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REALEZA 2017 UNIVERSIDADE FEDERAL DA FRONTEIRA SUL CAMPUS REALEZA CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA CCR: TERAPÊUTICA VETERINÁRIA ALINE BIAZOTTO PEREIRA DA SILVA RESUMO DE TERAPÊUTICA NP1 REALEZA 2017 1. TERAPÊUTICA DA DOR E DOS ANALGÉSICOS: Definição de dor: um fenômeno doloroso é um fenômeno dependente dos receptores. É uma experiencia sensorial ou emocional desagradável associada a uma lesão tissular real ou potencial. É uma percepção de um estimulo nocivo, experiencia envolvendo ambas sensações fisiologias ou emocionais. Estudos indicam que animais vocalizam e se afastam de um estimulo nociceptivo de grau similar aos humanos (começam a sentir dor). Dor: ocorre quando temos lesão tecidual que ativa terminações nervosas livras (receptores da dor ou nociceptores) dos nervos periféricos (terminais sensoriais aferentes). Nocicepção: atividade do SNAaferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânicos, químicos, físicos e biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia tecidual). Um fármaco analgésico pode ser considerado antinoceptivo. Classificação da dor: • Fisiológica: relacionado a um sinal protetor. Ex: reflexo arco motor. • Inflamatória: Inflamação ou processo patológico. Ex: artrite reumatoide. • Neuropática: é mantida mesmo após a retirada do estimulo (amputação). • Disfuncional: função anormal do sistema nervoso (fibromialgia, síndrome do intestino irritável). Classificação conforme intensidade: • Dor aguda: estimulo nocivo excessivo. • Dor Crônica: aberrações da via fisiológica normal (plasticidade neural). ✓ Hiperalgesia: maior intensidade de dor associado a um estimulo leve – circunvizinhança a um estimulo nocivo. ✓ Anodinia: mínimo estimulo que cause dor (como um leve toque -> dor). Ultrapassa os limites., a dor se propaga aos tecidos não lesados, a outro metâmero, por exemplo, entra na medula. Analgésico é algo contra a dor. Algesia é a causa de dor. REALEZA 2017 2. NEUROFISIOLOGIA DA NOCICEPÇÃO • LESÃO TISSULAR • ESTIMULAÇÃO DE NOCICEPTORES • LIBERAÇÃO DE MEDIADORES QUIMICOS • LIBERAÇÃO DE MEDIADORES INFLAMATÓRIOS (Choque neurogênico: exemplo: amputação – dor intensa) Caminho da dor: 2.1. Efeitos periféricos: terminações nervosas livres pertencentes ao sistema sensorial aferente, representados por receptores mecânicos, termomecânicos de fibras A delta mielinizadas responsáveis por uma condução rápida na primeira fase da dor, bem como: receptores polimodais mecânicos, térmicos e químicos de fibras do tipo C, amielinizados ou pouco mielinizados de condução lenta, responsáveis por uma dor difusa, iniciam um potencial de ação a partir da lesão (despolarização). No local da lesão serão liberados vários neurotransmissores algésicos, como histamina, causando prurido; serotonina – dor compressiva (vasodilatação e compressão de estrutura nervosa, como enxaqueca); substancia P e GRP (neuropeptídios sensoriais) – dor pungente (queimação/ardência de pimenta); bradicinina – dor à queimação; prostaglandina E – dor do tipo pulsátil; íons H+ e K+ - relacionados com a dor da anóxia (observada em vísceras e músculos – como dor de câimbras do infarto agudo do miocárdio). OBS: os neurotransmissores algésicos são os neurotransmissores presentes na chamada “sopa inflamatória”, principalmente a substância P. 2.2. Neuropeptídios sensoriais (neurocininas): estão relacionados a um tipo de dor que pode aparecer isoladamente da sopa inflamatória geral. São liberados pelas terminações nervosas dos aferentes primários. Sensibilizam os nociceptores e interagem com elementos celulares envolvidos na inflamação, resulta a instalação do processo inflamatório de origem neurogênica (dor neurogênica é a dor da queimadura do sol, da picada de abelha, da psoríase, da hemorroida...). Exemplos de neuropeptídios sensoriais são a substancia P, neuroquinina A e B, Peptídeo relacionado com o gene da calcitonina – CGRP. REALEZA 2017 Agrava o processo inflamatório original (dor neurogênica) sendo um amplificador do processo doloroso. Capsaicina é um princípio ativo das pimentas do gênero capsicon (?) esgota as vesículas contendo neuropeptídios em excesso na inflamação e dor neurogênica. Em altas dosagens, a capsaicina promove desenervação química. OBS2: as prostaglandinas por si só não causam uma grande dor, o que elas fazem é sensibilizar terminais nervosos sensoriais aferentes para os outros agonistas algésicos. Esse é o mecanismo neuroquímico da hiperalgesia. OBS3: A partir dessa descoberta, surgiu a teoria da analgesia pré emptiva (relacionada aos antinflamatórios não esteroidais). Relacionada ao campo da cirurgia. A tomada de AINES visando a diminuição da produção de prostaglandinas e consequentemente, hiperalgesia, antes das cirurgias. 3. EVENTOS CENTRAIS DO PROCESSO DOLOROSO Áreas de terminação na medula espinhal: o impulso nervoso segue em direção ao sistema nervoso central e na região do corno dorsal da medula (substancia cinzenta) ocorrem as primeiras sinapses inibitórias da dor (comporta inibitória ascendente – sendo o objetivo não morrer de dor). 3.1.Primeira sinapse moduladora da dor (espinhal): libera os neurotransmissores amplificadores, como substancia P, glutamato e NGF (fator de crescimento do nervo). São envolvidos com dor neuropática e ialodinica. De forma retrograda (na fase pós- pré-sináptica), os peptídeos opioides e a anadamida (canabioide endógeno) – analgésicos naturais. 3.2. Papaver somniferum (papoula): predominam alcaloides que já eram utilizados na fitoterapia como analgésico desde antes de Cristo. Os povos primitivos utilizavam o ópio, que vem da papoula; substitutos como analgésicos, mas também são viciantes. No século XVII, foi isolada a morfina – excelente analgésico universal e foi a primeira substancia usada para debelar a dor como anestésico (droga hipno analgésica). Na década de 70 descobriu-se os peptídeos opioides naturais como a beta endorfina, metencefalina, dinorfina, havendo uma revolução nos estudos dos receptores opioides que culminou com a clonagem dos receptores opioides, que são: mi, kappa e delta (promovem analgesia) e sigma (que promove adicção). REALEZA 2017 4. SISTEMA CANABIOIDE ENDÓGENO 4.1. Cannabis sativa (cânhamo): são alcaloides que ocupam receptores. Esse é outro sistema modulador inibitório do processo doloroso. Já era conhecido por muitos séculos, a Cannabis era usada como droga terapêutica na china. Utilizavam as folhas da planta. EM 1964, ocorreu o isolamento do THC (tetrahidrocanabinol). A evolução da compreensão do mecanismo veio tardiamento na década de 90. Em 90, houve um grande avanço para desenvolvimento de fármacos a partir das moléculas de canabinoide endógeno, anadamida, receptores CB1 e CB2 da periferia (clonagem – GPCRs inibitórios). Exemplo: anti ulceras, antiglaucomas, moderadores de apetite não derivado da anfetamina, antidepressivos, ansiolíticos e analgésicos para dores neuropáticas. O óleo de canadibiol é usado para epilepsia. 