Sinalização celular

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Resumo – Sinalização celular 
resposta da célula aos estímulos (químicos ou elétricos), comunicação entre elas. São 3 tipos: gap, por segundos mensageiros ou por comunicação por contato.
A facilidade ou dificuldade para atravessar a membrana depende do coeficiente de partição (o quanto a substância é solúvel em óleo em relação a água). Quanto maior, mais solúvel em óleo. Aquele que tem coeficiente baixo (mais solúvel em água) não atravessa fácil, aí precisa de receptores na membrana (sinalização celular). 
Mecanismo de ação dos sinalizadores (ligantes): 1. Abrem ou fecham canais iônicas; 2. Ativam enzimas intracelulares; 3. Ligam-se a proteína G que ativam enzimas intracelulares ou abre\fecha canais iônicos; 4. Altera o citoesqueleto,
Junção comunicante (gap): canais comunicantes constituídos de conexinas (6 formam um hemicanal) entre células adjacentes. Íons passam por esses canais, a comunicação e bidirecional. Em caso de altas concentrações de cálcio ou pH extremos, os canais se fecham.
Sinalizadores por contato: ocorre entre proteínas de células adjacentes ou proteínas celulares com intercelulares. Intregrinas se conectam por meio de proteínas de ancoragem a actina, promovem adesão celular. Elas também se ligam a diversas proteínas do meio extracelular, permitindo que a célula perceba o meio e se ajuste a sinais externos.
Mensageiros extracelulares: mensageiros/ligantes se ligam a receptores nas células-alvo. As células-alvo podem modificar o ligante para que ele se adeque a uns dos receptores. Uma mesma molécula pode se ligar a diversos receptores e ativar vias de sinalização diferentes ou o mesmo tipo, aí o que determina a especificidade é o fato de que cada célula tem genes ativos e inativos, originando proteínas específicas.
Como funciona a sinalização: o primeiro mensageiro (neurotransmissor, hormônio ou parácrino) liga-se a um receptor específico na célula alvo, causando uma mudança conformacional nele e ativando-o, dando início a transdução do sinal, desencadeando a cascata de sinalização. Dependendo do receptor, a ativação leva a formação de segundos mensageiros INTRACELULARES ou a liberação de cálcio.
Segundos mensageiros amplificam o sinal porque a ativação de um único receptor gera vários segundos mensageiros que ativarão quinases.
Tipos de mensageiros químicos\ligantes\sinalizadores: 
Parácrino: secretados pela célula produtora e agem em células adjacentes, próximas. 
Autócrinos: agem na própria célula que o produziu. 
Neurotransmissores: parácrinos produzidos por células nervosas. 
Endócrino\hormônio: são secretados na corrente sanguínea para agir em células-alvo distantes. 
Exemplos de mensageiros extracelulares: eicosanoides (tromboxano, leucotrieno, prostaglandina, prostaciclina), esteroides (progesterona, estradiol, cortisol, vitamina D), peptídeos. 
Importante: Eicosanoides são derivados do ácido aracquidônico. Fosfolipase A2 quebra os fosfolipídeos, origanando o ácido aracquidônico (é um ácido graxo!). Aí esse ácido pode ser catalisado por enzimas (Ciclo-oxigenases ou lipo-oxigenases), dando origem aos tipos de eicosanoides. São importantes na inflamação. 
Tipos de receptores: são proteínas integrais.
-Receptor metanbotrópico: são receptores que, ao serem ativados, desencadeiam reações intercelulares que ativam os canais iônicos. Necessitam da produção de um segundo mensageiro para ativar os canais iônicos.
- Receptor ionotrópico: são receptores nos quais os neurotransmissores/hormônios se ligam mudando sua forma tridimensional e abrindo o canal iônico (parte do próprio receptor), ou seja, é uma ativação do canal pelo próprio neurotransmissor.
I) Canais iônicos: passagem de íons. Pode ser:
-Abertos por ligante extracelular: ocorre muito no sistema nervoso. Neurotransmissores são lançados na fenda sináptica e captado por receptores na membrana pós sináptica. Mudam o potencial de membrana, que pode resultar em despolarização (receptores são canais de Ca e Na, ativados por acetilcolina e glutamato), dificultar despolarização frente a um estimulo excitatório (canais de cloretos que são receptores de GABA e glicina).
II) Receptores enzimáticos: atividades quinásica ou fosfatásica, ou se associam diretamente a enzimas citoplasmáticas.
III) Receptores acomplados a proteínas G: 
Proteína G: os receptores acoplados a ela (GPCR) possuem sete alças transmembrânicas, são metanbotrópicos. Proteína G porque é ligada ao grupo guanina, GDP ou GTP. Em resumo: ao ser ativado o receptor sofre mudanças conformacionais que recrutam e ativa diferentes proteínas G. 
- Composta por subunidades alfa, beta e gama.
- Funcionamento: Quando o receptor é ativado, a parte G-alfa da proteína libera GDP e a proteína se liga a GTP. Isso faz com que a subunidade alfa se desligue das outras duas subunidades (beta e gama) e vá ativar\se ligar uma enzima na membrana celular. As enzimas (enzima + G-alfa) são responsáveis por catalisar a formação de segundos mensageiros (AMPc, diacilglicerol\DAG) e os segundos mensageiros ativam cascatas quinásicas e fazem fosforilação.
-PKA: subunidade alfa ativa (se liga a) Adenil ciclase que transforma ATP em AMPc; este segundo mensageiro ativa a PKA (proteinoquinases). PKA é formada por 2 subunidades reguladoras e 2 catalíticas; 2 AMPc ligam-se as reguladoras, fazendo com que as subunidades catalíticas se soltem um da outra e do dímero regulatório e fosforilem substratos, tipo CREB (fator de transcrição que ativa GENES ESPECÍFICOS, causando sua transcrição, logo, PRODUÇÃO DE PROTEÍNAS). Figura 3.18 do Aires.
A proteína G pode inibir a adenilciclase também (Gi), aí haverá menos AMPc na célula. 
-PKC: Proteína Gq é ativada pela ligação com um mensageiro, aí ativa a fosfolipase C (NÃO É ADENILCICLASE) que quebra fosfolipídios da membrana (fosfatidilinositol) em trisfosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 se liga a receptores no retículo endoplasmático liso, que são canais de Ca que se abrem e liberam esse íon no citoplasma. O DAG que sobrou (cauda acílica e glicerol) liga-se a PKC (proteinoquinase dependente de cálcio), o Ca liberado também se liga, permitindo a fosfolarização de MAP quinases. Estas vão fosforilar fatores de transcrição em genes específicos. 
- Óxido nítrico (NO): sinalizador importante em neurônios. Seu receptor é a guanilicilase, que ao ser ativada leva a formação de GMP cíclico. Ele pode modular a concentração de cAMP, ativar proteinoquinases dependentes dele (PKG), eliciando respostas celulares.
Como funciona: Receptores no neurônio pós sináptico são ativados por glutamato, permitindo o influxo de cálcio (os receptores são canais de cálcio). A junção de cálcio e calmodulina ativa a enzima sintase de óxido nítrico, formando-o. Ele se liga a guaniliciclase, ativando-a e aumentando os níveis de cGMP e a atividade da PKG.
O óxido nítrico (NO) relaxa o músculo liso, previne a agregação plaquetária, funciona como neurotransmissor, e faz a mediação das ações tumoricidas e bactericidas dos macrófagos.