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Carcinogenese I 4 etapa

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CARCINOGÊNESE I | Júlia Paludetti
4ª ETAPA – PROBLEMA 01 – MÓDULO I 
Caracterizar células lábeis de não lábeis.
O tamanho normal das populações celulares é determinado por um equilíbrio entre proliferação celular, morte celular por apoptose e diferenciação de novas células a partir de células-tronco.
As células-tronco são células indiferenciadas capazes de proliferar, autorrenovar-se e produzir descendentes que, após número varíavel de divisões, se diferenciam e regeneram ou renovam células de diferentes tecidos. 
Quanto à origem, as CT podem ser embrionárias ou adultas. Quanto à capacidade de originar descendentes, podem ser totipotentes, pluripotentes e multipotentes. 
CT embrionárias são totipotentes, pois podem originar o embrião e os tecidos extraembrionários. CT adultas são multipotentes e dão origem a células progenitoras nos órgãos em que residem. Assim, alcançado o estado de diferenciação, as células têm diferentes destinos podendo ser lábeis, estáveis e permanentes.
Os tecidos do corpo são divididos em 03 grupos de acordo com a sua habilidade em se autorreparar. Eles sofrem influência de sua capacidade proliferativa intrínseca. Podendo ser:
Tecidos Lábeis: São aqueles que se dividem continuamente. As células desses tecidos são continuamente perdidas e substituídas pela maturação de células tronco e por proliferação das células maduras. As células lábeis incluem as hematopoiéticas na medula óssea e a maioria dos epitélios de superfície, como o epitélio estratificado da pele, cavidade oral, vagina e colo do útero. Esses tecidos se regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de células-tronco é preservado. 
Em tecidos de renovação contínua (lábeis), as células encontram-se em mitose, células nas fases G1, S e G2 e células que se diferenciam.
Tecidos Estáveis: Em seu estado normal tais células apresentam baixa atividade replicativa. Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta a lesão ou perda de massa tecidual. Com exceção do fígado, estas células possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão. Neste grupo de células estão inclusos os fibroblastos, as células musculares lisas e células de órgãos como fígado, rim e pâncreas.
Em tecidos estáveis, as células se diferenciam e deixam o ciclo (fase G0) mantendo, no entanto, a capacidade de entrar em G1.
Tecidos Permanentes: As células desses tecidos são diferenciadas e não proliferativas na vida pós-natal. A maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas pertence a essa categoria. Qualquer que seja a capacidade proliferativa que exista nestes tecidos, ela é insuficiente para regenerar o tecido lesado.
Em tecidos perenes, as células atingem a chamada diferenciação terminal e não se dividem. Se forem estimuladas por fatores de crescimento em quantidade elevada, podem entrar em G1 e sintetizar DNA, porém permanecem em G2 ou completam a divisão nuclear, mas sem realizar a divisão celular. 
Na maioria dos tecidos que se dividem, as células maduras são diferenciadas e de curta duração. Quando essas células morrem, o tecido é substituído por células geradas das células-tronco e que se diferenciam.
Todo esse processo de reparação, renovação e proliferação ocorre devido à presença de nicho de células-tronco nos órgãos. Além disse, fatores de crescimento (proteínas) estimulam a sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover a diferenciação. Os fatores de crescimento induzem a proliferação celular através da ligação a receptores específicos, eles promovem a entrada das células no ciclo celular, impedem a apoptose e aumentam a síntese de proteínas celulares. Muitos desses fatores de crescimento são produzidos por macrófagos e linfócitos recrutados no local da lesão. Outros são produzidos por células do parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em resposta à lesão. 
2 – Caracterizar o ciclo celular.
CONTROLE DO CICLO CELULAR
FATORES DE CRESCIMENTO
A regulação do ciclo celular é feita por sinais externos, chamados fatores de crescimento, ou por sinais da própria célula que indicam ameaça à estabilidade do genoma. Os fatores de crescimento atuam, em receptores específicos, enquanto os sinais ameaçadores ativam genes especializados em reparar o DNA, deter sua duplicação e parar a mitose ou estacionar o ciclo celular em qualquer de suas fases. 
Os FC têm importante papel na proliferação celular durante o período embrionário e na manutenção da população celular normal nos organismos adultos. Para atuarem nas células, os FC ligam-se a receptores específicos, quase sempre localizados na membrana citoplasmática. Os fatores de crescimento atuam por mecanismo autócrino (uma mesma célula produz e responde ao FC), parácrino (uma célula recebe a ação do FC produzido por uma célula vizinha) ou endócrino (o FC secretado por uma célula atua em células distantes).