4.2. O mecanismo de ação dos analgésicos naturais: ativam receptores GPCRs, ativam proteína G, adenilato ciclase inibitória, inibem canais de cálcio “N” neuronal, ativação de canais de K+, inibição da liberação de neurotransmissores excitatórios (substancia P, glutamato, NGF) (Para a dor, ocorre o mecanismo de ação ao contrário). Os neurotransmissores excitatórios, antes de serem inibidos, são liberados da pré para a pós sinapse e ocuparão receptores nesse local. Ex: o glutamato ocupando 2 tiposde receptores: ampa/kainato e NMDA (plasticidade neural). Assim, o glutamato é o maior vilão no desenvolvimento de dores ditas neuropáticas, eliminando o canabioide de forma retrograda. 4.3. Dor neuropática: lesões no SNC e SNP (ex: amputação, neuralgia do trigêmio, derrame cerebral, esclerose múltipla, diabete neuropático) – dores crônicas. Wind up e neuroma é a principal gênese das neuropatias. Após uma lesão nervosa, como esmagamento, as fibras se reorganizam no sentido de produzir neurotransmissores que promovem plasticidade neural na área da lesão. Esse esforço de reorganização leva a uma reorientação anormal das fibras, formando um enovelado de corpos neuronais, chamado de neuroma. Neste local, iniciam-se disparos repetitivos de alta frequência que levam a uma super sensibilização da comporta ascendente e surge a dor amplificada. OBS1: Assim, os antagonistas dos receptores glutamanérgicos são o alvo para o desenvolvimento de drogas anti-neuropáticas e anti alodínicas. REALEZA 2017 COMPORTA INIBITÓRIA DESCENDENTE SUPRA RENAL (CEREBRAL) O impulso nervoso evolui no SNC através de feixes espinho talâmicos (que ligam a espinha ao tálamo) e o potencial de ação despolariza áreas especializadas do cérebro, responsáveis pela sintonia fina da modulação da dor. Inicialmente, é estimulado o núcleo reticular paragiganto celular e em seguida o núcleo magno reticular; em ambos os casos, promovendo a liberação de opioides endógenos. Ao mesmo tempo, a progressão do tálamo leva a estimulação do chamado “centro da dor” da substancia cinzenta pereaquedutal. Tanto opioides quanto serotonina causam um feedback negativo do corno dorsal da medula, reforçando a analgesia. Paralelamente, são estimuladas estruturas que refinam o processo doloroso e promovem a interpretação da dor. Córtex somatossensorial que contribui com a movimentação muscular para esquiva da dor (arco reflexo). O Hocus coeruleus é responsável pelo componente adrenérgico da dor. Nessa área existem as substancias nigro estriatais (maior quantidade de sinapses noradrenérgicas do cérebro). A noradrenalina promove feedback negativo no corno dorsal da medula, reforçando (tudo com estresse é mais analgésico). ANALGÉSICOS OPIOIDES (HIPNOANALGÉSICO) Fármacos opioides: • Peptídeos endógenos: pró ópio melanocortina (POMC): pax intermedia da hipófise, relação importante com fotoperíodo. • O termo aplica-se a qualquer droga semelhante a morfina • Efeitos dos receptores opioides: ✓ Analgesia: supramedular: receptor mi; medular: receptor mi, delta e kappa. ✓ Depressão respiratória: receptores mi ✓ Redução da motilidade gastrointestinal: mi, kappa e delta ✓ Aumento de apetite: mi, kappa, delta ✓ Modeladores de dopamina e acetilcolina: down regulation – queda da pressão arterial (antidepressivo) ✓ Euforia: estado de felicidade anormal “orgasmo abdominal”. REALEZA 2017 OPIO Papaver somniferum (papoula): heroína e codeína. Todas as moléculas derivadas da morfina têm um anel químico. Podem ser classificadas como naturais, semissintéticos, sintéticos, ação mista e antagonista opioides. Alguns análogos da morfina são: hidromorfina, diamorfina (heroína), codeína. Derivados sintéticos são moléculas criadas pelo homem no laboratório, tais como: ✓ Fentanil e petidina (100x mais potentes que a morfina – anestésicos) ✓ Metadona (ação mais prolongada) ✓ Etorfina (semelhante a morfina na veterinária) ✓ Tramadol é um agonista seletivo mi, muito utilizado na clínica como anestesia e pós-operatório, e também em cólicas renais. Agonistas parciais – agonistas antagonistas: Agonista mi, antagonista kappa ou delta. Tais como buprenorfina e dinorfina. São fármacos utilizados em dores leves a moderadas, e também para o tratamento da adicção (vicio em morfina/heroína) – para “enganar” os receptores. Antagonistas Opioides: O objetivo principal é a analgesia. Utilizado para acelerar o despertar de grandes paquidermes após a contenção química com opioides. Exemplos de antagonistas são a naloxona e naltrexona. Esses fármacos foram desenvolvidos para a reversão da depressão profunda e dos efeitos colaterais dos opioides durante uma situação de opioides. Efeitos da morfina: • Analgesia muito potente com redução do fator emocional da dor • Euforia e bem-estar • “Orgasmo abdominal” – codeína tem pouco efeito hipnótico, porem tem uma especial afinidade pelos receptores mi inibitórios da zona talâmica da tosse, causando supressão da tosse. Em altas dosagens, transforma-se em metilmorfina, que por sua vez possui importantes efeitos hipnóticos. REALEZA 2017 • Somente opioides são considerados antitussígenos por excelência, por agirem diretamente no centro da tosse. • Náuseas e vômitos (área postrema do assoalho do IV ventrículo) • Constrição pupilar (importante para diagnostico de intoxicação por heroína/morfina pois as pupilas ficam pontiformes) • Constipação (problema em pacientes com idade avançada). Constipação + coprostase = fecalomas • Hipotensão, broncoconstrição, urticarias e prurido • Queda na atividade motora – individuo fica letárgico • Depressão respiratória – principal motivo de óbito • Relaxamento do esfíncter