Metabolismo dos Aminoácidos - Bioquímica

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Bioquímica 
Licenciatura em Dietética
Aula nº 13
Metabolismo dos aminoácidos
Metabolismo dos nucleotídeos
Sumário
� Transaminação e desaminação oxidativa
� Ciclo da ureia
� Aminoácidos cetogénicos e glicogénicos
� Fixação do nitrogénio (N2)
� Biosíntese dos aminoácidos
2
� Biosíntese dos aminoácidos
� Aminoácidos percursores de outras biomoléculas
� Grupo Heme
� Biosíntese de nucleotídeos
� Degradação de nucleotídeos
� Artrite metabólica e sindroma de Lesch-Nyhan
Aminoácidos 
Aminoácido – Fórmula geral
� Os aminoácidos são moléculas orgânicas detentoras de um grupo amino (-NH2)
e um grupo carboxilo (-COOH), uma cadeia lateral variável e um protão alfa,
covalentemente ligados a um átomo de carbono assimétrico (centro assimétrico).
Carbono assimétrico (Cα)
Grupo amino
Grupo carboxilo
4
� As proteínas são polímeros construídos a partir de sequências específicas de
aminoácidos (monómeros).
� As células constroem as suas proteínas a partir de uma variedade de apenas 20
aminoácidos, designados de aminoácidos essenciais.
� As cadeias laterais dos 20 aminoácidos essenciais dividem-se em apolares,
polares e electricamente carregadas.
Carbono assimétrico (Cα)
Aminoácidos – Cadeias laterais
� Os aminoácidos que apresentam cadeias laterais (-R) apolares, ou
hidrofóbicas, são os seguintes:
5
Aminoácidos – Cadeias laterais
� Os aminoácidos que apresentam cadeias laterais (-R) hidrofílicas,
electricamente carregadas ou polares, são os seguintes:
Aminoácidos polares
6
Aminoácidos básicos
Aminoácidos ácidos
Aminoácidos polares
Degradação dos aminoácidos 
Degradação dos Aminoácidos
� Ao contrário, dos lípidos e hidratos de
carbono, os aminoácidos em excesso não
são armazenados, mas também não são
excretados.
� No processo de degradação dos
aminoácidos, os grupos amino são
removidos por desaminação oxidativa, e
convertidos em ureia.
Aminoácidos
Grupo amino
Transaminases
Esqueleto 
carbonado
8
� O restante esqueleto carbonado é
convertido em Acetil CoA, acetoacetil CoA,
piruvato e outros aminoácidos do ciclo do
ácido cítrico.
� O fígado é o órgão responsável pela
degradação dos aminoácidos
� Os ácidos gordos, os corpos cetónicos e
a glucose podem ser formados a partir de
aminoácidos.
NH4+
Ciclo da Ureia
Ureia
Acetil CoA ou 
Acetoacetil CoA
Piruvato
α-cetoglutarato
Succinil CoA
Fumarato
Oxaloacetato
Grupo amino:
Transaminação e Desaminação 
oxidativaoxidativa
Aminoácidos - Transaminação
� Degradação dos aminoácidos: Passo 1 – Reacção de Transaminação
� No processo de degradação dos aminoácidos, o grupo amino do aminoácido é
transferido para o αααα-cetoglutarato (um α-ceto ácido), com formação de glutamato
e um outro α-ceto ácido, numa reacção catalizada pelas enzimas
aminotransferases ou transaminases.
� As enzimas aminotransferases possuem um grupo prostético de piridoxal
fosfato (PLP), grupo derivado da piridoxina (Vitamina B6).
� Ex1: Reacção de transaminação do aspartato catalizada pela aminotransferase
do aspartato:
10
do aspartato:
Aspartato + αααα-Cetoglutarato = Oxaloacetato + Glutamato
Aminotransferase 
do aspartato
Aminoácidos - Transaminação
Ex2:Reacção de transaminação da alanina catalizada pela alanina
aminotransferase:
Alanina + αααα-Cetoglutarato = Piruvato + Glutamato
3 3
11
Ex3:Reacção de transaminação da fenilalanina:
Fenilalanina + αααα-Cetoglutarato = Fenilpiruvato + Glutamato
++
Aminoácidos -Desaminação oxidativa
� Degradação dos aminoácidos: Passo 2 – Desaminação oxidativa
� Na reacção de desaminação oxidativa, o ião amónio (NH4+) é formado a partir de
glutamato, numa reacção catalizada pela desidrogenase do glutamato, com
redução de NAD+ ou NADP+ a NADH e H+ ou NADPH e H+, respectivamente:
Glutamato + NAD+/NADP+ + H2O = NH4+ + α-cetoglutarato + NADH/NADPH + H+
� As 6 subunidades da desidrogenase do glutamato sofrem activação alostérica
pelo GDP e ADP e inibição alostérica pelo GTP e ATP. Deste modo, a
12
diminuição da energia disponível à célula acelera o processo de oxidação dos
aminoácidos.