Quando os FC se ligam a seus receptores, ativam a expressão de genes das ciclinas D, cuja síntese aumenta, aumentando o número de complexos D/CDK4 ou 6, que induzem a célula a passar o primeiro ponto de restrição e entrar no ciclo. Se o receptor deixa de ser estimulado, a produção das demais ciclinas não ocorre, ficando a célula sem estímulo para vencer o segundo ponto de restrição, permanecendo quiescente ou em G0. Os fatores de crescimento utilizam receptores de membrana para transferir o sinal para dentro da célula, podendo ser receptores transmembranosos com atividade de proteinocinase em tirosina ou podendo ser receptores transmembranosos sem atividade de proteinocinase. 
A regulação do ciclo celular é feita sobretudo por 02 classes de proteínas:
CDK (cyclin dependente kinases) – As CDKs conduzem ao ciclo celular por meio da fosforilação de proteínas-alvo críticas para a progressão das células para a próxima fase do ciclo celular. As CDKs são inativas durante praticamente todo o ciclo celular e somente são ativadas ao se ligarem à família de proteínas chamadas de ciclinas. 
Ciclinas – São sintetizadas durante fases específicas do ciclo celular e sua função é ativar as CDKs. Após ativá-las, os níveis de ciclina caem rapidamente. Isto ocorre uma vez que a ciclina é degrada no sistema ubiquitina-proteassomos. As ciclinas D, E, A e B aparecem sequencialmente durante o ciclo celular e se ligam a uma ou mais CDKs. 
CDKI – São inibidores das CDKs e pertencem a 2 grupos: proteínas p15, p16, p18 e p19, conhecidas como INK4; proteínas p21, p27 e p57.
Assim, após a ligação do FC com seu receptor, induzindo a união da ciclina à CDK, a primeira ciclina a aumentar e a atuar no ciclo celular é a ciclina D, a qual surge na metade de G1. Durante G1, ela se liga e ativa o CDK4, formando um complexo ciclina D-CDK4. Este complexo tem papel fundamental no ciclo celular devido à fosforilação da proteína retinoblastoma (RB). A fosforilação do RB é um controle para ligar/desligar o ciclo celular. Num estado hipofosforilado, o RB impede a replicação celular ao formar um complexo inativo com o fator de transcrição E2F. O complexo RBE2F recruta a histona desacetilase, que promove compactação da cromatina, impedindo a transcrição gênica. A fosforilação do RB dissocia o complexo e libera a inibição da atividade de E2F, eliminando a principal barreira à progressão no ciclo celular e promove a replicação celular. A liberação de E2F induz a transcrição da ciclina E e das polimerases necessárias para a replicação do DNA, estimulando sua síntese. O próximo ponto de decisão no ciclo celular é a transição G2/M. 
Esta transição é iniciada pela transcrição da ciclina A, mediada pela E2F, que forma o complexo A-CDK2 que regula os eventos da prófase mitótica. O principal mediador que impede a célula além da prófase é o complexo ciclina B-CDK1, que é ativado por uma proteína fosfatase (Cdc25) e começa a se acumular no núcleo no início da prófase. A ativação da ciclina B-CDK1 causa a ruptura do envoltório nuclear e inicia a mitose. Complexos de CDKs com ciclinas A e B regulam eventos críticos na transição G2/M, como a redução na estabilidadedo microtúbulo, a separação dos centrômeros e a condensação de cromossomos. 
Para sair da mitose é necessária a inativação do complexo B-CDK1. As células recém-divididas podem então retornar a G1 e iniciar um novo ciclo proliferativo ou entrar num período de latência
INIBIDORES DO CICLO CELULAR
A atividade dos complexos ciclina-CDK é estreitamente regulada por inibidores chamados de inibidores de CDK. Existem 02 classes principais de inibidores de CDK: as famílias Cip/Kip e de INK4/ARF. Estes inibidores são frequentemente alterados nos tumores. 
A família Cip/Kip tem 3 componentes, p21, p27 e p57, que se ligam aos complexos formados entre as ciclinas e CDKs e os inativam. 
O lócus INK4a/ARF codifica as proteínas p16INK4 e p14ARF, que bloqueiam o ciclo celular e agem como supressores (inibidor) do tumor. A p16INK4 inibe a capacidade do complexo D-CDK4 de fosforilar RB, causando assim uma parada no ciclo celular no final de G1. Ela frequentemente sofre mutação nos tumores humanos. 
Já a p14ARF impede a degradação da p53. 
