Eicosanóides: Família de Substâncias Endógenas

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Caderno de Farmácia, v. 3, n. 1/2, p. 67-83, 1987. 
 
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EEIICCOOSSAANNOOIIDDEESS ((PPAARRTTEE II)) 
BARREIRO, E. J. 
Depto. de Tecnologia Farmacêutica - Faculdade de Farmácia - Universidade Federal do Rio de Janeiro 
RESUMO: Os eicosanóides compõem uma família de substâncias endógenas de biossíntese comum, a partir de 
ácidos graxos essenciais, com importante perfil farmacológico. Englobam as prostaglandinas, tromboxanas e 
leucotrienos, além das prostaciclinas. Nesta revisão são descritos alguns aspectos da atividade biológica desta família, 
enfatizando-se as prostaglandinas modificadas da série desóxi-11-prostaglandinas e os progressos observados na 
compreensão do mecanismo de formação dessa classe, assim como aqueles referentes às propriedades biológicas. A 
estratégia desenvolvida para a definição de análogos de maior importância terapêutica é considerada. 
UNITERMOS: Prostaglandinas, eicosanóides, revisão. 
ABSTRACT: Eicosanoids. Eicosanoids belongs to a family of endogenous substances originated from the fatty acids 
metabolism. This group of compounds with significant pharmacological profile includes prostaglandins, 
thromboxanes, leukotrienes and prostacyclins. Some aspects of the pharmacological activity of these substances are 
here described. The approach for the design of derivatives of major therapeutical significance is also discussed. 
KEYWORDS: Prostaglandins, eicosanoids, review. 
 
INTRODUÇÃO 
Desde o isolamento das primeiras 
prostaglandinas (PG), prostaglandinas E1 (PGE1) e 
prostaglandina F2 (PGF2) da glândula seminal de 
carneiro, decorreram aproximadamente 25 anos. 
Nesse tempo o conhecimento científico sobre 
estas substâncias de enorme significado biológico 
não tem cessado de evoluir, sendo hoje estimado 
em cerca de 70 o número de representantes. 
Desde a época de sua descoberta sabia-se 
que as prostaglandinas propriamente ditas (PG) 
possuíam uma conformação, dita “grampo de 
cabelo”, entre as cadeias carbônicas que 
substituem o anel ciclopentânico funcionalizado, 
sendo esta categoria de substâncias relacionadas 
com o esqueleto de ácido prostanóico (1). Alguns 
anos após, a família de substâncias oriundas na 
cadeia biossintética do ácido araquidônico (AA) 
apresentou outros componentes acíclicos ou 
bicíclicos. A descoberta da prostaciclina (PGI2), 
com uma unidade bicíclica do tipo 2-oxa-
biciclo[3.3.0] octano funcionalizado, da 
tromboxana A2(TXA2), com um anel oxânico, e dos 
leucotrienos (LT), levou o Professor Corey a 
sugerir o termo eicosanóides para o conjunto de 
substâncias cíclicas ou não, bioformadas na 
cadeia biossintética do AA, também denominada 
cascata do ácido araquidônico. Esta terminologia é 
atualmente adotada para denominar todos os 
metabólitos do AA, tanto aqueles bioformados por 
ação de lipoxigenases (LD), como aqueles 
originados por ação da cicloxigenase (CO). 
 