anal em roedores • Reflexo de Straub OBS: opioides são contraindicados para felinos, por conta de um efeito paradoxal sobre o SNC. Ao invés de causar depressão do SNC, causam um quadro excitatório como convulsões e aumento da agressividade. Síndrome de abstinência: excitação e agressividade, sudorese excessiva, cólicas abdominais, vômitos e diarreia, joga-se contra as paredes, intercala momentos de alucinação com momentos de raciocínio. Por que usar um agonista/antagonista opioide no tratamento? O agonista vai estimular parcialmente o receptor promovendo o menor efeito rebote em decorrência da retirada do mesmo. Obs: a naloxona é capaz de intensificar o efeito rebote do AMPciclico, ela bloqueia receptores mi, delta e kappa, aumenta a dor clínica e reverte muito rapidamente a analgesia e depressão respiratória opioide. REALEZA 2017 5. ANALGÉSICOS NÃO OPIOIDES – ANTINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES) Com um maior avanço, os aines se tornaram seletivos de COX2, produzindo prostaglandinas algésicas (potencializam o efeito algésico dos agonistas algésicos: bradicinina, serotonina, substancia P) causando uma hiperalgesia, ao contrário dos antigos inibidores de COX1. Os inibidores seletivos de COX2 tem melhor perfil para a saúde do trato gastrointestinal, não causando alteração plaquetária. A seleção da droga pode ser influenciada pela ausência de efeitos colaterais, experiencia, convivência, custo. Obs: o arsenal terapêutico dos AINES é muito variado, onde existem desde fracos até potentes analgésicos, e sua indicação depende do sitio inflamado. 5.1.FASES DO PROCESSO INFLAMATORIO • Vasodilatação • Exsudação plasmática • Exsudação celular (influxo de células tecidual) • Reparo 5.2. Ácido Araquidônico É uma substância liberada na inflamação a partir de fosfolipídios da membrana dos glóbulos branco ativados e em células fixas. É fundamental na inflamação pois a sua metabolização gera vários mediadores inflamatórios como as prostaglandinas. Obs: em termos quantitativos, os agentes flogisticos derivados do ácido araquidônico são os que predominam dentro da sopa inflamatória, por conta disso é que se observa uma intensa eficácia anti-inflamatória dos AINES. 5.2.2. A CASCATA DO ACIDO ARAQUIDÔNICO Durante um processo inflamatório/lesivo, a enzima fosfolipase A2 entra em atividade, contribuindo com o processo de liquefação tecidual.A fosfolipase A2 é inibida por corticosteroides, uma vez ativada, ela transforma o colesterol no lipídio tronco ácido araquidônico, que por sua vez é substrato para as enzimas oxidantes COX e LOX. REALEZA 2017 a. Via das ciclooxigenases: As COXs são um grupo de isozimas que podem ter funções defensivas ou lesivas para os tecidos. Todas elas geram um metabolito inativo intermediário chamado de prostaglandina H2 (altamente instável) e que sofre ação de enzimas especificas, como tromboxano que gera tromboxano A2; prostaciclina sintetase que gera PGI2; PGE2 sintetase gera PGE2; PGD2 gera PGD2; PGF2alfa sintetase que gera PGF2alfa (que é a única que não é pro inflamatória, não participando da sopa inflamatória – ajuda apenas na regulação do ciclo estral (luteolítica)). A PGJ2 tem particularidades de receptor, não sendo um GPCR clássico, como suas enzimas parentes. b. Via da lipoxigenase: a ativação da 5lipoxigenase gera a grande família de leucotrienos (LTA4, LTB4...). é uma família de mediadores lipídicos pro inflamatórios que estão envolvidos com a manutenção de processos inflamatórios crônicos e doenças autoimunes. São importantes quimiotáticos que atraem uma diversidade celular para o sitio inflamatório. Atuam em concentrações picomolares (1012 ) OBS: Recentemente, num projeto muito bem-sucedido de metabolonica e proteomica, foram desenvolvidos um grupo de eficazes antinflamatórios inibidores de leucotrienos, que atuam seja através da inibição da LOX, como por exemplo, a Azelastina. EICOSANOIDES: Prostaglandinas + Leucotrienos; COX +LOX PROSTANOIDES: COX Antagonistas de leucotrieno – receptor – grupo “lucaste” – Panlucaste e Zafilucaste que ajudam em doenças autoimunes como artrite reumatoide. Tecido específico: • Prostaciclina: tecidos que tem receptor IP, como endotélio vascular, rins, cérebro, plaquetas; • Tromboxano A2: TPalfa e beta. Como plaquetas, macrófagos, rins, musculo liso vascular • Prostaglandina D2: DP1 e DP2. Mastócitos, cérebro, vias aéreas, linfócitos, eosinófilos • Prostaglandina E2: EP1, EP3, EP3, Ep4. Cérebro, vias aéreas, plaquetas, musculo liso vascular REALEZA 2017 • Prostaglandina F2alfa: FP2alfa, FPbeta. Útero, vias aéreas, musculo liso vascular. (não é pró inflamatório). Mecanismo de ação dos AINEs: inibição da COX do ácido araquidônico, impedindo a formação das prostaglandinas inflamatórias, sem interferir com a LOX. Teste do edema da pata de rato: F. fasica (começo – imediata) libera histamina, neutrófilos, etc... F. tonica (tardia) – aumento de prostaglandinas e células mononucleares. A descoberta dos AINES • Salixalba spp. (chorão): antirreumático e antipirético. AAS (aspirina) aumento da potência anti-inflamatória. Ações farmacológicas dos AINES 1) Efeito anti-inflamatório: modificação da resposta inflamatória; interfere nos eventos vasculares, em nível de arteríolas, shunts arteriovenosos na microvasculatura. Os AINES previnem a dilatação arteriolar, venular, abertura dos leitos capilares e promovem a baixa do fluxo sanguíneo. Vasodilatador e aumenta a permeabilidade vascular. 2) Efeito analgésico: inibição de dor, sendo que baixa certas modalidades de dor. Nos terminais sensoriais aferentes existe a liberação de vários neurotransmissores algésicos, e da mesma forma que na inflamação, as prostaglandinas predominam sobre os neurotransmissores algésicos (=sopa inflamatória) com destaque para a substancia P, glutamato, bradicinina, e como principal amplificador, o NGF (fator de crescimento do nervo para dores neuropáticas e alodinicas). OBS: as PG’s por si só são fracos agentes algésicos, porem preparam o terreno da dor sensibilizando os terminais sensoriais para os outros agentes algésicos. 