e C, alcoolismo, idiopática,...
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Hepatite B crônica: 
Ocorre devido a persistência da infecção aguda. Pode evoluir para cirrose e câncer
Presença de HBsAg por mais de 6 meses é indicativa de hepatite crônica.
Fase replicativa (aumenta as transaminases e HBeAg positivo) e fase não-replicativa (transaminases normais e perda de HBeAg). 
Quadro clínico: perda de peso, anorexia, náuseas, dor muscular, fadiga, aumento das bilirrubinas e fosfatase alcalina.
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Hepatite C crônica: 
Se desenvolve em aproximadamente 50% das pessoas com infecção aguda. Pode evoluir para cirrose e câncer. Geralmente assintomática.
Transaminases e bilirrubinas geralmente estão elevadas.
PCR (reação em cadeia da polimerase) do RNA do vírus: resultado positivo indica que o vírus esta se replicando e indica que o quadro é crônico.
Um resultado negativo para o PCR junto a um resultado positivo para o ANTI-HCV indica que o individuo curou a hepatite C, seja espontaneamente (acontece em aproximadamente 15% dos casos) ou pelo tratamento com interferon e ribavirina. 
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Hepatite alcoólica crônica: 
Fatores de risco: duração e magnitude do abuso de álcool (raro se a ingestão for inferior a 40 g/dia em homens e 10 g/dia nas mulheres), sexo (mulheres podem ser mais propensas a desenvolver esta patologia),...
10-15% de probabilidade de desenvolver cirrose.
É menos suscetível ao aumento nas transaminases. Mais suscetível a atividade da AST superior a atividade da ALT (AST  ALT).
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Cirrose
- Consequência irreversível da cicatrização fibrótica. 
Causas: abuso do álcool, hepatite B e C, colestase prolongada, hemocromatose, lesão induzida por drogas, Doença de Wilson,...
Cirrose moderada: sem maiores anormalidades clínicas.
Cirrose severa: Pode causar encefalopatia. Principal fator de risco para o CHC. Geralmente os achados laboratoriais surgem anormais antes dos achados clínicos começarem a se desenvolver.
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Nos primeiros estágios da transição de hepatite crônica para cirrose, podem não haver sinais ou sintomas (40% são assintomáticos).
Principais achados clínicos: ascite, ginecomastia, eritema palmar e hipertensão portal.
Anormalidades laboratoriais mais importantes: redução no número de plaquetas, aumento do TP, redução nos níveis de albumina e aumento na relação AST/ALT (superior a 1).
Aumentos na α-fetoproteína são comuns no paciente cirrótico.
Marcadores de fibrose (ácido hialurônico, colágeno IV,...)
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Hepatocarcinoma
Câncer dos hepatócitos (quinto mais comum no mundo). 
Fatores de risco: doenças genéticas, etilismo, diabetes, hepatites (B e C), drogas hepatotóxicas, cirrose,...
Sintomas: dor abdominal, falta de apetite, icterícia, ascite, mal-estar,... (geralmente não se manifestam até o curso tardio da doença)
Diagnóstico: exames de imagem (sens. 90%), marcadores tumorais (alfa1-fetoproteína, CA 242,...), anatomo-patológico,... Marcadores bioquímicos de dano hepático são inespecíficos.
AST geralmente maior do que ALT. FAL, GGT e LDH apresentam valores elevados.
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Insuficiência hepática fulminante
Resulta em falência hepática fatal.
Causas: síndrome de Reye, hepatite B aguda com superinfecção por hepatite D, síndrome de Budd-Chiari (hipertensão portal com hepatomegalia), cirrose,...
Pacientes podem desenvolver ascite e encefalopatia.
Achados laboratoriais: hiperamonemia, redução nos níveis de proteínas totais e albumina, coagulopatias severas. Muitos pacientes se tornam hipoglicêmicos. Podem ocorrer rápidos aumentos nas transaminases (AST - 1,5 x o valor da ALT). LDH, FAL e bilirrubina aumentam de forma acentuada.
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Causas de hepatopatias
Infecções virais Agentes tóxicos
Doença de Wilson Hemocromatose
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 Vírus da hepatite A: vírus da família picornaviridae. Transmissão fecal – oral. Geralmente hepatite aguda.