Glutamato α-cetoglutarato
Desidrogenase 
do glutamato
↑[ATP] e ↑[GTP]
↑[ADP] e ↑[GDP]
-
+
Aminoácidos – Desaminações directas
� A desaminação dos aminoácidos serina e treonina ocorre de forma directa, a
NH4+, e piruvato e αααα-cetobutirato, respectivamente. As enzimas desidratase
da serina e desidratase da treonina, cujo grupo prostético é composto de
fosfato piridoxal (PLP) catalizam esta reacção:
Treonina → α-cetobutirato + NH4+
Serina → Piruvato + NH4+
13
Desidratase
da serinaSerina
Piruvato
Degradação dos aminoácidos
� Grupo amino (resumo)
� No que diz respeito ao grupo amino, a degradação dos
aminoácidos, envolve as seguintes reacções de transaminação e
desaminação oxidativa:
UREIA
14
Aminoácido
α-cetoácido
α-cetoglutarato
Glutamato
NADH + NH4+
NAD+ + H2O
1
Transaminação Desaminação oxidativa
2
Excreção do ião amónio - NH4+
� Uma parte do NH4+ obtido na degradação dos aminoácidos é consumido na
biosíntese de compostos nitrogenados.
� O excesso de NH4+ na maioria dos vertebrados terrestres é convertido em
ureia (NH2CONH2) e excretado na urina (animais ureotélicos).
� Nos pássaros e répteis terrestres, o ião NH4+ é convertido em ácido úrico e
excretado (animais uricotélicos).
15
excretado (animais uricotélicos).
� Nos animais aquáticos, o NH4+ é directamente excretado (animais
amonotélicos).
� Animais Ureotélicos Ureia
� Animais Uricotélicos Ácido úrico
� Animais Amonotélicos Ião Amónio
Grupo amino: Ciclo da Ureia
Ciclo da Ureia (Hans Krebs)
� A ureia é sintetizada a partir do ião NH4+ através do ciclo da ureia.
� No ciclo da ureia, o grupo carbonilo da ureia (NH2CONH2) é proveniente
do CO2, um dos átomos de nitrogénio é proveniente do ião amónio
(NH4+), enquanto o outro átomo de nitrogénio é proveniente do
aminoácido aspartato (R’-NH2).
UreiaArgininaFumarato
17
Ureia
Carbamoil fosfato
Citrulina
Aspartato
Argininosuccinato
Fumarato
Ornitina
1
2
3 4
Formação de Carbamoil fosfato
� O composto carbamoil fosfato é sintetizado a partir do ião amónio (NH4+),
dióxido de carbono (CO2), ATP e H2O numa reacção catalizada pela
enzima carbamoil fosfato sintetase.
� O consumo de duas moléculas de ATP transforma a síntese da carbamoil
fosfato num processo praticamente irreversível.
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CO2
Carbamoil fosfatoCarbamoil fosfato 
sintetase
Ciclo da Ureia: Passo 1
� Ciclo da Ureia: Passo 1
� Na primeira reacção do ciclo da ureia o grupo carbamoil é transferido para 
a molécula de ornitina para formar citrulina numa reacção catalizada pela 
enzima ornitina transcarbamoilase. 
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Ornitina 
Transcarbamoilase
Ornitina Citrulina
Carbamoil fosfato
Ciclo da Ureia: Passo 2
� Ciclo da Ureia: Passo 2
� Reacção de condensação da citrulina com o aminoácido aspartato, que
cede o segundo átomo de nitrogénio, para a formação da molécula final de
ureia. Nesta reacção, há formação do composto argininosuccinato e
consumo de ATP, numa reacção catalizada pela enzima
argininosuccinato sintetase.
Aspartato
20
Argininosuccinato 
sintetase
ArgininosuccinatoCitrulina
Aspartato
Ciclo da Ureia: Passo 3
� Ciclo da Ureia: Passo 3
� Neste passo, do conjunto de reacções do ciclo da ureia, o
argininosuccinato é clivado a arginina e fumarato pela enzima
argininosuccinase.
Argininosuccinase
21
Fumarato
ArgininaArgininosuccinato
Ciclo da Ureia: Passo 4
� Ciclo da Ureia: Passo 4
� No passo final do ciclo da ureia, há formação de ureia e regeneração da
molécula de ornitina através de uma reacção de hidrólise da arginina,
numa reacção catalizada pela enzima arginase.