HISTÓRICO 
A história das PG remonta a 1920, quando, 
na Universidade de Berkeley, Califórnia, estudava-
se a ovulação e a participação da vitamina E neste 
fenômeno (1). Deste estudo resultou o conceito de 
ácido graxo essencial (AGE), sendo o ácido γ-
linolenêico e o ácido araquidônico classificados 
como tal, o que permitiu relacionar, 
posteriormente, os AGE com as prostaglandinas. 
A descoberta das PG deveu-se aos 
trabalhos de dois pesquisadores nova-iorquinos, 
LIEB e KURZROKZ (2) que, em 1930, 
descreveram que o útero humano reagia a 
injeções de líquido seminal, por meio de 
contrações ou dilatações (3). Em 1937, 
GOLDBLATT e VON EULER mostraram, em 
trabalhos independentes, que extratos do plasma 
seminal humano, ou de glândulas vesiculares de 
carneiro, abaixavam a tensão arterial e produziam 
 c 
 f 
de aderno 
armácia 
ISSN 0102-6593 
CO2H
2
3579
10
11 13 15
20
Ácido Prostanóico (1)
17
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também contrações musculares na musculatura 
lisa. VON EULER (4) concluiu que o principio ativo 
destes extratos era uma substância lipossolúvel de 
propriedades ácidas, que ele denominou 
prostaglandina (5), por acreditar que era 
biossintetizada pela próstata (6). Em 1949 
BERGSTRÖM, publicou o primeiro de uma série 
de artigos sobre a estrutura destes compostos. 
Passou-se uma década até que em 1962 
BERGSTRÖM, SJÖVALL, SAMUELSSON e 
RYHAGE conseguiram elucidar a estrutura 
química de duas PG denominadas PGE2 e PGF2α, 
devido à diferença de solubilidade destes 
compostos quanto particionados entre éter (E) e 
uma solução tampão de fosfato (F) (7). 
A confirmação definitiva de suas estruturas 
assim como a determinação da estereoquímica 
são devidas aos trabalhos de ABRAHAMSON (8), 
com o emprego da difração de raios-x (9). Em 
1966, BEAL, BABOCK e LINCOLN (10) 
descreveram a primeira síntese total de um 
derivado prostranoidal, o éster etílico da diidro 
PGE1 (2) um metabólito natural da PGE1 (Fig. 1). 
Os trabalhos de síntese total de PG 
desenvolveram-se desde então graças as 
inúmeras contribuições do grupo sob a direção do 
Professor COREY (11). 
Figura 1: Ester etílico da diidro PGE2 (2) 
NOMENCLATURA DE PROSTAGLANDINAS 
(12). 
As PG possuem o esqueleto básico do 
ácido prostanóico (1). São compostos com 20 
átomos de carbono possuindo como unidade 
estrutural um ciclopentano substituído por duas 
cadeias laterais vizinhas de sete e oito átomos de 
carbono, de configuração relativa trans. A cadeia 
lateral de sete átomos de carbono possui uma 
função ácido carboxílico em C-1, tendo orientação 
α no ciclopentano. A cadeia lateral de 8 átomos 
tem orientação β, e é chamada por autores anglo-
saxões como cadeia-ω . Todas PG possuem uma 
função oxigenada em C-9; quando esta função é 
um grupo hidroxila ela tem configuração absoluta 
(S), representada pela orientação α. As primeiras 
séries de PG diferenciam-se entre si pela natureza 
desta função em C-9, pela presença de um grupo 
hidroxila suplementar em C-11 e pela posição da 
dupla ligação endocíclica. 
As PG possuem como característica comum 
uma insaturação de configuração trans entre os 
carbonos 13 e 14, um grupamento hidroxila em C-
15 de configuração absoluta (S), representada 
pela orientação α. Na nomenclatura das PG 
utilizam-se letras, de acordo com as funções em 
C-9 e C-11 e posição de liga dupla endocíclica; o 
número de ligações duplas é indicado como índice 
(Fig. 2). 
OCORRÊNCIA 
As PG estão presentes em uma grande 
variedade de tecidos de diferentes espécies de 
mamíferos (14). A PFG2α foi isolada do tecido 
pulmonar de carneiro e do homem. A 
concentração de PG foi estimada em torno de 0,3 
mg/g de tecido, estando presentes em maiores 
concentrações nas glândulas vesiculares do 
carneiro e no plasma seminal humano. 
A Tabela 1 resume algumas fontes de PG. 
A PGA2 ocorre em ppb em cebolas, entretanto, 
não há nenhuma menção na literatura relatando a 
ocorrência de PG em plantas superiores. 
BOHLMANN e col. (15) descreveram 
recentemente o isolamento e a elucidação 
estrutural de ácidos graxos ciclopentânicos 
aparentados às PG, de Choromolarna morri. 
 
Figura 2: Nomenclatura das Prostaglandinas. 
A descoberta de Pg em corais Plexaura 
homomalla Esper deve-se aos trabalhos de 
WEINHEIMER e SPRAGGINS (24). Estes autores 
descreveram o isolamento e identificação da 15-
(R)-PGA2. A elevada concentração de PG nesses 
corais (cerca de 1,5% do peso seco) promoveu 
essa espécie a condição de principal fonte de PG, 
cobiçada por inúmeros laboratórios universitários 
e/ou indústrias interessados em pesquisar a 
utilização prática de PG e necessitando de 
quantidades maiores para realizarem ensaios 
farmacológicos (25). 
 