 Vírus da hepatite B: 3-8% cronifica. Transmissão sanguínea, sexual, materno-fetal, secreções,...
 Vírus da hepatite C: Transmissão via transfusão de sangue, hemodiálise, tatuagens,... Pode cronificar em 50 a 60% dos casos e, destes, 20 a 25% desenvolvem cirrose. Geralmente assintomática.
Infecções virais
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 Vírus da hepatite D: patogenicidade depende de co-exposição ao vírus da hepatite B. Quadro clínico: aumenta bilirrubinas e transaminases. Evolução grave (Hepatite fulminante, hepatopatia crônica e hepatocarcinoma).
 Vírus da hepatite E: semelhante a hepatite A (geralmente hepatite aguda e com transmissão fecal-oral).
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Doença de Wilson
Doença rara, com início entre os 11 e 25 anos.
Acúmulo de cobre: deficiência da ceruloplasmina.
Incidência: 1/30.000 nascidos vivos.
Afeta fígado, córnea, rins (necrose tubular aguda), hemácias (anemia hemolítica)
e cérebro. O exame oftalmológico pode detectar depósitos de cobre no olho (anéis de Kayser-Fleischer).
Pode causar hepatite aguda, hepatite crônica, cirrose e insuficiência hepática fulminante.
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Sintomas: distúrbios neurológicos (tremores, espasmos,...), icterícia,...
Diagnóstico: transaminases (3 - 10 vezes o VR), bilirrubina total (5 – 15 mg/dL), ceruloplasmina plasmática, cobre plasmático e cobre urinário.
Confirmação da patologia: redução da ceruloplasmina plasmática (abaixo de 200 mg/L), elevação do cobre urinário (acima de 500 µg/L).
Ressonância nuclear magnética: alterações no tronco cerebral.
Tratamento: quelantes por via oral (d-penicilamina).
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Hemocromatose
Distúrbio hereditário ou adquirido (acúmulo de ferro). Acúmulo no fígado, pâncreas e coração.
Hemocromatose hereditária ou adquirida: anemia sideroblástica, talassemia, sobrecarga na dieta,...
Consequências: hepatomegalia, cirrose, carcinoma hepatocelular, fraqueza, dor abdominal, perda de peso, arritmias cardíacas,...
Pode causar diabetes.
Diagnóstico: bilirrubina sérica e transaminases estão levemente aumentadas. Diagnóstico diferencial: Dosagem de ferro sérico, ferritina e transferrina (níveis estão elevados).
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Acetil CoA CK
Ácidos graxos
Alcoolismo
Cirrose Hepatite Esteatose
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4. Manifestações clínicas da doença hepática
Caracterizada pela aparência amarela da pele, membranas mucosas e esclera (acúmulo de bilirrubina).
Visualizada especialmente na pele e conjuntiva ocular.
Pode ocorrer por causas extra-hepáticas.
A icterícia é clinicamente aparente quando a bilirrubina plasmática alcança 2-3 mg/dL.
Icterícia:
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Ocorre quando há obstrução do fluxo do sistema portal. Pode ocorrer devido a trombose da via porta, insuficiência cardíaca congestiva e cirrose.
Pode ter como consequências:
Hipertensão portal:
Sangramento das varizes esofágicas (uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com cirrose).
Ascite: acúmulo de líquido na cavidade abdominal. É o achado mais comum em pacientes com hipertensão portal. Gradiente albumina sérica/albumina do líquido ascítico elevado é sugestivo de hipertensão portal.
Encefalopatia hepática: pode ocorrer em pacientes com insuficiência hepática, cirrose,...
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Anormalidades são comuns na cirrose e insuficiência hepática aguda.
Ocorrem distúrbios nos fatores de coagulação e trombocitopenia.
Em geral TP e TTP encontram-se prolongados.
Pode ocorrer sangramento, gastrite hemorrágica,...
Distúrbios da hemostasia:
* O paciente com doença hepática pode apresentar manchas roxas na pele e sangramentos após traumas de pequena intensidade. 
O ciclo entero-hepático se define como o processo em que os sais biliares e outras substâncias excretadas pelo fígado são reabsorvidos pela mucosa intestinal e retornam ao fígado através da circulação portal.