22Arginase
OrnitinaArginina
Ureia
� Na síntese de uma molécula de ureia o ciclo da ureia corresponde à seguinte
reacção global:
CO2 + NH4++ 3ATP + Aspartato + 2H2O→ Ureia + 2ADP + AMP + 4Pi +Fumarato
� A síntese de fumarato no ciclo da ureia, une este ciclo com o ciclo do ácido
cítrico:
Ciclos da Ureia e do Ácido Cítrico
Amino
ácido
αααα-ceto
ácido Citoplasma
AspartatoCitrulinaCarbamoil 
Fosfato
23
� O fumarato é hidratado a malato que de seguida oxidado a oxaloacetato. O
Oxaloacetato por sua vez pode ter 4 destinos: 1) transaminação a aspartato, 2)
conversão a glucose pela via da gluconeogénese, 3) condensação com acetil
CoA para formar citrato pelo ciclo do ácido cítrico e 4) conversão a piruvato.
Matrix 
Mitocondrial
ácido
Oxaloacetato
Malato
FumaratoArginina
Arginino
succinatoOrnitina
Fosfato
Ureia
Glucose
Ciclo do 
ácido cítrico
Piruvato
1)
2)
3)
4)
Hiperamonémia
� Altos níveis de ião NH4+ são tóxicos para o Homem.
� A síntese, no fígado, de ureia a partir de NH4+ é a maior via de remoção do NH4+.
� O bloqueio enzimático do ciclo da ureia é fatal pois não se conhece mais
nenhuma via de excreção de NH4+.
� Já foram, contudo, diagnosticadas patologias associadas ao bloqueio parcial de
alguns dos passos do ciclo da ureia. É o caso Hiperamonénia, em que os
pacientes apresentam níveis elevados de NH + no sangue.
24
pacientes apresentam níveis elevados de NH4+ no sangue.
� A Hiperamonénia está associada a atraso mental, letargia e episódios de vómito.
� Uma dieta reduzida em proteínas conduz à diminuição dos níveis NH4+ no
sangue, e a melhorias da condição clínica de pacientes com formas pouco
agravadas da doença.
� A causa da Hiperamonénia parece estar associada ao desvio da reacção
catalizada pela enzima glutamato desidrogenase no sentido da formação do
glutamato (ver slide 12), que por sua vez reage novamente com NH4+ para formar
glutamina, e altos níveis de glutamina conduzem a lesões cerebrais graves.
Degradação dos aminoácidos:
Esqueleto carbonado
Aminoácidos – Cadeia carbonada
� As cadeias carbonadas dos 20 aminoácidos essenciais podem ser convertidas
num pequeno grupo de 7 moléculas: Acetil CoA, Acetoacetil CoA, Piruvato,
Oxaloacetato, αααα-cetoglutarato, succinil CoA e Fumarato.
Leucina
Lisina
Fenilalanina
Tirosina
Triptofano
Alanina
Glicina
Cisteína
Serina
Treonina
Triptofano
Isoleucina
Leucina
Triptofano
Glucose
PiruvatoFosfoenol
Família C3
26
Glutamato
Glutamina
Histidina
Prolina
ArgininaIsoleucinaMetionina
Valina
Tirosina
Fenilalanina
Aspartato
Aspargina
Aspartato
Acetil CoA Acetoacetil CoA
Citrato
α-ceto
glutaratoSuccinil CoA
Fumarato
Oxaloacetato
PiruvatoFosfoenol
piruvato
Família C5
Família C4
Aminoácidos – Cadeia carbonada
� Na sequência, os aminoácidos dividem-se em:
• Aminoácidos cetogénicos
• Aminoácidos degradados a Acetil CoA e Acetoacetil CoA e que podem
originar corpos cetónicos.
• Aminoácidos glucogénicos
αααα
27
• Aminoácidos degradados a Piruvato, Oxaloacetato, αααα-cetoglutarato,
succinil CoA e Fumarato, e uma vez convertidos a fosfoenolpiruvato
podem originar glucose pela via da gluconeogénese.
� Os aminoácidos encontram-se ainda divididos em famílias de acordo com o
número de carbonos do composto de entrada no ciclo metabólico. A família
C3, tem como ponto de entrada o piruvato (C3), a família C4 tem como
ponto de entrada o oxaloacetato (C4) e a família C5, o α-cetoglutarato (C5).
Fenilcetonúria
� A fenilcetonúria é uma doença congénita
autossómica recessiva associada ao
metabolismo da fenilalanina.
� A fenilcetonúria provoca problemas
cerebrais graves, como atraso mental
severo. Prevê-se que cerca de 1% dos
pacientes em instituições de doenças
mentais tenham fenilcetonúria.
