20.ANTI DEPRESSIVOS

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FARMACOLOGIA DO SISTEMA 
NERVOSO CENTRAL II 

(Anti-depressivos/ Estabilizadores do humor)
Prof.	
  MSc.	
  Igor	
  Bomfim
Um	
  pouco	
  sobre	
  monoaminas...
Neurotransmissores	
   bioquímicos	
   derivados	
   de	
  
aminoácidos	
   através	
   de	
   reações	
   de	
   descarboxilações	
  
cujas	
   ações	
   determinam	
   importantes	
   padrões	
   nos	
  
transtornos	
  afetivos	
  e	
  de	
  comportamento.	
  
!
Dentre	
   as	
   principais	
   monoaminas	
   encontramos	
   	
   a	
  
Norepinefrina	
  (NE),	
  Serotonina	
  (5-­‐HT)	
  e	
  Dopamina	
  (DA),	
  
cujas	
  particularidades	
  serão	
  detalhadas	
  a	
  seguir...
Norepinefrina	
  (NE)
• 	
  Amina	
  biológica	
  originada	
  do	
  aminoácido	
  Tirosina	
  
• 	
  Determina	
  importantes	
  ações	
  no	
  SNC	
  como:	
  
!
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Ansiedade	
  
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Vigília	
  
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Humor	
  
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Apetite	
  
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Raciocínio	
  
!
•	
  	
  Estrutura	
  química	
  relacionada	
  às	
  catecolaminas.
• 	
  Possui	
  cinco	
  tipos	
  de	
  receptores	
  	
  
!
-­‐	
  Acoplados	
  à	
  Proteína	
  G	
  
-­‐	
  Receptores	
  Alfa-­‐1	
  	
  e	
  	
  Alfa-­‐2	
  (Pré	
  e	
  Pós	
  sinápticos)	
  
-­‐	
   Receptores	
   Beta-­‐1,	
   Beta-­‐2	
   e	
   Beta-­‐3	
   (Não	
   ocorre	
   no	
  
SNC)	
  	
  
-­‐	
  Atuando	
  via	
  cascata	
  de	
  segundos	
  mensageiros:	
  
!
Adenilato-­‐Ciclase	
  (AMPc)	
  ou	
  Fosfolipase	
  C	
  (DAG	
  e	
  IP3)
Vias	
  Noradrenérgicas
Corpos	
   celulares	
   dos	
   neurônios	
   localizados	
   no	
   tronco	
  
encefálico	
   (Locus	
  Ceruleos)	
   	
  projetam	
  feixes	
  neurais	
  para	
  
toda	
  a	
  zona	
  cortical.	
  (Coloração	
  azulada	
  visível	
  à	
  olho	
  nu).	
  
!
Degradação	
  e	
  metabólitos.	
  
!
-­‐	
  MAO	
  → Monoaminoxidadase intracelular	
  
- COMT → Catecol - O - Metil transferase periférica.	
  
- MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenil-glicol), HVA (Ácido 
vanilmandélico)	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
Serotonina	
  (5-­‐HT)
• 	
  Amina	
  biológica	
  derivada	
  do	
  aminoácido	
  Triptofano	
  
• 	
  Importante	
  mediador	
  do	
  SNC	
  
• 	
  Ações	
  tanto	
  excitatórias	
  como	
  inibitórias.	
  
!
-­‐ Ciclo	
  Circadiano	
  
-­‐ 	
  Controle	
  do	
  reflexo	
  do	
  vômito	
  
-­‐ 	
  Comportamento	
  Alucinatório	
  
-­‐ 	
  Ansiedade	
  
-­‐ 	
  Apetite	
  
-­‐ 	
  Humor	
  
-­‐ 	
  Prazer
• 	
  Receptores	
  Serotonérgicos	
  
!
	
  Todos	
  são	
  metabotrópicos	
  (acoplados	
  à	
  proteína	
  G)	
   	
   	
  à	
  
exceção	
  do	
  5-­‐HT3	
  	
  que	
  é	
  ionotrópico.	
  