As células estreladas armazenam vitamina A e sintetizam óxido nítrico (regula o fluxo de sangue intra-hepático). Quando estimuladas, as células estreladas produzem colágeno, sendo responsáveis pela fibrose e, por fim, cirrose.
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No intestino, a BD sofre ação da glicuronidase, liberando bilirrubina livre, a qual é convertida, pela flora microbiana intestinal, em urobilinogênio.
A maioria do urobilinogênio é excretado nas fezes (estercobilina). O fígado reprocessa o urobilinogênio restante em bile (uma parte – até 50% - é reabsorvida para a circulação portal e reexcretada na bile). Uma quantidade muito pequena (1 -5 %) é excretada na urina. Um aumento no urobilinogênio é indicativo de disfunção hepática ou processo hemolítico.
Na hepatite, cirrose,.... Parte da bilirrubina conjugada extravasa e vai para a circulação. Parte da bilirrubina conjugada vai para o intestino, gerando urobilinogênio. Como há uma hepatopatia, o uribilinogênio, ao retornar para o fígado, não consegue ser reexcretado pela bile, indo para a urina em maior quantidade.
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Doença hemolítica do RN (eritroblastose fetal): consiste na destruição das hemácias do feto de Rh+ pelos anticorpos de mãe Rh-
Ocorre segundo duas possibilidades: quando a mãe (Rh-), já tem um descendente Rh+ ou no caso da mãe ter passado por algum contato com sangue Rh+, por exemplo uma transfusão acidental, fica sensibilizada e a partir de então produz anticorpos que podem atravessar a placenta, provocando a lise das hemácias da criança em gestação.
- Nestes processos ocorre a excreção de quantidades maiores de urobilinogênio na urina. Na icterícia fisiológica do RN e nas síndromes (C. Najjar e Gilbert), não ocorre alteração no urobilinogênio.
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Hepatites, cirroses e hepatopatias induzidas por agente tóxicos: Geralmente ocorre aumento na BI também.
Nas cirroses há desorganização da arquitetura do lóbulo hepático, com dificuldade na excreção de bile e compressão de ductos biliares intrahepáticos por nódulos regenerativos.  Por isto aumenta a fração conjugada no sangue.
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Nas colestases, a BD corresponde a 60-80% da BT.
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Método enzimático: biliverdina é incolor. A reação é monitorada pela redução da absorbância.
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 - Urobilinogênio na urina: Exame útil na avaliação de síndromes ictéricas. O urobilinogênio está aumentado nas anemias hemolíticas, hepatites, cirroses e outras doenças hepáticas parenquimatosas. 
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Dosagem de amonia em urina de 24 horas (espectrofotometria)
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- O tempo de protrombina é um exame de sangue que avalia a capacidade do sangue para coagular.
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Elastometria
Totalmente indolor, a elastometria é realizada através de uma ecografia. O exame é capaz de medir a fibrose hepática de acordo com a rigidez do fígado. Quanto mais duro, mais importante é a doença. 
FibroTest é o teste que avalia a fibrose do fígado: F0: sem fibrose F1: fibrose mínima F2: fibrose moderada F3: fibrose avançada F4: fibrose grave.
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A LP-X provém do refluxo dos lipídeos da bile (colesterol e fosfolipídeos) para a circulação sanguínea.
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  - O baço é um órgão "esponjoso", repleto de vasos sanguíneos, pois é responsável pela produção, armazenamento, controle ("de qualidade") e destruição de células do sangue. Com o aumento da resistência à passagem do sangue através do fígado (pela cirrose, esquistossomose e outras condições), aumenta a pressão sangüínea dentro do sistema porta hepático (hipertensão portal).
- o aumento na pressão da veia porta leva ao aumento da pressão da veia esplênica que faz com que o baço "inche". Com isso, o baço "sequestra" e acaba destruindo em um ritmo acelerado todos os tipos de células sangüíneas, levando à condição denominada "hiperesplenismo".
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-O fígado produz mais de 60 transaminases, sendo que apenas duas são de maior importância clínica (AST e ALT).
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- Aumento isolado de AST: não deve ser doença hepática. Considerar outras hipóteses.
·      Aumento isolado de ALT: considerar doença hepática.
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geralmente, em uma doença hepática, a atividade da ALT é maior do que a atividade da AST (exceções: hepatite alcoólica, cirrose e neoplasias).