•O peso do cérebro destes pacientes é inferior ao normal, observa-se
Fenilalanina 
Hidroxilase
28
•O peso do cérebro destes pacientes é inferior ao normal, observa-se
desmielinização dos nervos, reflexos hiperactivos e a presença de fenilalanina na
urina.
•A fenilcetonúria conduz à morte prematura entre os 20 e 30 anos de idade.
•A fenilcetonúria está associada à falta da enzima fenilalanina hidroxilase, ou em
situações mais raras, à falta do co-factor desta enzima, a tetrahidrobiopterina. A
fenilalanina não consegue ser convertida em tirosina e há acumulação de fenilalanina
em todos os fluidos biológicos.
•O tratamento da doença consiste na remoção de alimentos ricos em fenilalalina da
dieta dos pacientes.
Síntese de aminoácidos
Fixação do Nitrogénio (N2)
� O nitrogénio é incorporado sob a forma de NH4+, na síntese de
aminoácidos, bases purinas, pirimidinas e outras biomoléculas.
� Os organismos superiores são incapazes de fixar N2 sob a forma de NH4+,
como tal, a reacção de fixação de N2 é realizada por bactérias e algas.
� O processo biológico de fixação de N2 envolve o complexo enzimático da
nitrogenase:
30
N2 + 6 e- + 12 ATP + 12 H2O → 2 NH4++ 12 ADP + 12 Pi + 4 H+
As bactérias fixadoras
de nitrogénio vivem
nos nódulos das raízes
de algumas plantas.
Incorporação de NH4+ no Glutamato
� A assimilação de nitrogénio pelos organismos superiores, decorre através da
reacção de incorporação de NH4+ em moléculas de αααα-cetoglutarato com
formação de glutamato e água (H2O), numa reacção catalizada pela enzima
glutamato desidrogenase:
31
α-cetoglutarato L-glutamato
Glutamato
desidrogenase
� A incorporação do ião amónio (NH4+) na glutamina decorre através da reacção
de amidação do glutamato a glutamina, catalizada pela enzima glutamina
sintetase, com hidrólise de uma molécula de ATP:
Incorporação de NH4+ na Glutamina
32
� As enzimas glutamato desidrogenase e glutamina sintetase estão presentes 
em todos os organismos vivos. 
Glutamina 
sintetase
Enzima reguladora do 
metabolismo do nitrogénioGlutamato Glutamina
Biosíntese de aminoácidos
� Certas bactérias, tais como a Escherichia coli, conseguem sintetizar os 20
aminoácidos essenciais que constituem as proteínas.
� O Homem, no entanto, entre os 20 aminoácidos essenciais, consegue sintetizar
apenas 11, pelo que os restantes 9 aminoácidos devem ser obtidos na dieta,
nomeadamente:
- Histidina (His, H)
- Isoleucina (Ile, I)
33
- Isoleucina (Ile, I)
- Leucina (Leu, L)
- Lisina (Lys, K)
- Metionina (Met, M)
- Fenilalanina (Phe, F)
- Treonina (Thr, T)
- Triptofano (Trp, W)
- Valina (Val, V)
Biosíntese de aminoácidos
� O grupo amino da maioria dos aminoácidos é proveniente da transaminação do
grupo α-amino do aminoácido glutamato, ou do grupo amino da cadeia lateral da
glutamina:
Piruvato + Glutamato = Alanina + α-cetoglutarato
Oxaloacetato + glutamato = Aspartato + α-cetoglutarato
� No que diz respeito ao restante esqueleto carbonado dos aminoácidos, a sua
proveniência é variada, mas obedece à característica comum de provir de
compostos intermediários da via da glicólise, via das pentoses fosfato e ciclo
34
compostos intermediários da via da glicólise, via das pentoses fosfato e ciclo
do ácido cítrico.
� Na sequência, há apenas 6 famílias biosintéticas das cadeias carbonadas dos
aminoácidos:
� 1. Família do αααα-cetoglutarato (composto do ciclo do ácido cítrico)
� 2. Família do 3-fosfoglicerato (composto da glicólise)
� 3. Família do fosfoenolpiruvato e eritrose 4-fosfato (Glic. e Via Pentoses-P)
� 4. Família do oxaloacetato (composto do ciclo do ácido cítrico)
� 5. Família do piruvato (composto da glicólise)
� 6. Família da ribose 5-fosfafo (composto da via das pentoses fosfato)
Família biosintética de aminoácidos: 1
αααα-Cetoglutarato Glutamato
35
Glutamina
Prolina
Arginina
- Grupos variáveis característicos da cadeia lateral de cada aminoácido
Família biosintéticade aminoácidos: 2
3-fosfoglicerato
Serina
36
Cisteína Glicina
Família biosintética de aminoácidos: 3
Fosfoenolpiruvato Eritrose 4-fosfato
+
37
Fenilalanina*
Tirosina
Tirosina Triptofano*
*Aminoácido essencial cuja via de síntese não existe no Homem. 