 
OH OH
CO2Et
O
OO
O
O
OH
O
O
OH
OH
OHCO2H
OH
5
7
13 17
PGA PGB PGC
PGD PGE PGF
PGG
C13 insaturado ∆13 - trans = série 1
C5 insaturado ∆13 - trans, d5 - cis = série 2
C17 insaturado ∆13 trans, d5, d17 - cis = série 3
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Tabela 1: Ocorrência natural de Prostaglandinas 
 
Prostaglandinas Primárias 
 
COREY descreveu a conversão de 15-(R)-
PGA2 de coral em PGE2(25). Empregando o 
superóxido de potássio em dimetil sulfóxido em 
presença de éter coroa-18, alcançou-se a inversão 
de configuração em C-15, com elevado 
rendimento, sem que produtos secundários de 
eliminação fossem formados (26). 
BIOSSÍNTESE 
Os primeiros trabalhos sobre a biossíntese 
de PG, datando de 1964, relacionam os ácidos 
graxos do organismo com a bioformação de PG 
(27). O modelo escolhido para o estudo do 
sistema enzimático foi à glândula vesicular do 
carneiro, pois é particularmente dota ta de 
atividade prostaglandina-sintetase (28). Os 
resultados iniciais demonstraram que para a 
transformação do ácido 8, 11, 14-eicosatrienóico 
em PGE, havia necessidade de um co-fator de 
redução (28). Quando a incubação do ácido graxo 
se fazia em condições anaeróbicas, apenas 
pequenas quantidades de PG eram obtidas, o que 
demonstrou a participação essencial do oxigênio 
neste processo biossintético. 
A utilização da espectrometria de massas 
permitiu determinar a origem dos átomos de 
oxigênio das posições 9, 11 e 15. Foi demonstrado 
que esses átomos são provenientes do oxigênio 
molecular, sendo que aqueles do ciclo originam-se 
da mesma molécula de oxigênio, o que sugere a 
participação de um intermediário cíclico (29). 
O processo atualmente aceito como 
responsável pela bioconversão do AA, 
reconhecido como o ácido graxo essencial mais 
disponível nos mamíferos (30) em PG, envolve em 
uma primeira etapa a participação de um 
complexo enzimático denominado de 
cicloxigenase (CO) (31). Atualmente, sabe-se que 
apenas o ácido livre é substrato para esta enzima, 
embora seja o AA largamente distribuído nos 
tecidos de forma esterificada. Isso significa que, 
precedente a ação da CO, há participação de uma 
fosfolipase A2 (32), enzima responsável pela 
hidrólise de posição 2 dos glicerídeos e 
largamente distribuída no organismo. 
A conversão do AA em PGE2 envolve a 
introdução de dois grupamentos hidroxila e um 
cetônico. Incubação do AA em atmosfera de 
oxigênio (18O2) permitiu esclarecer que, além da 
participação de um intermediário cíclico, mais 
tarde evidenciado e caracterizado (PGG2 e PGH2), 
a primeira etapa do processo consiste numa 
oxigenação radicalar, com eliminação estéreo 
específica do átomo de hidrogênio pró-S em C-13, 
enquanto que os átomos de hidrogênio em C-8, C-
11 e C-12 permanecem fixos (33). Esses 
resultados evidenciam a possibilidade de um 
mecanismo concertado, consistindo na adição de 
oxigênio em C-9 e C-11 com a formação 
concomitante da nova ligação Csp3-Csp3 entre C-8 
e C-12 ou, alternativamente, a participação de um 
radical peroxila intermediário em C-11. 
Experiências realizadas com a utilização de AA 
marcado com 3H em C-11 e 14C em C-13 
permitiram concluir sobre a participação desse 
radical intermediário, o que sugere para o CO um 
caráter do tipo lipoxigenase (34). A espécie 
intermediária é subseqüentemente transformada 
em um endoperóxido através de uma reação 
concertada, que consiste na adição de oxigênio 
em C-15 seguida de isomerização da ligação 
dupla ∆13 e formação de uma nova ligação C-C 
entre C-8 e C-12 com ataque radicalar à posição 
9. 
A participação dos endoperóxidos PGG2 e 
PGH2 na biossíntese foi confirmada pelo 
isolamento destas substâncias lábeis, quando da 
rápida incubação de AA com a fração microssomal 
de homogenatos de glândulas seminal de 
carneiros (35). Tratamento da mistura incubada 
por cloreto de estanho II em etanol produziu a 
PFG2α SAMUELSSON logrou isolar os 
endoperóxidos-ácidos, denominados PGG2 e 
PGH2 em função da diferença de comportamento 
cromatográfico destas substâncias, sendo o 
endoperóxido PGG2 aquele de menor valor de Rf 
em radiocromatografia de camada fina (35). 
TECIDO OU ORGÃO PG 
Glândula vesicular do carneiro E1, E2, E2, F1α16 
Plasma seminal humano E1, E2, E3, F1α17 
Pulmão de carneiro E2, F2α 
Íris de carneiro E2, F2α19 
Timo de bezerro E120 
Cordão umbilical humano E1, E2, E3, F2α21 
Intestino de coelho E2 
Fluido menstrual E2, F2α23 
OH
OH OH
COOH
O
OH OH
COOH
O
OH OH
COOH
OH
OH OH
COOH
O
OH OH
COOH
Caderno de Farmácia, v. 3, n. 1/2, p. 67-83, 1987. 
Os endoperóxidos PGG2 e PGH2 
apresentaram uma meia-vida in vitro da ordem de 
5 minutos (37°C) podendo, entretanto, serem 
conservados sob atmosfera inerte à frio, quando 
sem solução acetônica (36). Quanto às 
propriedades biológicas, esses prostanóides 
evidenciaram-se tão ativos quanto a PGE2 na 
musculatura lisa do trato gastrintestinal, com um 
potente efeito constritor na artéria umbilical 
humana e demonstrando importantes 
propriedades em induzir irreversivelmente a 
agregação de plaquetas humanas (37). 
A ação de diferentes complexos enzimáticos 
sobre os endoperóxidos levam a formação das 
diferentes PG primárias (séries E, F e D)(37b). 
A investigação das propriedades dos 
endoperóxidos de prostaglandinas (PGG2 e PGH2) 
em induzir agregação plaquetária levou a 
descoberta das tromboxanas (TX) (38, 39). Estas 
substâncias mostraram-se extremamente lábeis, e 
para caracterizá-las foram utilizadas técnicas de 
marcação isotópica (18O e/ou 2H - ácido 
araquidônico) e incorporação de espécies reativas. 
A vida-média do TXA2 foi calculada em 30 
segundos a 37°C (40). A tromboxana A2 é 
biotransformada em TXB2, um hemi-acetal com 
um anel de seis membros, que possui importantes 
propriedades quimiotácteis, estando relacionado 
com o fenômeno da inflamação (41). Esta 
substância parece estar envolvida também no 
processo hipercalcemia causada por certos 
tumores malignos (42), além do fenômeno da 
agregação plaquetária (42a). 
A pesquisa de compostos capazes de 
bloquear seletivamente a formação do TXA2 terá 
importante aplicação no controle das doenças 
cardiovasculares e inflamatórias, responsáveis por 
cerca de 1 milhão de óbitos/ano e atingindo cerca 
de 25 milhões de seres humanos (43). 
Em 1976 VANE e col. (44) demonstraram 
que os tecidos internos das artérias ou veias 
possuem a propriedade de transformarem os 
endoperóxidos em um novo prostanóide 
extremamente lábil, denominado PGI1. Essa nova 
substância é o mais poderoso agente conhecido 
com propriedades inibidoras de agregação 
plaquetária (45). O isolamento de 6-ceto-PGF2α de 
diferentes tecidos evidencia que a PGI2 também 
pode ser biossintetizada em diferentes órgãos, 
visto que a 6-ceto-PGF2α é produto de 
biotransformação da PGI2 (46). A estrutura química 
da PGI2 foi estabelecida por JOHNSON e col. (47), 
que propuseram o nome prostaciclina devido a 
natureza bicíclica deste composto. Deve-se, entre 
tanto, a COREY e col. a primeira síntese de PGI2, 
embora outros grupos tenham publicado diferentes 
métodos de síntese quase que simultaneamente 
(49, 50) (Fig. 4). 
 