PONTOS DE VERIFICAÇÃO DO CICLO CELULAR
Existem, 03 principais pontos de verificação, uma na transição G1/S, o segundo ponto de verificação é entre G2/M, onde o sistema de controle desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam ao alinhamento dos cromossomos no fuso metafásico e o terceiro é a transição entre metáfase e anáfase, onde o sistema de controle estimula a separação das cromátides-irmãs, levando à conclusão da mitose e da citocinese. Se houver lesão de DNA, o equipamento de reparo do DNA e os mecanismos que param o ciclo celular entram em ação. Se a lesão não for reparável, as vias apoptóticas são ativadas para destruir a célula. 
A p53 é responsável por parar o ciclo celular e dar início à apoptose em resposta à lesão do DNA. No momento em que ocorre uma lesão no DNA, ocorre a ativação de quinases dependentes de DNA e ATM (ataxia-telangiectasia modificada). Estas enzimas fosforilam a p53, e tal proteína então liga-se ao DNA, ativando a transcrição de genes que medeiam a parada do ciclo celular e a apoptose. Os genes são p21(inibidor de CDK) e GADD45. Essa parada ocorre na fase G1. Esta pausa dá às células tempo suficiente para reparar a lesão d (reparo do DNA) o DNA. Se a lesão do DNA for reparada com êxito, a p53 ativa MDM2, cujo produto se liga com a p53 e a degrada, suspendendo deste modo o bloqueio celular. Se durante a pausa na divisão celular a lesçao não puder ser reparada, a p53 elimina a célula por meio da ativação dos genes indutores da apoptose, tais como BAX. 
FASE S
A fim de garantir que a duplicação dos cromossomos ocorra somente uma vez por ciclo celular, ela é dividida em 2 etapas: (1) ocorre no final da mitose e no início de G1, quando um grande complexo de proteínas iniciadoras, denominado complexo pré-replicativo agrupa-se nas origens da replicação. Essa etapa é chamada de licenciamento. A segunda fase ocorre no início de S, quando componentes do pré-RC denominado complexo pré-iniciação desenrola a hélice do DNA e transporta DNA-polimerases e outras enzimas de replicação às fitas de DNA. A montagem do pré-RC é inibida pela atividade das CDKs e estimulada pelo APC-C. Portanto, a montagem do pré-RC ocorre somente no final da mitose. 
BASE MOLECULAR DO CÂNCER
Tudo começa por uma lesão não letal genética (ou mutação) que pode ser adquirida pela ação dos agentes químicos, radiação, vírus ou pode ser herdada na linhagem germinativa. Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora a qual sofreu a lesão genética. Quatro classes de genes normais reguladores – os protooncogenes promotores de crescimento, os genes que regulam a morte celular por apoptose, os genes inibidores do crescimento dos supressores do tumor e os genes envolvidos no reparo do DNA – são os principais alvos da lesão genética. 
Os genes associados ao câncer seguem 07 alterações fundamentais na fisiologia celular que juntas determinam o fenótipo maligno:
Auto-suficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, devido à ativação de oncogenes.
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem não responder às moléculas inibidoras da proliferação de células normais, como TGF-beta.
Evasão da apoptose: como consequência da inativação do p53.
Defeitos no reparo do DNA.
Potencial infinito de replicação: associada com a manutenção do comprimento e da função do telômero.
Angiogênese mantida: os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular.
Capacidade de invadir e metastizar.
AUTO-SUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO: ONCOGENES
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo são chamados de oncogenes, e seus equivalentes celulares normais são chamados de protooncogenes. Os protooncogenes são reguladores fisiológicos da proliferação celular e da diferenciação; os oncogenes se caracterizam pela capacidade de promover o crescimento celular na ausência de sinais mitogênicos normais. Os produtos dos oncogenes são denominados de oncoproteínas, lembram os produtos normais dos protooncogenes, com a exceção de que as oncoproteínas não apresentam elementos reguladores. 
Os protooncogenes são genes celulares normais que controlam o crescimento celular e a diferenciação do organismo. Sob certas circunstâncias podem transformar-se em oncogenes, os quais codificam proteínas estimuladoras do crescimento, que contribuem para o descontrole da divisão celular.
Sob condições fisiológicas, a proliferação celular pode ser resolvidas nas seguintes etapas:
Ligação com um Fc com seu receptor específico geralmente localizado na membrana celular. 
Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que por sua vez, ativa diversas proteínas transdutoras no folheto interno da membrana plasmática.
Transmissão do sinal transduzido através do núcleo através de segundos mensageiros ou por moléculas de transdução do sinal que ativam diretamente a transcrição.
Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que iniciam a transcrição do DNA. 
Entrada e progressão da célula no ciclo celular, que resulta finalmente na divisão celular.
Nas formas normais desses receptores, a quinase é transitoriamente ativada pela ligação dos fatores de crescimento específicos, seguida rapidamente pela dimerização do receptor e pela tirosina fosforilação de diversos substratos que são uma parte da cascata de sinalização. As versões oncogênicas destes receptores estão associadas com a dimerização e ativação sem ligação com o fator de crescimento. Aí os receptores mutantes liberam sinais mitogênicos contínuos para a célula. Uma maneira pela qual há essa liberação de Fc é através da mutação. 