Se nestas patologias (p ex. esteatose) a relação AST/ALT começar a ficar maior do que 1, é porque está evoluindo para uma fibrose, cirrose,....
Na hepatite viral, as transaminases se elevam antes dos sintomas e manifestaçõs, como a icterícia, por exemplo.
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Etanol: inibe a síntese da ALT.
Cirrose e câncer: reflete dano mais intenso, liberando mais AST. Também pode ocorrer menor síntese de ALT no dano profundo do fígado.
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A amostra para dosar ALT até pode ser armazenada, desde que a -70 graus.
AST está em grande quantidade nos eritrócitos.
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Dosagem das isoformas da LDH pode ser realizada por kit de eletroforese.
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- É totalmente excretada pela bile.
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As estenoses ou estreitamentos das vias biliares podem ser decorrentes de diversos fatores, tais como infecções repetidas dos canais biliares, tumores que acometem os ductos biliares ou a vesícula biliar, traumatismos e,
também, consequência da realização de procedimentos endoscópicos ou cirúrgicos sobre essa região.
- Na obstrução extra-hepática: elevação é 3 vezes maior.
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Osteoporose também aumenta a FAL.
Osteomalácia (adultos), raquitismo (crianças).
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A colangite esclerosante é uma hepatopatia colestática crônica de etiologia autoimune, caracterizada por inflamação e fibrose de ductos biliares intra e extrahepáticos, apresentando curso clínico variável e progressão lenta para a cirrose hepática. 
- GGT é mais duradoura também do que a FAL, Meia vida da GGT é de 10 dias. Da FAL hepática é de 3 dias.
- A meia vida da GGT pode ser maior no usuário de etanol (em torno de 28 dias).
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- O GGT também pode ser solicitado quando alguém com um histórico de abuso de álcool tenha completado o tratamento do alcoolismo. Isso porque os níveis de gama GT tendem a estar elevados em pessoas que fazem uso de bebida alcoólica com frequência. O exame, portanto, garante que o paciente aderiu ao tratamento.
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Não pode usar citrato, EDTA,....
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Paraoxonase (PON) é de uma família multigene de enzimas, a qual inclui PON1, PON2 e PON3. Investigações há mais de duas décadas vêm permitindo um melhor conhecimento da função dos genes da paraoxonase, em especial da PON1, no metabolismo de inseticidas organofosforados, lipideos oxidados e medicamentos. O principal local de síntese da PON1 é o fígado, e no soro encontra-se mais comumentente associada à HDL-C.
Esta enzima está envolvida com o transporte reverso do colesterol.
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Os fármacos podem induzir hepatite colestática
A cirrose biliar primeira acomete especialmente mulheres (proporção de 6:1 em relação aos homens).
Colangite esclerosante: doença inflamatória das vias biliares (acomete especialmente homens)
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- Esteatose pode ser outra causa
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- A infecção crônica consiste em duas fases: uma inicial, replicativa, com doença hepática ativa, e uma tardia, não replicativa, com remissão da doença hepática.
Nos doentes com hepatite B crónica, a soroconversão de HBeAg para anti-HBe indica, normalmente, uma melhora e uma recuperação da doença ativa. Nos portadores crônicos de HBV, um resultado positivo para anti-HBe indica que o vírus está inativo e a infecciosidade é baixa. 
HbsAg, é o primeiro marcador da doença, detectável no soro antes do aparecimento dos sintomas, aparece em altos níveis na fase aguda da doença. Se a doença evoluir para cura, seus níveis diminuem em torno de 6 meses. Na forma crônica da doença, permanece por mais de seis meses.
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- Em comparação com outras causas de hepatite crônica, a hepatite crônica por etanol é menos suscetível ao aumento das transaminase.
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– Eritema palmar: palmas das mãos avermelhadas.
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Pode haver anemia hemolítica (efeito do cobre).
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- Hipertensão portal pode causar dor abdominal.
- Ascite causada por hipertensão portal é um filtrado do plasma. Deste modo, mesmo que a quantidade de albumina no sangue esteja baixa, a quantidade na ascite é muito menor. 
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Isto ocorre porque o fígado é responsável pela produção de proteínas que participam do sistema de coagulação do sangue. 
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