!
!
-­‐ 5-­‐HT1A,	
  5-­‐HT1B,	
  5-­‐HT1D	
  	
  (Depressão	
  e	
  Ansiedade)	
  
-­‐ 	
  5-­‐HT2A	
  	
  (Inibição	
  dopaminérgica)	
  
-­‐ 	
  5-­‐HT3	
  (Controle	
  do	
  vômito)	
  
	
  
Vias	
  Serotonérgicas
• 	
  Corpos	
  celulares	
  localizados	
  na	
  região	
  média	
  do	
  
tronco	
  encefálico	
  (Núcleos	
  da	
  Rafe)	
  
!
!
Degradação	
  e	
  Metabólitos	
  
!
-­‐ MAO	
  (Monoaminoxidase	
  intracelular)	
  
-­‐ ALDH	
  (Aldeído	
  desidrogenase)	
  
-­‐ 5-­‐HIAA	
  (Ácido	
  5-­‐Hidroxi-­‐indolacético)
Dopamina	
  (DA)
• 	
  Amina	
  pré-­‐cursora	
  da	
  norepinefrina	
  
• 	
   Neurônios	
   dopaminérgicos	
   não	
   possuem	
   Dopamina-­‐B-­‐
Hidroxilase	
  (DHB)	
  responsável	
  pela	
  conversão	
   	
  da	
  Dopamina	
  
em	
  NE.	
  
• 	
   Síntese	
   e	
   metabolismo	
   semelhantes	
   aos	
   envolvidos	
   com	
   a	
  
NE.	
  
-­‐ Controle	
  dos	
  movimentos	
  
-­‐ 	
  Humor	
  
-­‐ 	
  Prazer	
  
-­‐ Comportamento
• 	
  Receptores	
  acoplados	
  à	
  proteína	
  G.	
  
• 	
   Família	
   D1	
   (D1	
   e	
   D5)	
   –	
   Ativam	
   AC	
   gerando	
  
AMPc.	
  
• 	
  Família	
  D2	
  (D2,	
  D3,	
  D4)	
  –	
  Inibem	
  AC.	
  
!
*	
  O	
  Receptor	
  D2	
  está	
  particularmente	
  envolvido	
  
com	
   a	
   esquizofrenia	
   e	
   o	
   D1	
   com	
   os	
   efeitos	
  
sobre	
  humor,	
  cognição	
  e	
  associação.
Vias	
  Dopaminérgicas
• Corpos	
  celulares	
  dos	
  neurônios	
   localizados	
  na	
  substância	
  
negra	
  (SN)	
  ou	
  área	
  tegmentar	
  ventral	
  (ATV)	
  projetando-­‐se	
  
para	
  o	
  córtex	
  por	
  diferentes	
  vias.	
  	
  
!
-­‐ Via	
  Nigro-­‐estriada	
  –	
   Projeta-­‐se	
  para	
  o	
   corpo	
  estriado	
  ou	
  
gânglios	
  basais	
  (envolvida	
  com	
  o	
  controle	
  motor)	
  
-­‐ 	
   Via	
  Mesocortical	
   –	
   Projeta-­‐se	
   para	
   o	
   córtex	
   pré-­‐frontal	
  
através	
   do	
   feixe	
   prosencefálico	
  medial	
   (envolvida	
   com	
  o	
  
comportamento,	
  memória,	
  integração)	
  
-­‐ 	
   Via	
   mesolímbica	
   –	
   Projeta-­‐se	
   para	
   o	
   sistema	
   límbico,	
  
inervando	
   	
   a	
   amígdala,	
   hipocampo,	
   giro	
   cingulado	
   e	
  
hipotálamo.	
  (Envolvida	
  com	
  as	
  emoções,	
  desejo	
  e	
  vício.)
	
