Ativação de Célula B e produção de Anticorpos

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Ativação de Célula B e produção 
de Anticorpos 
Prof. Vivian Tamietti 
Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG 
Resposta Imune 
Resposta Inata Resposta Adquirida 
Resposta Humoral (LB) Resposta Celular (LT) 
Anticorpos 
Neutralizar e eliminar, através de mecanismos efetores 
específicos, antígenos que induziram sua formação 
As respostas de anticorpos variam de acordo com o tipo de antígeno, 
do envolvimento de células T, da história de exposição anterior ao 
antígeno e do sítio anatômico. 
• Resposta aos antígenos protéicos (Timo-dependentes): 
 → requer a presença de LB e LT (LTh estimula proliferação e diferenciação de LB) 
 → resposta especializada, com Ac de diferentes isotipos (IgG,IgE,IgA); 
 → geram Ac de alta afinidade (LT fornecem sinais – maturação da afinidade); 
 → células de memória. 
 
 
• Resposta aos antígenos não protéicos (Timo-independentes): 
 → polissacarídeos e lipídeos; 
 → não exigem LTh Ag-específicos; 
 → produção de IgM e IgG; 
 → Ac de baixa afinidade. 
 
Aspectos gerais da Resposta Imune Humoral 
• O início da resposta humoral ocorre nos órgãos linfóides periféricos, tais 
como baço (sangue), linfonodos (cutâneo) e tecidos linfóides da mucosa; 
 
• Resposta de anticorpos primária e secundária a antígenos proteicos. 
↑ afinidade e 
variedade de isotipos 
Fases da Ativação de Células B 
Reconhecimento do Ag e Ativação da Célula B induzida 
• As Ig são os receptores de Ag no LB. 
 
• Agregação de receptores – ativação; 
 
• IgM ou IgD apresentam curta cauda 
citoplasmáticas e necessitam de 
moléculas auxiliares para transduzir os 
sinais gerados. 
 
• Complexo receptor de Ag do LB = Ig de 
membrana + Igα + Igβ. 
 
 
Necessário para transdução de sinais 
Fases da Ativação de Células B: 
Transdução de sinal pelo Complexo Receptor de Antígeno do Linfócito B 
Ativação de genes 
necessários para 
ativação do LB 
Segundos sinais fornecidos para a Célula B pelos Receptores do 
Complemento 
Além do contato com o Ag, os LB necessitam de um segundo sinal para se ativarem. 
 
Proteínas do complemento podem fornecer este 2º sinal. 
CR – receptor do complemento 
Complexo composto por CR2, 
CD19 e CD81 = TAPA-1 ou 
complexo co-receptor de LB; 
↑ da sinalização - ↑resposta do LB. 
Os eventos iniciais, que são induzidos pela ligação cruzada do complexo receptor 
da célula B mediada pelo antígeno, preparam os LB para subsequente 
proliferação e diferenciação. 
Células B Ag-estimuladas 
apresentam capacidade de 
ativarem LTh. 
Capacitam LB Ag-específicos 
a responderem aos LTh 
Consequências funcionais da sinalização pelo complexo receptor 
de antígenos dos LB 
Depende do 
epítopo 
apresentado 
Resposta de Anticorpos para Antígenos Protéicos 
Dependentes de Linfócitos T Auxiliares 
↑LB maduros 
 0 LT 
 Irradiado 
Eritrócito de 
carneiro (Ag 
proteico) 
↓ LB maduros 
↑ LT maduros 
LT ativados expressam moléculas de superfície e 
citocinas que são críticas para estimulação de LB 
Eventos Iniciais na Resposta de Anticorpos Dependente de Célula T: Proliferação 
de Células B, Secreção de Anticorpos e Troca de Isotipo 
Recirculação dos LT 
As células B funcionam 
como APC para os LTCD4. 
Os co-estimuladores ↑ a 
capacidade de LB em ativar 
LT. LT promovem 
crescimento e 
diferenciação de LB. 
1º Sinal para ativação Formação do 
complexo 
MHC-II - Ag 
CD28 
Sinal 2 
 
Sinal 1 
Apresentação de Antígenos Proteicos pelos LB aos LTh 
Através da interação LB-Ag-LT, B7-CD28, CD40-CD40L e da secreção de 
citocinas pelos LT, as células B são estimuladas à proliferarem e diferenciarem. 
CD40 é constitutivo em 
LB e em LT é expresso 
após estímulo. 
Apenas linfócitos 
estimulados por Ag 
específicos interagem 
bidirecionalmente. 
* Epstein-Barr -> Infecta LB e induz proliferação através da associação a moléculas TRAF (CD40L) 
Ativação do complemento (opsonização) 
Fagocitose dependente de Fc 
Ativação do complemento 
Imunidade neonatal 
 
Imunidade da mucosa 
Imunidade contra helmintos 
Hipersensibilidade imediata 
• Citocinas são proteínas solúveis secretadas em resposta a estímulos 
ativadores. 
• Forma de comunicação entre as populações celulares imunes e 
inflamatórias. 
• Proporcionam amplificação dos mecanismos por aumento da proliferação e 
diferenciação de LB. 
• Determinam os tipos de Ac produzidos. 
Papel das citocinas na proliferação e diferenciação dos linfócitos B 
Diferenciação de Linfócitos B em plasmócitos 
• Para os LB tornarem-se células efetoras, deve ocorrer a mudança na 
expressão da Ig de membrana para forma secretada. 
 