3) Efeito antipirético: nem todos tem. Fisiopatologia da febre: durante o processo febril, o que ocorre é que no sitio inflamatório, ocorre a produção de pirogenicos endógenos (substancias que estimulam a produção de calor) como IL1, IL6 e TNF, produzidos por macrófagos e monócitos, mas também pirógenos exógenos como as LPS (das bactérias gram negativas). Todas essas substancias REALEZA 2017 tem afinidade pelos receptores da IL1 localizadas no termostato hipotalâmico chamadas de IL IKA, sendo um COX hipotalâmico (COX 3 ou isotipo de COX2); A prostaglandina E2 hipotalâmica estimula vias neuronais simpáticas (adrenérgicas) com ligação no centro cardio-circulatório do bulbo com a liberação da NOX ou NOK (?) e vem um comando periférico que promove simultaneamente após a elevação do set point hipotalâmico: a) Vasoconstrição periférica e paralelamente desacoplamento da fosforilação oxidativa e aumento da produção de calor corporal (no fígado, glicogenólise). Busca estimular a vasodilatação periférica (gelo em cima do fígado, compressa de álcool na testa...) Ao utilizarmos AINES como antipiréticos, a produção de PGs hipotalâmicas estarão impedidas, inibidas e todo o restante do ciclo febril se encerra, baixando a febre. Exemplos de AINES antipiréticos são: dipirona, paracetamol, novalgina, ibuprofeno, aspirina, profeniol. Os inibidores seletivos de COX2 não são bons antipiréticos. 4) Efeito antitrombótico: Numa lesão perfurocortante, onde ocorre lesão vascular, as plaquetas se dirigem para a região afetada do endotélio e após a formação do empilhamento plaquetário há formação da rede de fibrinas (vide coagulação sanguínea), é liberado na região, altos teores de tromboxano A2 pelas plaquetas, este por sua vez agrega varias outras proteínas e fatores que vao contribuir para a formação do tampão vascular mediado pelo tromboxano, promovendo homeostasia. Patologicamente, o acumulo de proteínas de baixo peso molecular (LDL) favorecem a deposição de placas ateroscleróticas na túnica interna das artérias, provocando um desequilíbrio na produção de fatores relaxantes e contrateis derivados do endotélio. Esse desbalanço favorece o aparecimento de acidentes tromboembólicos, por isso a utilização de doses reduzidas de AINES (aspirina) é terapêutica obrigatória para a prevenção para recidivas de acidentes tromboembólicos REALEZA 2017 Indicações: O maior avanço no uso de AINES deu-se a partir da descoberta dos subtipos de COX 1 e 2. A 1, do tipo constitutiva (presente no tecido – fisiológica – protetora, que gera PGs fisiológicas que são responsáveis por ações, tais como proteção gastrointestinal (muco) agregação plaquetária, e hemodinâmica renal. Sua inibição leva a uma série de efeitos colaterais, como gastrite, ulcera, problemas de coagulação, insuficiência renal (nefrite). Já a COX2 é do tipo indesejável (a produção pode ser estimulada por estímulos inflamatórios: IL1, TNF e IL13). A COX2 não existe nos tecidos, ela precisa ser “cultivada” e pode ser inibida por glicocorticoides, IL4 e IL10 (endógenos). A COX2 produz PG inflamatórias que promovem inflamação, dor e febre, e sua inibição promoverá um efeito anti-inflamatório PURO! Sem efeitos colaterais!! Isozimas: COX1 (fisiológica) e COX2 (patológica) elas sintetizam prostaglandinas diferentes. ANTINFLAMATÓRIOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO (PRIMITIVOS) • Derivados do ácido propionico: naproxeno e cetoprofeno (veterinária) e ibuprofeno (humanos). • Derivados do Indol: Indometacina (maior inibidor COX seletivo – inibem tudo!) • Xicam’s: piroxicam e derivados. • Derivados do ácido fenilacetico: diclofenaco • Derivados do ácido acetilsalicílico: aspirina, novalgina, fenilbutazona. EFEITOS COLATERAIS: • Gastrintestinais: dispepsia (azia); diarreia, constipação, náuseas, vômitos, sangramento gástrico, ulcera perfurante. • Reaçõescutâneas: reações anafilactoides • Nefrite crônica ou nefrite analgésica, por inibição das prostaglandinas vasodilatadas da vasa recta (nutre a medula do rim) • Distúrbios da medula óssea: dipirona e fenilbutazona (alterações nas células tronco da medula, ou aplasia medular) REALEZA 2017 • Toxicidade hepática: hepatite analgésica por inibição de prostaglandinas envolvidas no metabolismo hepático. Exemplo: hidroxibenzoquinona (derivado do paracetamol). • Broncoespasmo: derivados da aspirina, sendo proibido derivados da aspirina para asmáticos • Salicilismo: é a intoxicação por aspirina. Pode causar zumbidos, depressão do SNC, etc • Síndrome de Reye: numa infecção viral, o tratamento com AINE leva a um quadro de retardamento mental – coma – morte (em infantes geralmente). Sistema Digestório: Gastrite, erosões, ulceras gástricas. O epitélio do sistema digestório tem COX1 ou 2(?) (PGE2) que inibem as terminações sensoriais da mucosa, inibindo a produção de acetilcolina, histamina e gastrina e estimulam as células caliciformes que produzem muco cito protetor que é altamente alcalino (???) OBS: a redução da produção de muco associada a baixa produção de PGE2, favorece a produção de HCl, deixando a mucosa exposta e favorecendo a erosão (gastrite/ulcera). A principal geração de drogas antiulcera é baseado no misoprostol (Cytotec) que pe um análogo estável da PGE2 e que é utilizado com finalidades não terapêuticas como abortigênico. As PGE atuam fisiologicamente em baixas dosagens e qualquer excesso leva à perda da seletividade por seus receptores específicos (EP1, 2,3...) e ocupam promiscuamente os receptores de outras prostaglandinas: PGF2alfa que leva a luteólise, PGI2 que leva a hipotensão e PGD2 que leva ao broncoespasmo. Também pode haver desequilíbrio da perfusão renal e alterações hematológicas como anemia aplásica, leucopenia, tromcitopenias e agranulopatias. SEGUNDA GERAÇÃO DE AINES (PREFERENCIAIS COX2) Na dosagem terapêutica, inibe COX2, se aumenta a dose, inibe COX1 também. Alguns exemplos são: • Sulfonamida: nimesulida • Alcanonas: nabumetona REALEZA 2017 • Enólicos: Meloxicam Acidos Aminonicotínicos (atípicos) flunixina meglumina (banamine) • Infecções agudas • Grande ação antinflamatórios e analgésica em cavalos • Dor visceral associada com cólicas • Cólicas e distúrbios nos músculos esqueléticos, afecções pulmonares, septicemias, metrites • Síndrome MMA (suínos) – derivados de raças puras • Meia vida longa Fenilbutazona (pirazolonas) • Inflamações ósseas a articulações (humanos e animais de coluna longa – indica espondilite anquilosante ou bico de papagaio. • Afecções em tecidos moles • Pouca margem de segurança • Cães: osteoartrite, anormalidade