  Quando	
  estamos	
  atrás	
  do	
  palco	
  e	
  as	
  luzes	
  se	
  
apagam,	
  e	
  o	
  ruído	
  ensandecido	
  da	
  multidão	
  
começa,	
  isso	
  não	
  me	
  afeta	
  do	
  jeito	
  que	
  afetava	
  
Freddie	
  Mercury,	
  que	
  parecia	
  amar,	
  se	
  deliciar	
  
com	
  o	
  amor	
  e	
  adoração	
  da	
  multidão,	
  que	
  é	
  algo	
  
que	
  eu	
  admiro	
  e	
  invejo	
  totalmente.	
  A	
  verdade	
  é	
  
que	
  não	
  consigo	
  enganar	
  vocês,	
  nenhum	
  de	
  
vocês.	
  Simplesmente	
  não	
  é	
  justo	
  nem	
  com	
  
vocês	
  nem	
  comigo.
Depressão
Paz,	
  amor,	
  empatia.	
  
Kurt	
  Cobain
Conceito	
  
Transtorno	
  depressivo	
  maior	
  é	
  um	
  transtorno	
  psiquiátrico	
  
caracterizado	
  pela	
  perda	
  do	
  prazer	
  nas	
  atividades	
  diárias	
  
(anedonia)e	
  alterações	
  cognitivas	
  manifestada	
  através	
  de	
  
sintomas	
  como:	
  
!
-­‐	
  Fadiga	
  
-­‐	
  Alterações	
  no	
  sono	
  
-­‐	
  Ansiedade	
  
-­‐	
  Alterações	
  no	
  apetite	
  
-­‐	
  Alucinãções	
  
-­‐	
  Perda	
  de	
  libido	
  
-­‐	
  Pensamentos	
  melancólicos	
  
-­‐	
  Suicídio
Gatilhos	
  para	
  a	
  condição
• 	
  Divórcio	
  
• 	
  Morte	
  do	
  conjugue	
  
• 	
  Desemprego	
  
• 	
  Aposentadoria	
  
• 	
  Lesões	
  ou	
  doenças	
  (Diabetes,	
  Câncer	
  	
  etc)	
  
• 	
  Aprisionamento	
  
• 	
  Alcoolismo	
  
• 	
  Síndrome	
  de	
  Cushing	
  
• 	
  Doença	
  de	
  Parkinson	
  
• 	
  Stress	
  (Disfunções	
  no	
  EHH)
Dados	
  Importantes
• 	
  Iproniazida	
  (tuberculostático)	
  –	
  Década	
  de	
  1950	
  
!
• Papel	
  da	
  Noradrenalina	
  no	
  Humor	
  –	
  (1959)	
  
!
• 	
  Papel	
  Serotonérgico	
  no	
  Prazer	
  e	
  bem-­‐estar.	
  
!
• 	
   Algumas	
   áreas	
   cerebrais	
   estão	
   particularmente	
  
envolvidas	
   como	
   o	
   córtex	
   pré-­‐frontal,	
   hipocampo,	
  
amídala	
  e	
  o	
  giro	
  cingulado	
  (Sistema	
  Límbico)	
  
	
  
Hipótese	
  Monoaminérgica
E x i s t e	
   um	
   d é f i c i tn a	
   n e u ro t r a n sm i s s ã o	
  
monoaminérgica	
   em	
   pacientes	
   deprimidos,	
   fatores	
  
que	
  relacionam	
  a	
  Noradrenalina	
  (NE),	
  Dopamina	
  (DA)	
  
e	
  principalmente	
  a	
  Serotonina	
  (5-­‐HT)	
  à	
  esta	
  condição.	
  
!
Esta	
   hipótese	
   proposta	
   por	
   volta	
   de	
   1965	
   foi	
  
embasada	
   em	
   evidências	
   científicas	
   posteriormente.	
  
(Depleção	
   provocada	
   pela	
   reserpina	
   pode	
   levar	
   à	
  
depressão)
Hipótese	
  Neurotrófica
!
Existe	
   um	
   déficit	
   na	
   liberação	
   de	
   fatores	
   tróficos	
  
(BDNF)	
   ou	
   falha	
   em	
   seu	
   receptor	
   (TrKβ). Tais fatores 
estariam ligados à gênese neuronal. Os níveis elevados 
de Glu tamato es ta r iam e levados , gerando 
neurotoxicidade e os de BDNF reduzidos, dando à 
depressão uma origem neurodegenerativa.	
  