Família biosintética de aminoácidos: 4
Aspartato
Lisina*
Oxaloacetato
Aspargina
3
-
+
+
3
38
Treonina*
*Aminoácido essencial cuja via de síntese não existe no Homem. 
Isoleucina*3
+
-
Metionina*
3
+
-
3 -
+
3 -
+
3
Família biosintética de aminoácidos: 5
Piruvato
39
Alanina
Valina* Leucina*
*Aminoácido essencial cuja via de síntese não existe no Homem. 
3
+ -
+
-
+
-
Família biosintética de aminoácidos: 6
Ribose 5-fosfato Histidina*
40
*Aminoácido essencial cuja via de síntese não existe no Homem. 
Os aminoácidos são percursores de outras 
biomoléculas: bases azotadas
� Os aminoácidos são as unidades de construção de peptídeos e proteínas.
� Os aminoácidos são também as moléculas percursoras de pequenas moléculas 
com relevância biológica, nomeadamente:
� 1. As bases purinas e pirimidinas
Parte da estrutura molecular das bases azotas pirimidinas e purinas é
41
� Parte da estrutura molecular das bases azotas pirimidinas e purinas é
proveniente dos aminoácidos:
Aminoácidos
Base purina e Base pirimidina
Adenina Citosina
Os aminoácidos são percursores de outras 
biomoléculas: esfingosina e histamina
� 2. O composto intermediário na síntese de esfingolípidos, a esfingosina:
Aminoácido
Serina Esfingosina
42
� 3. O vasodilatador Histamina, é produzido através da descarboxilação da Histidina.
Aminoácido
Histidina Histamina
CO2
Os aminoácidos são percursores de outras 
biomoléculas: tiroxina, epinefrina e NAD+
� 4. O aminoácido tirosina é percursor das hormonas tiroxina, epinefrina e do
pigmento poliméricomelanina.
Tirosina 
Epinefrina 
Tiroxina
43
� 5. O aminoácido triptofano é percursor do anel nicotinamida do NAD+ e do
neurotransmissor serotonina.
Tirosina Tiroxina
Triptofano 
Anel nicotinamida 
do NAD+ Serotonina
Aneis Porfirina dos 
grupos Heme
Grupo Heme
� O grupo Heme é o grupo prostético de várias proteínas como a mioglobina,
a hemoglobina, a catalase, a peroxidase e o citocromo c.
� O grupo Heme resulta da associação do ferro ao anel de protoporfirina IX,
formado a partir da reacção inicial de condensação do aminoácido glicina com
Succinil CoA.
Glicina
45
� Existem várias patologias hereditárias associadas a erros enzimáticos no
metabolismo das porfirinas. É o caso da porfiria eritropoiética congénita e
porfiria intermitente aguda.
Grupo Heme (Fe) 
Glicina
Succinil CoA
+
Biosíntese de nucleotídeos
Nucleotídeos
Nucleotídeos
� 1. Os nucleotídeos são as unidades constituintes do ADN (DNA) e ARN (RNA).
� 2. Certos derivados de nucleotídeos são os intermediários activados na síntese
de várias biomoléculas (ex: UDP-glucose na formação do glicogénio e CDP-
diacilglicerol na síntese dos fosfoglicerídeos).
� 3. O nucleotídeo trifosfatado de adenina (ATP) é a moeda energética universal em
sistemas biológicos.
� 4. Os nucleotídeos de adenina são constituintes das três mais importantes
48
� 4. Os nucleotídeos de adenina são constituintes das três mais importantes
coenzimas, nomeadamente, NAD+, FAD e Coenzima A (CoA).
� 5. Os nucleotídeos são reguladores metabólicos como é o caso da adenosina
monofosfato cíclica (cAMP), molécula reguladora da actividade de inúmeras
hormonas.
Certos compostos inibidores da biosíntese de nucleotídeos são actualmente
usados como drogas anticancerígenas (ex: metotrexato, inibe a síntese de um
dos percursores do DNA) , bem como no tratamento do SIDA (AZT –
azidotimidina, inibidor da enzima transcriptase reversa).