de discos intervertebrais, artrite reumática • Ações antioxidantes – diminui a produção de superóxido • Contraindicado em pacientes com problemas renais, hepáticos e cardíacos. DMSO (dimetilsulfóxido) • Subproduto da madeira • Remove radicais livres • Deprime condução de impulsos aferentes • Aumenta a absorção de antibióticos • COX2 preferencial a 0,1% [] • Reduz quimiotaxia • Úbere, ouvido, afecções inflamatórias dos membros e traumas cerebrais de coluna, alergênico, teratogênico, alopecia, cataratas, inibidor da acetilcolina. REALEZA 2017 Tepoxilina • Inibidor dual COX e LOX • Suprime expressão da E-selectina • Bloqueia migração celular por LPS • Inibidor da ativação NF-KB Licofelone: • Inibidor dual de COX1 COX2 e LOX Coxibes – inibidores seletivos de COX2 • Furanona diaril – substituído por rofecoxibe • Pirazol diaril – substituído por celecoxibe • Etoricoxibe (Arcoxia), Lumiracoxibe, Valdecoxibe (Bextra), Parecoxibe (desenvolvimento de outras moléculas de interesse veterinário) Deracoxibe e firocoxibe (advindos do parecoxibe) • Específicos em veterinária • Alta potência analgésica e anti-inflamatória • Trata osteoartrite, espondilite anquilosante, displasia coxo femoral, anticâncer para alguns tumores (orais e cutâneos). • Em pequenos animais só existe via oral, sem intravenosa. Exemplos: mavacoxibe (trocoxil); robernacoxibe (Onsion); cimicoxibe (cimalgex). ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS - GLICOCORTICOIDES Secretados pelo córtex das glândulas adrenais – esteroides adrenais. O córtex produz mineralocorticoides, que tem pequena ação anti-inflamatória, e seus hormônios são feitos de colesterol armazenado – com radical pentano peridro fenantreno. Os efeitos colaterais metabólicos são: interferem no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios (hidrocortisona e corticoesterona – que possuem efeitos antinflamatórios). Tem atividade antinflamatória e imunossupressora para uso terapêutico. Os sintéticos têm mais efeito imunossupressor que os metabólicos. REALEZA 2017 Síntese e liberação: eixo hipotalâmico hipofisário: no hipotálamo, diante da necessidade, pe secretado o fator liberador de corticotropina (CRF) que atua sobre a hipófise anterior, estimulando a secreção do hormônio ACTH, que por sua vez, cai na corrente sanguínea e vai até o córtex da adrenal, estimulando a liberação dos glicocorticoides. As concentrações sanguíneas desses hormônios causam um feedback negativo inibitório sobre o CRF. Algumas patologias hipofisárias hipotalâmicas e do córtex suprarrenal podem liberar concentrações excessivas de glicocorticoides, levando ao hiperadrenocorticismo, com consequências devastadoras sobre a fisiologia animal. Os glicocorticoides em excesso também podem ocupar receptores dos androgênios e das progestagenos, gerando efeitos masculinizantes e feminilizantes, respectivamente. A aldosterona é um mineralocorticoide que em excesso, atuará sobre o receptor glicocorticoide. Usos clínicos: • Usar somente em situações criticas • Terapia e reposição da doença de Addison (hipoadrenocorticismo congênito) • Asma (intensa infiltração e migração de células de defesa) • Afecções inflamatórias de pele, olhos, orelhas ou nariz (eczema, conjuntivite alérgica, rinite – via tópica evitando ao máximo a absorção sistêmica) • Reações alérgicas graves (edema de glote e anasarca) • Doenças com componente autoimune ou inflamatório como lúpus, pênfigo, artrite reumatoide. • Prevenção da rejeição de transplantes (em humanos) Efeitos indesejáveis: • Edema • Hipocalemia e alcalose metabólica • Hiperglicemia e glicosúria • Poliúria e polidipsia • Diabetes • Retardo na cicatrização • Osteoporose • Diminuição do crescimento (fechamento precoce da placa epifisária) REALEZA 2017 • Atrofia da pele (delgada e friável – rasga-se com facilidade) • Teratogenia e aborto • Gastrite (inibe toda a cascata do ácido araquidônico – cox1, cox2 e lox) • Uso sistêmico prolongado, causa efeitos indesejáveis • Supressão da resposta a infecção • Supressão da síntese de glicocorticoides endógenos. Ex: dexmetazona – através da supressão hipofisária • Síndrome de Cushing (iatrogênica por excesso de glicocorticoides exógenos) ou por rebote (por parar o uso do glicocorticoide força a hipófise a produzir, aumentando a produção deles, e causando hipersecreção pelas adrenais) CORTICOESTEROIDES Princípio geral: insucesso de outros protocolos, suspensão gradativa e tem que obedecer ao ciclo circadiano. Para terapias de longo decurso, fazer check up semestral, urianalises, perfil bioquímico e celularidade. A dose fisiológica é de 450nmol/L em 8h, ou 110nmol/L -16h Doses terapêuticas: • Prednisolona: 0,2-3mg/kg – via IV, oral, IM (choque hipovolêmico usa-se 150mg/kg – inibePG dilatadas) • Dexametazona: 0,1 -20mg/kg via oral, IV ou IM (emergências usa-se 40mg/kg) • Flumetazona: 0,03 – 2,5mg/kg IV, oral e IM Por que os glicocorticoides são mais eficazes do que os AINES? • Sobre os eventos celulares: imobilizam células de defesa redução de influxo e atividade de leucócitos) • Redução da atividade de células mononucleares, da proliferação de vasos e fibrose (inflamação crônica) • Redução da expansão clonal de linfócitos T e B e ação diminuída de células T auxiliares (secretoras de citocinas) • Obs1: Isso limita a terapêutica durante estados vacinais ***** REALEZA 2017 • Redução da função de osteoblastos e aumento da atividade de osteoclastos (osteoporose). Evitar durante o reparo ósseo após fraturas. Sobre mediadores inflamatórios e imunes: • Redução da produção e ação das citocinas (IL1, IL2, TNF e fator estimulador de leucócitos) • Redução da produção prostanoides e leucotrienos (inibem toda a cascata) • Reduz a expressão da COX2 • Redução da produção de IgG (prejudica a reação vacinal) • Redução da concentração plasmática de componentes do sistema complemento • Redução na produção de oxido nítrico induzido (NOX) • Redução da liberação de histamina por basófilos e granulócitos • Efeito estabilizador de membrana que impede a degranulação de granulócitos. Ações degranuladoras dos glicocorticoides • Efeitos globais: ✓ Redução da inflamação crônica e reações autoimunes ✓ Redução da cicatrização e dos aspectos protetores da resposta inflamatória. Capacidade de mascarar um processo inflamatório franco e de infecções