!
!
*BDNF (Brain Derivade Neurotrofic Factor)
Teoria	
  Neuroanatômica
Estaria	
   a	
   Depressão	
   associada	
   à	
   alterações	
  
morfológicas	
   em	
   determinadas	
   regiões	
   do	
   córtex	
  
cerebral,	
  em	
  especial	
  o	
  Hipocampo	
  e	
  o	
  Córtex-­‐Frontal	
  
que	
   estariam,	
   desta	
   forma,	
   atrofiados	
   	
   (Chaney	
  
&Manji,	
  2004).	
  
!
	
  Achados	
  Pós-­‐Morten	
  	
  em	
  pacientes	
  depressivos	
  :	
  
!
-­‐↑ Volume	
  ventricular	
  e	
  ↓ do	
  Hipocampo	
  e	
  do	
  Córtex-­‐
Frontal.
Fármacos	
  Antidepressivos
!
!
Produzem	
   aumento	
   na	
   concentração	
   de	
  
neurotransmissores	
  na	
  fenda	
  sináptica	
  através	
  da	
  
inibição	
  do	
  metabolismo,	
  bloqueio	
  de	
   recaptura	
  
neuronal	
   ou	
   atuação	
   em	
   autoreceptores	
   pré-­‐
sinápticos.	
  
Classes	
  de	
  antidepressivos.
• 	
  Antidepressivos	
  Tricíclicos	
  (ADT)	
  
!
• 	
  Inibdores	
  da	
  recaptura	
  de	
  Serotonina	
  (ISRS)	
  
!
• 	
  Inibidores	
  da	
  Monoaminoxidase	
  (I-­‐MAO)	
  
!
• 	
  Atípicos	
  (Segunda	
  Geração)
Tricíclicos	
  (ADT)
• Inibem	
   a	
   recaptura	
   	
   de	
   Noradrenalina	
   (NE),	
  
Serotonina	
  (5-­‐HT)	
  e	
  em	
  menor	
  grau	
  Dopamina(DA)	
  
• 	
  Amplamente	
  utilizados	
  na	
  depressão	
  maior.	
  
• 	
  Meia	
  lida	
  longa	
  com	
  metabólitos	
  ativos.	
  
• 	
   Superdosagem	
   pode	
   gerar	
   confusão,	
   mania,	
  
arritmias.	
  
• 	
  Interagem	
  com	
  álcool,	
  sedativos,	
  hipotensivos	
  	
  
• 	
  Não	
  devem	
  ser	
  administrados	
  com	
  I-­‐MAO.
Antidepressivos	
  Tricíclicos

• Clomipramina	
  (Anafranil)	
  	
  
• Imipramina	
  (Tofranil)	
  	
  
• Amitriptilina	
  (Tryptanol)	
  	
  
• Nortriptilina	
  (Pamelor)	
  
• Protriptilina	
  (Vivactil;	
  Concordin)	
  	
  
• Maprotilina	
  (Ludiomil)	
  	
  
• Amoxapina	
  (Asendin)	
  
• Doxepina	
  (Sinequan;	
  Adapin)	
  	
  
• Desipramina	
  (Norpramin)	
  	
  
• Trimipramina	
  (Surmontil)
• 	
  Imipramina	
  
• 	
  Desipramina	
  
• 	
  Amitriptilina	
  
• Clomipramina	
  
• 	
  Protriptilina
Duração	
  de	
  ação:	
  1-­‐3	
  Dias.	
  