Nucleotídeos - Nomenclatura
Nomenclatura das bases azotadas, nucleosídeos e nucleotídeos:
(Nucleosídeo (base azotada + pentose), Nucleotídeo (nucleosídeo + grupo fosfato))
RNA
Base Azotada (Ribo)nucleosídeo (Ribo)nucleotídeo (5´-monofosfato)
Adenina (A) Adenosina (A-Ribose) Adenilato (AMP)
Citosina (C) Citidina (C-Ribose) Citidilato (CMP)
Guanina (G) Guanosina (G-Ribose) Guanilato (GMP)
Uracilo (U) Uridina (U-Ribose) Uridilato (UMP)
49
Uracilo (U) Uridina (U-Ribose) Uridilato (UMP)
DNA
Base Azotada (Desoxiribo)nucleosídeo (Desoxiribo)nucleotídeo (5’-monofosfato)
Adenina (A) Desoxiadenosina (A-Desoxiribose) Desoxiadenilato (dAMP)
Citosina (C) Desoxicitidina (C-Desoxiribose) Desoxicitidilato (dCMP)
Guanina (G) Desoxiguanosina (G-Desoxiribose) Desoxiguanilato (dGMP)
Timina (T) Desoxitimidina (T-Desoxiribose) Desoxitimidilato (dTMP)
Grupos Ribose-Fosfato
� Os grupos ribose-fosfato dos nucleotídeos de purina e pirimidina são
provenientes de um derivado da ribose 5-fosfato, o 5-fosforibosil-1-pirofosfato
(PRPP). O PRPP é sintetizado a partir de ATP e ribose 5-fosfato numa reacção
catalizada pela enzima ribose fosfato pirofosfocinase:
50
Ribose 5-fosfato 5-Fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP)
Ribose 5-fosfato 
pirofosfocinase
Biosíntese de purinas
� 1. O passo inicial da biosíntese de nucleotídeos de purina consiste na formação de
5-fosforibosil-1-amina, a partir de PRPP e glutamina, pela enzima fosforibosil
amina transferase.
Biosíntese das purinas
PRPP 5-fosforibosil-1-amina
Glutamina 
(-NH2) Glutamato
Fosforibosilamina 
transferase
52
� 2. O anel purina de hipoxantina é construído sobre a unidade de 5-fosforibosil-1-
amina, através de uma sequência de 10 reacções, e a partir de uma grande
variedade de precursores:
Aminoácido glutamina
N10-Formil-tetrahidrofolato
N10-Formil-tetrahidrofolato
Aminoácido aspartato
Aminoácido glicinaCO2
PRPP
Biosíntese das purinas (síntese de novo)
� O ribonucleotídeo inosinato, composto pela base hipoxantina (purina)
associada à ribose e um grupo fosfato, dá por sua vez origem aos
ribonucleotídeos adenilato (AMP) e guanilato (GMP) que compõem o RNA.
53
Adenilato
AMP
Guanilato
GMP
Adenilsuccinato
Xantilato
Inosinato
(IMP)
Biosíntese das purinas (síntese de recurso)
� A síntese de ribonucleotídeos de purina pode também decorrer através de uma
via energeticamente menos dispendiosa. Pode decorrer da adição directa, de
bases purinas livres, hipoxantina, adenina e guanina (resultantes da
degradação de ácidos nucleicos) à unidade ribofosfatatada de PRPP, com
formação de inosinato, adenilato e guanilato, respectivamente.
Purina
Purina
54
� A enzima adenina fosforibosil transferase cataliza a formação de adenilato,
enquanto a enzima hipoxantina-guanina fosforibosil-transferase cataliza a
formação de inosinato e guanilato:
Adenina + PRPP → Adenilato (AMP) + PPi
Hipoxantina + PRPP → Inosinato (IMP) + PPi
Guanina + PRPP → Guanilato (GMP) + PPi
PRPP Ribonucleotídeo de purina
Regulação da síntese de purinas
� A síntese de ribonucleotídeos de purina é regulada por inibição
retroactiva em diferentes locais:
5-fosforibosil-
Adenilo
succinato
Inibido por ↑[AMP] 
55
Ribose 
5-fosfato
5-fosforibosil-
1-amina
Xantilato
Inibido por ↑[GMP] 
Inibido por ↑[IMP], 
↑[AMP] e ↑[GMP]
Biosíntese das pirimidinas
Síntese das pirimidinas
� Ao contrário da sequência de reacções da síntese de novo das purinas, a
síntese do anel de pirimidina precede a sua associação à unidade de ribose-
fosfato na formação de ribonucleotídeos de pirimidina:
� 1. As moléculas percursoras do anel de pirimidina são o aspartato e o
carbamoil fosfato, (composto intermediário também no ciclo da ureia, mas que
neste caso é formado no citosol a partir de glutamina, e não na mitocôndria a
partir de NH4+):
Glutamina + 2 ATP + HCO -→ Carbamoil fosfato + 2 ADP+ P + Glutamato
57
Glutamina + 2 ATP + HCO3-→ Carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi + Glutamato
� 2. O passo regulador na biosíntese das pirimidinas é a formação de N-
carbamoilaspartato a partir de aspartato e carbamoil fosfato, na reacção
catalizada pela enzima aspartato transcarbomoilase:
Carbamoil fosfato
Aspartato Carbamoil aspartato
Aspartato 
transcarbamoilase
Síntese das pirimidinas
� 3. O anel de pirimidina orotato, presente no orotidilato é formado a partir da
ciclização do carbamoil-aspartato:
Carbamoil aspartato Orotato
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� 4. Uma vez formada a molécula de orotato, esta pode associar-se ao grupo
ribose-fosfato do PRPP, para formar orotidilato, e após descarboxilação formar
uridilato:
Carbamoil aspartato Orotato
Orotato Orotidilato Uridilato (UMP)
Orotato 
fosforibosil 
transferase
Orotidilato
descarboxilase
Regulação da síntese de pirimidinas
� O UMP (uridina monofosfato) é fosforilado a UTP
pela enzima UMP cinase.