Figura 4: Prostaciclina (PGI2). 
Em 1979, BORGEAT e SAMUELSSON (51), 
demonstram que a partir do ácido araquidônico, 
via a ação de uma lipoxigenase (LO) em presença 
de oxigênio molecular, origina-se através da 
oxidação o ácido 5-hidroperóxido araquidônico (5-
HPETE), o qual posteriormente é transformado em 
uma série de ácidos hidroxilados denominados, 
conjuntamente leucotrienos (LT) (51a). A 
biossíntese dos principais representantes desta 
classe de substâncias está ilustrado na figura 5. 
Os produtos bioformados pela ação da 5-
LO, particularmente o LTB4 é um potente agente 
quimiotáctil potencializando diversos quadros 
inflamatórios, tantoimuno-dependentes como 
agudos (52). Substâncias com ação inibidora ao 
nível de 5-LO apresentam, pois, potencial ação 
anti-inflamatória, com aplicações terapêuticas 
desejáveis, incluindo-se quadros asmáticos. 
LTC4 e LT D4 são conhecidos como sendo 
os principais compostos causadores da reação 
anafilática, o que sugere que tanto inibidores da 5-
LO como antagonistas de LT terão valor 
terapêutico (53, 54). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OHOH
O
COOR
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Figura 3: Biossíntese de Prostaglandinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 5: Biossíntese dos Leucotrienos. 
 