!
Aparecimento	
  dos	
  efeitos:	
  
2-­‐4	
  semanas.
Reações	
  Adversas
• 	
  Sedação	
  (Bloqueio	
  H1)	
  
• 	
  Visão	
  turva	
  
• 	
  Constipação	
  
• 	
  Boca	
  seca	
  
• 	
  Taquicardia	
  
• 	
  Náuseas	
  e	
  vômitos	
  
• 	
  Mania	
  e	
  convulsões	
  (ocasionalmente)
Bloqueio	
  Muscarínico
Inibidores	
  Seletivos	
  da	
  Recaptura	
  de	
  
Serotonina	
  (ISRS)
• 	
  Classe	
  mais	
  comumente	
  prescrita.	
  
• 	
  Menor	
  risco	
  de	
  efeito	
  cardíaco.	
  
• 	
  Menor	
  toxicidade	
  que	
  os	
  ADT.	
  
• 	
  Maior	
  tolerabilidade.	
  
• 	
  Interação	
  com	
  álcool	
  e	
  sedativos	
  
• 	
  Efeitos	
  antimuscarínicos	
  e	
  do	
  bloqueio	
  H1	
  são	
  
variáveis.
lnibidores	
  Seletivos	
  da	
  Recaptura	
  de	
  Serotonina	
  (ISRS)

• Fluoxetina	
  (Prozac)	
  	
  
• Paroxetina	
  (Aropax)	
  	
  
• Fluvoxamina	
  (Luvox)	
  	
  
• Sertralina	
  (Zoloft)	
  	
  
• Citalopram	
  (Cipramil)	
  
• Escitalopram	
  (Lexapro)
lnibidores	
  da	
  Recaptura	
  de	
  Serotonina	
  e	
  Noradrenalina	
  (Inibidores	
  de	
  
Dupla	
  Recaptura) 

• Bupropiona	
  (Zyban)	
  
• Venlafaxina	
  (Efexor)	
  
• Duloxetina	
  (Cymbalta)
IMAO	
  clássicos	
  -­‐	
  irreversíveis	
  e	
  não-­‐seletivos	
  	
  
• Fenelzina	
  (Nardil)	
  
• Tranilcipromina	
  (Parnate)	
  
• Isocarboxazida	
  (Marplan)	
  
• Nialamida	
  (Niamid)	
  
!
	
  	
  IRMA	
  -­‐	
  Inibidores	
  reversíveis	
  da	
  MAO	
  A	
  
• Moclobemida	
  (Aurorix)	
  
	
  	
  
	
  	
  	
  Inibidores	
  seletivos	
  da	
  MAO	
  B	
  
• Selegilina	
  (Niar,	
  Eldepril,	
  Jumexil,	
  Deprenil)
Inibidores	
  da	
  MAO
Drogas	
  Estabilizadoras	
  do	
  Humor	
   

Os	
  transtornos	
  do	
  humor,	
  caracterizados	
  por	
  
elevações	
  do	
  humor	
  acima	
  do	
  normal,	
  bem	
  
como	
  depressões,	
  cujo	
  humor	
  se	
  encontra	
  
abaixo	
  da	
  normalidade.
Drogas	
  Estabilizadoras	
  do	
  Humor	
   

O	
  Lítio	
  (carbolitium)	
  não	
  apenas	
  trata	
  os	
  episódios	
  
agudos	
  de	
  mania	
  e	
  hipomania,	
  como	
  também	
  foi	
  o	
  
primeiro	
  agente	
  psicotrópico	
  demonstrado	
  capaz	
  de	
  
prevenir	
  os	
  episódios	
  recorrentes	
  do	
  Transtorno	
  
Afetivo	
  Bipolar	
  
• Carbamazepina	
  (Tegretol)	
  
• Ácido	
  Valpróico	
  e	
  Valproatos	
  	
  (Depakote)
Drogas	
  Estabilizadoras	
  do	
  Humor	
   

	
  	
  	
  	
  Demostraram	
  valor	
  em	
  quadros	
  transtorno	
  maníaco-­‐depressivos	
  
de	
  maneira	
  geral	
  e	
  também	
  nos	
  pacientes	
  refratários	
  ao	
  lítio:	
  	
  
Obrigado!