 
• Para ocorrer a transição de Ac de membrana para Ac secretados, ocorre 
alteração no processamento do RNAm de cadeia pesada. 
 
 
• Citocinas podem afetar o processamento do RNAm e aumentar a 
quantidade de Ac secretados (IL-2, IL-4, IL-6). 
 
 
• Plasmócitos são encontrados principalmente na polpa vermelha do baço, 
na medula dos linfonodos e na medula óssea (2-3 semanas). 
 
 
• Acs circulam livremente no organismo, enquanto os plasmócitos 
permanecem nos órgãos linfóides. 
A medidaa que ocorre a diferenciação das células B em plasmócitos, quantidade cada 
vez maior de RNAm é para forma secretada. CD40 e citocinas induzem a sinalização. 
 
IgD apresenta-se normalmente apenas como proteína ligada à membrana. 
Troca de Isotipos de Cadeia Pesada dos Anticorpos 
• A troca de isotipos ocorre de acordo com a diferenciação da célula B. 
 
 
• Necessidade da sinalização de CD40-CD40L. 
 
 
• As citocinas regulam o tipo de troca dos isotipos de cadeia pesada (IL-4 → 
IgE; IFN-ɣ → IgG; TGF-β, IL-5 → IgA). 
 
 
• A troca de isotipos gera Ac que executam distintas funções efetoras e estão 
envolvidos na defesa contra diferentes tipos de agentes infecciosos. 
V- variável; D-diversidade; J- junção 
Mecanismo de Troca de Isotipos de Cadeia Pesada dos Anticorpos 
Eventos Tardios na Resposta de Anticorpos Dependente de Célula T: 
Reação do Centro Germinativo 
• Maturação da afinidade e geração de células B de memória; 
 
 
• Ocorre dentro de 4 a 7 dias; 
 
 
• Após exposição ao Ag, LB ativados migram para o interior do folículo e 
proliferam rapidamente, formando uma região levemente corada no 
folículo, designada centro germinativo. 
 
 
• Cada centro germinativo contém células derivadas de 1 ou poucos clones de 
LB Ag-específico. 
 
 
• A formação do centro germinativo depende dos LTh e da interação CD40-
CD40L, por isso só é observada nas respostas à Ag protéicos (apenas LB 
ativados formam o centro germinativo). 
Maturação da Afinidade 
• Processo que induz aumento da afinidade dos anticorpos para um Ag 
específico a medida que a resposta humoral T-dependente progride → 
Combate a Ag persistentes ou recorrentes. 
 
 
• Resulta da hipermutação somática dos genes da região variável da Ig 
 
 
• Sobrevivência seletiva dos LB que produzem Ac com mais alta afinidade. 
Células que não possuem afinidade morrem por apoptose. 
 
 
• LB podem migrar para zona apical do centro germinativo, onde podem 
sofrer troca adicional de isotipo. 
Gera Ac com ↑ 
afinidade para o Ag. 
Receptores Fc para Ac 
e CR1 e CR2 
Proteínas antiapoptóticas 
Podem ocorrer trocas 
de isotipos 
O resultado da maturação é uma população de 
plasmócitos que produzem Ac com ↑afinidade 
pelo Ag. 
Geração de LB de memória 
• Alguns LB ativados não se desenvolvem em células secretoras de Ac e sim, 
adquirem a capacidade de sobreviver durante longos períodos. 
 
 
• As células de memória são capazes de elaborar rápidas respostas à 
subsequente exposição ao antígeno. 
 
 
• É possível queas células de memória sejam continuamente geradas e 
mantidas devido a uma baixa estimulação pelos Ag apresentados por células 
dendríticas foliculares. 
 
 
• As células de memória possuem receptores de Ag de ↑ afinidade e 
moléculas de Ig com isotipos trocados. 
 
Resposta de Anticorpos para Antígenos 
Independentes de Célula T 
• Polissacarídeos, glicolipídeos e Ácidos Nucléicos não podem ser processados 
e apresentados por MHC. 
 
 
• Antígenos Timo independentes são compostos por múltiplos epítopos 
antigênicos idênticos, que podem induzir máxima reação cruzada da Ig de 
membrana induzindo a ativação de LB específicos. 
 
 
• Polissacarídeos não são degradados eficientemente e podem persistir por 
longo tempo nos órgãos linfóides, continuando a estimular os LB que estão 
recém amadurecendo. 
 
 
• Grandes e rápidas respostas podem ocorrer em uma exposição secundária à 
polissacarídeos (porém sem troca de isotipo ou maturação da afinidade). 
 
• Anticorpos de baixa afinidade (maioria IgM, com poucas trocas para IgG), 
ausência de maturação da afinidade e de memória. 
Muitos polissacarídeos ativam o sistema complemento pela via alternativa, 
fornecendo o segundo sinal para a ativação do Linfócito B 
Feedback de Anticorpos: Regulação da Resposta Imune Humoral 
pelos Receptores de Fc 
• O comprometimento simultâneo da Ig da célula B e dos receptores Fcɣ pelos 
complexos Ag-Ac inibe a ativação da célula B. 
 
• ↑[Ac IgG] - ↓ativação da célula B