� O UTP (uridina trifosfato) está por sua vez na
origem de outro importante ribonucleotídeo de
base pirimidina, o CTP (citidina trifosfafo):
Glutamina (-NH2) Glutamato
CO2 + Glutamina + ATP 
Carbomoil fosfato
Inibição 
por ↑[UMP]
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� A regulação da síntese das pirimidinas é feita
através de inibição retroactiva pelo UMP e CTP,
ao nível da carbomoil fosfato sintetase e da
aspartato transcarbomoilase, respectivamente.
UTP
Ribose-P-P-P
CTP
Ribose-P-P-P
Carbomoil aspartato
Inibição 
por ↑[CTP]
UMP
UTP
CTP
Desoxiribonucleotídeos
Desoxiribonucleotídeos
� As unidades percursoras do DNA, os desoxiribonucleotídeos são formadas a
partir da redução (perda de oxigénio) de ribonucleotídeos.
� O grupo hidroxilo (-OH) no carbono 2 do anel de ribose é substituído por um
átomo de hidrogénio, numa reacção catalizada pela enzima ribonucleotídeo
redutase, com oxidação de NADPH a NADP+:
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ADP → dADP, GDP → dGDP, CDP → dCDP e UDP → dUDP
Ribonucleotídeo
difosfato
Desoxiribonucleotídeo
difosfato
Ribonucleotídeo 
redutase
Desoxitimidilato (dTMP)
� A base pirimidina uracilo não é uma das bases componentes dos nucleotídeos de
DNA. Por conseguinte, no DNA, é encontrada a base timina (um derivado
metilado análogo ao uracilo).
� O nucleotídeo desoxitimidilato monofosfatado (dTMP) é formado através de
uma reacção de metilação (adição do grupo –CH3) a partir de dUMP
(desoxiuridilato), numa reacção catalizada pela enzima timidilato sintetase:
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Metilenotetrahidrofolato
Dihidrofolato
Desoxiribose 
monofosfato
Desoxiribose 
monofosfato
dTMP
dUMP
Timidilato 
sintetase
Fármaco anti-cancro (©Fluoro-uracil)
Inibe irreversivelmente a timidilato sintetase
Degradação de nucleotídeos
Degradação de nucleotídeos
� Na célula, os nucleotídeos são hidrolisados a nucleosídeos pelas enzimas
nucleotidases.
� Por seu turno, a clivagem fosforolítica (clivagem do grupo fosfato) dos
nucleosídeos a bases livres e ribose 1-fosfato, é catalizada pelas enzimas
nucleosídeo fosforilases.
� A ribose 1-fosfato é isomerizada a ribose 5-fosfato pela enzima
fosforibomutase.
� Uma fracção das bases livres pode ser reutilizada em vias de recurso, para a
síntese de nucleotídeos, enquanto a fracção em excesso é degradada a ácido
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síntese de nucleotídeos, enquanto a fracção em excesso é degradada a ácido
úrico (urato) e ureia, compostos excretados na urina.
Nucleotídeos Nucleosídeos
Nucleotidases
Ribose 1-fosfato
Ribose 5-fosfato
Nucleosídeo fosforilases
Fosfo
ribomutase
Síntese 
de PRPP
Via das 
pentoses fosfato
Bases 
livres
Ácido úrico
Via de recurso de 
síntese de nucleotídeos 
Ureia
Degradação de bases azotadas
Bases Purinas Bases Pirimidinas
Ureia
(urina)
Succinil CoA 
Ciclo de 
Krebs
Ácido úrico/Urato
(urina)
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Urato*
AMP IMP Hipoxantina
XantinaÁcido úrico
*O urato é um importante
antioxidante celular. Níveis mais
elevados de urato são uma
característica da espécie humana
relativamente aos pro-símios, e
pensa-se estar também associada
à maior longevidade e menor
incidência de cancro.