bacterianas. (Fibroblastos são inibidos: cicatrização) Genes regulados pelos glicocorticoides: Devido ao seu mecanismo de ação, interfere no código genético • Expressão reduzida: COX2, TNF, NOX, interleucinas, moléculas de adesão • Expressão aumentada: anexina 1 (inibe fosfolipase A2); IkBalfa (inibe NF- KB); IL1ra (antagonista de IL1); peptidades, surfactante pulmonar. Mecanismo de ação: glicocorticoides atuam sobre receptores ligados a transcrição genética, intranucleares, de resposta lenta. A ligação dos glicocorticoides ao GR ativa o receptor e expõe seu domínio de ligações do DNA. Ocorre a migração do complexo para REALEZA 2017 o núcleo, dimerização e ligação aos elementos de resposta a glicocorticoides do DNA -> repressão ou indução de genes. “Dedos de zinco”. Ações não genômicas dos glicocorticoides: • Efeitos rápidos • Interação com receptores específicos de membrana • Alterações intracelulares (aumento de cálcio) • Vasoconstrição e indução da coagulação • Isso explica, em partes, o fato de alguns estrogênios estimularem a trombose. Farmacocinética: • Vias de administração: oral, tópica e parenteral (intraglobular, intrasinovial, raquidiana, etc) • Probabilidade menor de ocorrência de efeitos tóxicos sistêmicos por administração tópica (exceto grandes quantidades); exemplo: triancinolona não tem absorção pela pele por ser muito toxica • Posologia com dias alterados • Metabolismo hepático: sobrecarrega os hepatócitos • Meia vida plasmática da hidrocortisona é de 90 minutos, e os efeitos ocorrem entre 2 a 8h A classificação dos corticoides acontece desde meia vida, potencia, duração da ação, sendo curta, intermediária e longa. As principais indicações clinicas são: BARBITURICOS E BENZODIAZEPINICOS Alguns exemplos são midazolan, propofol, etomidato... • Etomidato: hipnótico não barbitúrico, sozinho não tem efeito analgésico, porém é um ótimo sedativo. • Propofol: hipnótico não barbitúrico, de início rápido de ação dose terapêutica. Efeito curto e reversão rápida. Excreção hepática e extra-hepática. Sem propriedade analgésica. Excelente associação para medetomidinas e opioides. É REALEZA 2017 altamente viciante, e pode ser usado multiespecies. Pode ser administrado via subcutânea, intravascular e intramuscular. (2,5 mg/kg por indução) • Cetamina: tem alvos mais específicos, como o receptor NMDA que é o receptor natural excitatório do glutamato. Canal iônico modificado que aumenta a condutância biion (influxo de sódio e cálcio ao mesmo tempo). O bloqueio desse receptor deprime SNC. Pode ser usado em anestesia dissociativa de curta duração se usados isoladamente (45min), já em associação com xilazina, chega a uma hora e meia. Com a estimulação simpática central há a liberação de catecolaminas. Tanto na indução quanto na recuperação, pode causar alucinações e delírios. Pode ser administrado por qualquer via (IM, IV, oral, nasal) sendo um potente analgésico e é um dos poucos analgésicos que usa-se para dores neuropáticas em humanos. Seu mecanismo de ação é: glicina na medula e glutamato no SNC. 1-20mg/kg. Cetamina+xilazina ou cetamina+opioides. AGENTES AGONISTAS ALFA 2 Xilazina, detomidina, dexdetomidina, clonidina... Atingem receptor alfa 2 pré sinápticos alfa adrenérgicos alto regulatório (vesículas sinápticas contendo adrenalina) que causa um feedback negativo sobre os terminais que contem vesículas noradrenérgicas nas régios nigro estriatais (vide comporta ascendente). • Diminui a resposta a intubação • Promove estabilidade hemodinâmica • Diminui consumo de anestésicos • Sedação resultante se caracteriza por um despertar tranquilo • Potencializa a analgesia • Diminui a agitação e o tremor no pós-operatório • Diminui a incidência de náuseas e vômitos no pós-operatório • NÃO CAUSA DEPRESSAO RESPIRATORIA! Obs: no grupo, a xilazinapossui um efeito diferenciado que é o de miorrelaxante de ação central, contribuindo com o relaxamento das grandes massas musculares, favorecendo assim, a síntese cirúrgica. REALEZA 2017 Obs2: Na contenção química de grandes ruminantes selvagens, os efeitos dos agonistas alfa dois podem ser revertidos utilizando-se o antagonista seletivo alfa 2 (ioimbina). Obs3: Zoletil e tiletamina fazem a anestesia e contenção de animais como primatas, felídeos, bovídeos, repteis, aves, etc. Derivado da cetamina de efeito mais duradouro e efeitos menos alucinógenos comparados a cetamina. Podem ser associados com Diazepam ou midazolam e são muito seguros, pode-se errar a dose que não há risco de vida. O zolazepam não deprime, a tilatemina que deprime muito e são otimamente associados. DROGAS PSICOLÉPTICAS (DEPRESSORES PSIQUICOS) São drogas que alteram positivamente a percepção diante de um distúrbio neuroquímico. Dentro desse plano, existem várias drogas, como: drogas ansiolíticas e hipnóticas • Ansiolíticas: usadas para tratamento da ansiedade • Hipnóticas: indutores de sono Ao relaxarem o paciente, causam certa sedação e sono, por isso, são clinicamente usados como agentes duplos (ansiolíticos e hipnóticos). SONO: • Estagio 0: vigília • Estagio 1: sonolência • Estagio 2: sono leve • Estagio 3 e 4: sono profundo – baixa secreção de esteroides (slow wave) • Sono REM: EEG- estagio 1. Sonhos recordáveis, facilidade ao despertar NEUROQUIMICA DO SONO • Serotonina: síntese de fatores do sono que se acumulam no hipotálamo • Acetilcolina: (feedback colinérgico no período pós prandial em monogástricos)- gênese e manutenção do sono REM • Histamina: mantem o estado de vigília no hipotálamo posterior ventrolateral (bloqueio de H1 = sono) • GABA, PGD2: também são envolvidos na regulação vigília – sono (- importante). REALEZA 2017 DROGAS INDUTORAS DO SONO • Antagonistas H1 (prometazina, difenidramina) – sono por bloqueio histaminérgico hipotalâmico; • Benzodiazepinicos e barbitúricos: potencializam inibição GABA • Álcool etílico: potencializam inibição GABA, antagonizam receptoresNMDA/glutamato. HIPNO+SEDAÇÃO: depressão do SNC que evolui para anestesia geral, coma e morte por parada cardiorrespiratória. TRATAMENTO DA ANSIEDADE FUNDO FISIOLOGICO FUNDO PATOLOGICO Baixa do impulso vital/motivação Respiração mal adaptativa Altera o equilíbrio em ausência de perigo potencial Comportamento de apreensão, angustia, irritabilidade, tremor. Sintomas somáticos: sudorese, vontade de evacuar. BARBITURICOS: • Derivados da malonilureia • Atualmente anticonvulsivantes (fenobarbital) e anestésico IV (tiopental) BENZODIAZEPÍNICOS: • Clordiazepoxido • Mais usados atualmente • Como os barbitúricos, também são anticonvulsivantes REALEZA 2017 5 EFEITOS PRINCIPAIS: sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Obs: a principal vantagem é a segurança com uma grande janela terapêutica e destituído de efeitos colaterais. Midazolan, flunazepan, zolazepan (geralmente associados a bloqueios loco regionais); MECANISMO DE AÇÃO Potencializam o efeito inibitório neuronal do GABA, formação reticular (hipnose e sedação), sistema límbico (efeito ansiolítico e anticonvulsivante). ** O receptor GABA A possui vários sítios de ligação de neurotransmissores e de fármacos endógenos. Sitio alostérico para barbitúricos e benzodiazepínicos. ** O reforço que os fármacos fazem sobre o GABA – hiperpolarização • Vantagens: alto índice terapêutico; menor dependência e relaxamento muscular • Desvantagens: potencialização do álcool, anti-histamínico e outros depressores do SNC, teratogênico, estrógenos diminuem sua biotransformação. FARMACOCINETICA • Lipolíticos: rapidamente absorvidos/distribuídos. Tempo de meia vida curta: 3- 8h. BARBITURICOS: • Causam tolerância e dependência; degradação da memória • Potentes depressores do SNC • Foram substituídos pelos benzodiazepínicos • Usados como anestésicos, injetável, como tiobarbitúricos REALEZA 2017 Mecanismo de ação: potencializam a ação inibitória do GABA, ligando-se diretamente ao canal receptor GABA. Alteram transporte sódio potássio, induzem depressão não seletiva do SNC. OUTROS ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS • Buspirona: antagonista não seletivo SHT1 e SHT2, sendo antipsicótico • Etanol: potencializam GABA, antagonizam NMDA • Zolpidem: agem em receptores benzodiazepínicos, não dá sono (depressor sem causar sono). Antagonista natural dos benzodiazepínicos. TRANQUILIZANTES MAIORES (DROGAS ANTIPSICOTICAS OU NEUROLEPTICOS) Antipsicoticos: são drogas usadas no tratamento da esquizofrenia, transtorno bipolar, paranoia (loucura lucida) e outras psicoses. Ajudam na contenção química de animais. Esquizofrenia: caracterizada por ilusões, alucinações e delírio, distúrbios cognitivos e distúrbios de fala. Hiperatividade dopaminérgica. • Fenotiazinicos: Clipromazina (Amplictil® ), acepromazina (Acepram® ), Levomepromazina (Neosine® ), Prometazina (Fenergan® ) efeito sedativo e antihistaminico para ações anafilactoides. • Butirofenonas: dioperidol (+opioides) e azaperone (suínos, Suicalm® ). Obs: esses fármacos são utilizados experimentalmente como modelo de imobilidade, como Mal de Parkinson. Fazem redução tonica da musculatura dos animais. Esses são antagonistas dos receptores D1 e D2 (pos sináptico) e D2 (pré sináptico). Um é excitatório e outro inibitório do receptor GABAérgico. Mecanismo de ação: • Bloqueio de receptores dopaminérgicos, principalmente D2 (sintomas positivos) • Bloqueio de receptores serotinergicos, principalmente SHT1 (risperidona) • Bloqueio alfa adrenérgicos e colinérgico (efeito colateral) Reações adversas: REALEZA 2017 • Efeitos antimuscarinicos (como atropina) e antiadrenergicos (propofol) • Efeitos antihistaminicos H1 • Poiquilotermia • Efeito antiemetico: bloqueio de receptores dopaminérgicos D2, ou receptores histamínicos H1, nazona de gatilho quimiorreceptora bulbal (onda n sentrona). São eficazes como antieméticos na gravidez e no tratamento com quimioterápicos, mas não o são no controle da cinetose. DISTURBIOS MOTORES Disanesia tardia: movimentos involuntários da face, língua, tronco e membros; aumento de receptores dopaminérgicos em resposta ao seu bloqueio por longo tempo. Parkisonismo EFEITOS DOS NEUROLEPTICOS • Ptose palpebral, ligeira protrusão da membrana nictante, prolapso peniano e abaixamento de cabeça. • Observação: animais submetidos a estresse intenso antes da administração ocorre um efeito paradoxal, com hiperexcitação, salivação concentrada, aumento dos parâmetros cardiocirculatórios • Baixa da pressão arterial, bloqueio alfa adrenérgico • Pode ocorrer bradicardia, taquicardia, reflexa a hipotensão • Contraindicação: alterações hepáticas e cardiovasculares, em gravidas... TERAPEUTICA ANTIEPILEPTICA OU ANTICONVULSIVANTE Convulsão: descarga paroxística neuronal, no córtex cerebral, generalizada ou focal com possibilidade de propagação. Obs1: São disparos repetitivos de alta frequência de potenciais de ação sucessivos a partir de uma área neuronal com fenômeno irritativo. Pode ou não haver lesão neuronal. REALEZA 2017 Obs2: O foco irritativo assemelha-se a uma pedra atirada na tranquilidade de um calmo lago, criando ondas de propagação ao longo da lamina d’agua e se espalhando por todo o lago. Crises convulsivas: podem ser associadas a anemia, eclampsia, hipoglicemia e síndrome de abstinência ao álcool e opioides e drogas como heroína, cocaína... Epilepsia é um mal que atinge 0,5-1% da população canina. As raças mais acometidas são beagle, cães de caça. Pode ser idiopática (sem causa aparente), secundária: como traumas e tumores cerebrais, infarto renal, scrapie, vaca louca, raiva, doenças regenerativas cerebrais. ABORDAGENS TERAPEUTICAS 1) Bloqueio de canais de sódio VOC (canais deflagrantes de sódio rápido) 2) Intensificação dos efeitos GABA (canal modificados GABAergico) 3) Interferência no sistema glutamatergico (bloqueio de receptor glutamatergico) DROGAS PARA CONTROLE DE CONVULSÕES: • Fenobarbital: potencializa a inibição neuronal GABAergica • BDZ – Diazepam, clonazepam, clorazepato • Carbamazepina: derivado antidepressivo tricíclico, bloqueia canais de sódio, agrava a crise de ausência, usada no tratamento de neuralgia do trigêmeo. • Primidona: pró droga, biotransformada em fenobarbital e feniletilmalonamida. • Etossuximida: inibe correntes de cálcio de baixo limiar no tálamo (canais de cálcio dotipol) • Fenitoina: bloqueia canais de sódio. Primeira droga anticonvulsivante não sedativa • Valproato: bloqueia canais de sódio, inibe fracamente GABA transaminase e desidrogenase, diminuindo metabolismo GABA. NOVOS ANTICONVULSIVANTES • Vigabatrina: análogo do GABA que diminui o metabolismo por competição pela GABA transaminase e GABA desidrogenase. Daí o GABA original “sobra” na fenda sináptica, devido a competição