METABOLISMO DAS PROSTAGLANDINAS 
Os estudos das vias metabólicas e da 
velocidade de metabolização das PG foram 
efetuadas com as PG da série E e F de mamífero 
(55). Inúmeros sistemas in vivo e in vitro foram 
examinados com a finalidade de identificar os 
principais metabólitos. Um método de dosagem 
dos diferentes metabólitos utilizando a 
cromatografia de gás acoplado ao espectrômetro 
de massas (51), com a utilização de derivados 
deuterados como referências internas, permitiu 
evidenciar o desaparecimento em 1,5 minutos de 
97% da PGE2 injetada por via venosa no homem 
(56). Somente 3% de PGE2 estava presente no 
sangue, enquanto que 40% dos metabólitos eram 
detectados como 15-ceto-13, 14-diidro-PGE2 (Fig. 
6). 
Figura 6: Metabolismo de PG 
O catabolismo dos prostanóides ocorre por 
oxidação, reduzindo significativamente sua 
atividade biológica. A inativação de PG é rápida e 
extensa, inclusive in situ (57), conforme 
demonstrou DAWSON identificando 70% dos 
prostanóides em pulmão de cobaia, na forma 
metabolizada, após induzir anafilaxia. A principal 
via catabólica envolve um sistema enzimático, 
largamente distribuído, denominado 
desidrogenase de 15-hidroxi-prostaglandina 
(PGDH), e uma enzima, também solúvel, 
denominada redutase de prostaglandina (PGR), 
que ocorrem intracelularmente (58). Atualmente 
tem sido evidenciado que o único substrato para a 
PGR são as 15-ceto-PG, o que significa que esta 
enzima é dependente em substrato da ação de 
PGDH. Estudos in vitro têm demonstrado que, 
contrariamente ao que previamente acreditava-se, 
a TXB2 e a PGD2 são sensíveis a PGDH (59). Esta 
enzima inativa todas as prostaglandinas primárias, 
inclusive a PGI2. A natureza intracelular da PGDH 
implica na passagem do substrato através da 
membrana celular (60). O transporte de PG 
através de membranas apresenta especificidade 
distinta daquela demonstrada pela enzima, tanto 
que substâncias sintéticas possuindo um 
grupamento alquila em C-15 ou em C-16 
preparadas com o intuito de prolongar a meia-vida 
in vivo das PG, são transportadas eficientemente 
através das membranas celulares, não sendo, 
porém, substratos para a PGDH, nem 
conseqüentemente para a PGR. A diferença na 
habilidade em transpor a membrana celular é a 
explicação para a não metabolização da PGI2 e da 
PGA2 no pulmão, visto que ambas substâncias são 
substratos da PGDH in vitro (61). 
O
COOH
OHOH
3
4
1
2
PGE2
1. Prostaglandina-desidrogenase PGHD
2. Prostaglandina-redutase PGR
3. β-oxidação
4. ω-oxidação
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Tem sido demonstrado que o pulmão de 
mulheres grávidas tem maior atividade em PGDH, 
retornando aos níveis normais até o parto (62). 
Esta observação sugere que a atividade PGDH é 
controlada hormonalmente, o que indica um 
possível mecanismo para a maior incidência de 
tromboses pulmonares quando do tratamento 
contraceptivo a base hormonal (63). 
É relevante observar o efeito antagônico 
existente entre a PGE2 e a PGF2α ao nível dos 
brônquios. Enquanto a primeira apresenta ação 
bronco-dilatadora, a segunda tem ação oposta. 
Este fato ilustra a importância do pulmão na ação 
das PG, demonstrando o enorme grau de 
especificidade dos receptores de PG neste órgão, 
visto que a diferença estrutural entre estas duas 
PG se dá apenas quanto ao grau de oxidação do 
carbociclo(64). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Documento redigitalizado por Elias G. Schunck, Monitor da Disciplina FAR 02011/FFAR/UFRGS, programa ProGRAD.