Artrite metabólica e Sindroma de Lesch-Nyhan
� Artrite metabólica
� No entanto, doentes que apresentem níveis elevados de
ácido úrico no sangue, e formação de cristais de urato de
sódio, sofrem de inflamação das articulações e do fígado.
� A artrite metabólica é uma doença associada a níveis
deficitários da enzima hipoxantina-guanina fosforibosil
transferase (HGPRT) responsável pela síntese de recurso
de IMP e GMP:
Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi
66
Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi
Guanina + PRPP → GMP + PPi
� Na sequência, há favorecimento em excesso da via de
síntese de síntese de novo de purinas.
� Sindroma de Lesch-Nyhan
� Sindroma resultante da completa ausência da enzima
hipoxantina-guanina fosforibosil transferase (HGPRT).
� Lesões cerebrais extremamente graves e comportamento
compulsivo de autodestruição, automutilação (morder dedos
e lábios) e agressividade relativamente aos outros.
Imagem_Fonte: http://www.lesch-nyhan.nl
Integração do metabolismo
Metabolismo - Situações de jejum
� No Homem, as reservas de carbohidratos (glicogénio) são apenas suficientes
para um dia em jejum.
� Por outro lado, o cérebro e os eritrócitos não conseguem tolerar diminuições do
níveis de glucose, mesmo por pequenos períodos de tempo.
� Assim, é necessário aumentar as vias de degradação de ácidos gordos e
formação de corpos cetónicos, no sentido de obter a energia necessária à
sobrevivência.
� As reservas de triacilglicerois conseguem responder às necessidades
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� As reservas de triacilglicerois conseguem responder às necessidades
calóricas do organismo, mesmo em situações de jejum prolongado, durante 2
ou 3 meses.
↓[Glucose]Sangue
↓Secreção de 
Insulina
Jejum
(1ºs dias)
↑Secreção de 
Glucagina (Glucagon)
↑ Glicogenólise
↑ Gluconeogénese 
(fígado)
↑ Degradação de 
ácidos gordos 
(Tecido adiposo) 
↑ Degradação de 
aminoácidos (Músculo) 
Percursores 
de biosíntese
Glucose
Acetil CoA
Ciclo de 
Krebs
Situações de jejum prolongado
↓↓↓ [Glucose]Sangue
↓↓↓Secreção 
de Insulina
Jejum
(> 3º dia)
↓ Gluconeogénese 
(fígado)
↓Degradação de 
aminoácidos (Músculo) 
↓↓↓ Oxaloacetato
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↑↑Secreção de 
Glucagina (Glucagon)
↑↑ Degradação de 
ácidos gordos 
(Tecido adiposo) 
↑↑[Acetil CoA]
Ciclo de Krebs
↓↓↓ Oxaloacetato
Corpos cetónicos:
D-3-Hidroxibutirato
Acetoacetato
Cérebro e 
Músculo cardiaco
A Diabetes
� O nome “Diabetes” advêm da urinação excessiva observada nos doentes.
� A diabetes é uma doença metabólica grave que afecta milhões de pessoas em
todo o mundo (cerca de 1% da população em países industrializados).
� Entre as formas mais comuns de Diabetes encontramos:
� Diabetes insipidus
Doença associada à reabsorção desadequada da água ao nível do sistema renal.
� Diabetes gestacional
Doença associada ao aparecimento de altos níveis de glucose no sangue durante
70
Doença associada ao aparecimento de altos níveis de glucose no sangue durante
a gravidez ou período gestacional.
� Diabetes mellitus do Tipo I
Doença associada a altos níveis de glucose no sangue.
Doentes insulino-dependentes. Doença detectada na fase inicial da vida.
� Diabetes mellitus do tipo II
Doença associada a altos níveis de glucose no sangue.
Doença geralmente desenvolvida mais tarde na vida e por factores ambientais.
Doentes não insulino-dependentes
Diabetes mellitus do Tipo I
↓↓Secreção 
de Insulina
Doentes diabéticos 
do tipo I
↑↑↑[Glucose]Sangue
↑↑Gluconeogénese 
(fígado)
↑↑Degradação de 
aminoácidos (Músculo) 
Urina
(”mellitus”)
H2O
↑↑ Urinação 
↑↑ Sede
↑↑ Desidratação
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↑↑Secreção de 
Glucagina (Glucagon)↑↑ Degradação de 
ácidos gordos 
(Tecido adiposo) 
aminoácidos (Músculo) 
↑↑ [Acetil CoA] Ciclo de Krebs
↓ ↓Oxaloacetato
↑↑ [Corpos cetónicos]
↓pH→ Acidose
↓ Balanço ácido-base renal
Desidratação e Coma