pela enzima. REALEZA 2017 • Gabapentina: aumenta a liberação e diminui a biotransformação do GABA. Reforçador de atividade analgésica (usado com outros analgésicos). Para pacientes refratários a outros medicamentos. • Lamotrigina: meia vida curta: 2-5h; náusea, ataxia, tonturas. Cuidar risco de rash cutâneo. Utilizada em momentos de ataques, utilizadas para não haver esgotamento. Não pode ser utilizada continuamente, so para evitar reicidiva dos ataques (riscos de hepatite fulminante). • Precisa-se de silencio e escuridão após a medicação! ANESTESICOS LOCAIS Sãosubstancias capazes de bloquear, de forma totalmente reversível a geração e a propagação do potencial de ação em tecidos eletricamente excitáveis. Quanto mais despolarizado o tecido, maior a afinidade. Uso clinico: • Anestesia e analgesia local ou regional REALEZA 2017 • Topico (instrumentação de vias aéreas, procedimentos oftálmicos e cutâneos superficiais) • Venoso: diminuição da sensibilidade das vias aéreas (bloqueio de Bier), potencialização da anestesia geral, ação anti arrítmica • Pode causar necrose de extremidades e adicção – setor de amputados. Classificação: • Amino amidas: lidocaína (xilocaína), eridocaina, ropivacaina, bupivacaina... (10 a 20x mais potentes) • Amino ésteres: cocaína, procaína (potencia =1), cloroprocaina, tetracaína. • Efeitos colaterais atribuídos aos amino ésteres deve-se ao seu efeito estimulante sobre o sistema nervoso autônomo adrenérgico, por isso a euforia e disposição para o trabalho (psíquico) e necrose periférica. Mecanismo de ação global: Bloqueio dos canais de sódio VOC (voltagem dependente) acontecendo baixa da permeabilidade ao sódio – diminuição na velocidade e grau de despolarização -> bloqueio da condução neuronal (interceptação do circuito neuronal – não se efetiva a percepção da dor). OBS: Esse canal é muito sensível a tetrodotoxina do baiacu (do Japão) -> toxina + letal do mundo. Indivíduos que se intoxicam pela TTX experimentam uma sensação de hipoestesia (sensibilidade periférica) e paralisia muscular (ligação irreversível) OBS2: O anestésico local liga-se com alta afinidade ao domínio 4 no seu segmento 6 da alfa hélice transmembrana, prejudicando totalmente a condutância do canal (reversível). Os anestésicos locais são bases fracas, PKA (“pH do fármaco”) em torno de 7,8 que atuam na dependência do pH do meio, que deve ser fisiológico (7,2-7,4). O que facilita sua passagem através da membrana de maneira passiva. Uso dependência (nada a ver com vicio!): os anestésicos locais têm alta afinidade para tecidos despolarizados que estão sob intensa descarga elétrica ou até mesmo no exercício. (Bloqueio é mais eficaz em tecidos mais despolarizados, tanto em indução quanto em recuperação). O que acontece? Fisiologicamente, temos 3 estágios dos canais de sódio VOC. 1º fechado, 2º aberto e 3º refratário. No estado aberto, cerca de 70%, no estado fechado cerca de 20% REALEZA 2017 e no refratário/desativado (aberto, mas sem condutância) cerca de 10%. Quanto mais despolarizado o tecido, maior o número de canais no estado aberto, maior o bloqueio! Mecanismo de ação: a base fraca, em pH fisiológico é atraída pela membrana neuronal, difundindo-se repetidamente para dentro do citoplasma. Quando entra em contato com pH levemente ácido do citoplasma, está se ioniza (BH+), quebrando a molécula e o sitio ativo é automaticamente atraído para a subunidade S6 do domínio 4 e bloqueia o canal. Obs: antidoto para anestésico local é a inflamação. Em tecidos inflamados ocorre uma redução do pH extracelular nos tecidos circunvizinhos, o que causa ionização da molécula nesse ambiente e ela não ultrapassa mais a membrana. Não chegando aos neurônios/terminações nervosas/nervos. LIPOSSOLUBILIDADE • A potência está diretamente com a lipossolubilidade da membrana • O tempo de latência é relacionado ao grau de ionização na membrana. Quanto menor a pKa, mais rápido o início da ação. • A duração da ação está relacionada diretamente a ligação as proteínas plasmáticas. Quanto menor a ligação as proteínas plasmáticas, menor é o tempo de duração. EFEITOS COLATERAIS DOS ANESTESICOS LOCAIS • Importantes vasodilatadores arteriolares e venulares e muitas vezes podem levar a um quadro de vasoplegia (perda da reatividade vascular com queda importante da pressão arterial) choque vasomotor com sequestro sanguíneo. • Preventivamente a esse dano, são associadas nas formulações de anestésicos locais os vasoconstritores, tais como adrenalina (1:20000) e felipressina (0,1%) com o objetivo de reter o anestésico local no sitio de ação, reduzir a dose desse AL, prevenir os efeitos colaterais sobre o SNC, coração e vasos, e diminuir o sangramento no campo operatório. • Os anestésicos sem vasoconstritor são indicados para uso em pacientes com problemas de distúrbios na pressão arterial/hipertensão. Pacientes que colocaram próteses valvulares, adictos, ou que sofreram infarto do miocárdio há pouco tempo. REALEZA 2017 • Doses: em grandes animais, a média é de 15 a 20mL por sitio de aplicação e em pequenos é cerca de 5-10mL por sitio de aplicação. TOXICIDADE LOCAL Erros idiossincrásicos podem acarretar em lesão nervosa. Obs: a difusão dos AL em direção cranial na raquianestesia pode causar paralisia bulbar com a chegada do AL aos centros respiratórios e cardíaco. Pode acarretar em neurotoxicidade (convulsões) e cardiotoxicidade com efeito antiarrítmico, mas em doses elevadas pode causar arritmia. A procainamida é um antiarrítmico derivada da lidocaína Acidose metabólica e respiratória. Obs: por conta dessa pletora de sintomas de toxicidade, é obrigatório o procedimento de aspiração de êmbolos da seringa para verificar se não atingiu algum vaso. 1. BLOQUEIO REGIONAL: • Infiltrativo local: em forma de leque, tenta-se bloquear o maior número de terminações nervosas. • Beta troncular: requer grande conhecimento de grandes estruturas nervosas que irrigam determinados órgãos. 2. BETA ESPINHAIS • Epidural: deposição de formulações de AL convencionais diretamente no espaço subaracnóideo para pressão negativa • Raquianestesia: o sucesso depende da utilização de soluções hiperbasicas de AL (xilocaína pesada + glicose 5%) tende a se depositar nas partes baixas da medula, não se difundindo. REALEZA 2017
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