Esses oncogenes são responsáveis por liberarem oncoproteínas, localizadas no folheto interno da membrana plasmática. Existem 02 tipos principais de oncogenes: RAS e MYC. 
Quando as células são estimuladas pelo fator de crescimento, o RAS é ativado pela troca do GDP por GTP. O RAS se torna ativo na via da MAP quinase, trazendo para si a proteínas RAF-1. As MAP quinases ativadas visam aos fatores de transcrição nuclear e assim promovem a mitogênese. O ciclo ordenado da proteína RAS depende de duas reações: (1) troca de GDP por GTP que ativa a proteína RAS e hidrólise do GTP que transforma o RAS ativo na sua forma inativa, ligada ao GDP. O mais importante é que a atividade GTPase intrínseca das proteínas RAS normais é acelerada pelas proteínas ativadores da GTPase (GAPs). Essas proteínas funcionam como um freio que impedem a atividade descontrolada do RAS, cuja finalidade é atuar na transdução dos sinais do fator de crescimento e regulação do ciclo celular. 
RESUMINDO: Quando uma célula normal é estimulada através de um receptor de fator de crescimento, o RAS inativo (ligado ao GDP) é ativado para um estado ligado ao GTP. O RAS ativado recruta RAF e estimula a via MAP quinase para transmitir os sinais promotores do núcleo. A proteína mutante RAS é permanentemente ativada devidoà incapacidade em hidrolisar o GTP, levando a um estímulo contínuo das células sem qualquer gatilho externo. (ESQUEMA PÁGINA 310 ROBBINS).
*ESQUEMA PÁGINA 302 – ROBBINS*
DESENVOLVIMENTO DA ANGIOGÊNESE
A neovascularização tem um efeito duplo sobre o crescimento tumoral: a perfusão fornece nutrientes e oxigênio e as células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes por meio da secreção de fatores de crescimento. A angiogênese é um requisito não só para o crescimento tumoral mas também para metástases. No entanto, os vasos sanguíneos tumorais diferem dos vasos normais porque são tortuosos e de forma irregular e por serem permeáveis. Os principais fatores angiogênicos são o VEGF e o fator de crescimento de fibroblastos. 
3 – Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura.
Neoplasia significa “novo crescimento”. É uma desordem genética causada por mutações do DNA que são adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do ambiente. Essas alterações genéticas são hereditárias e passadas para as células-filhas na divisão celular. O acúmulo de mutações dá origem a uma série de propriedades chamadas características do câncer, que incluem autossuficiência nos sinais de crescimento, ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as proliferações celulares não neoplásicas, evasão da morte celular, permitindo que as células cancerosas sobreviva sob condições que induzem apoptose em células normais, potencial replicativo ilimitado, tornando as células cancerosas imortais, capacidade de invadir tecidos locais e disseminar-se para locais distantes. Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. 
Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: o parênquima, constituído por células neoplásicas ou transformadas e o estroma, constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. O parênquima determina o seu comportamento biológico e é desse componente que deriva o seu nome. O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. 
Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas permanecem localizados, e é tratável com a remoção cirúrgica. A designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo -oma ao tipo celular que eles surgem. Por exemplo, um tumor benigno que surge em tecido fibroso é um fibroma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa, pois são classificados algumas vezes com base em seu padrão microscópico e, em outras ocasiões, com base em seu padrão macroscópico. Outros são classificados por suas células de origem.
Diz-se que um tumor é maligno quando a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte. Em relação à nomenclatura dos tumores malignos:
Neoplasias malignas que surgem em tecidos mesenquimais “sólidos” são chamados de sarcomas, enquanto aquelas surgidas de células mesenquimais sanguíneas são chamadas de leucemias ou linfomas. Os sarcomas são designados pelo tipo celular de que são compostos, ou seja, sua célula de origem. As neoplasias malignas das células epiteliais são chamadas de carcinomas, independente do tecido de origem. 
Os carcinomas são ainda mais subdivididos. Os carcinomas que crescem em padrão glandular são chamados de adenocarcinomas, enquanto aqueles que produzem células escamosas são chamados de carcinomas de células escamosas. 
Teratoma é um tipo especial de tumor misto que contém células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas e, algumas vezes, de três. Os teratomas originam-se de células germinativas totipotentes. 
A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se inversamente com o seu nível de diferenciação. Ou seja, tumores mal diferenciados tendem a crescer mais rapidamente do que tumores bem diferenciados. 
4 - Como o agente biológico (HPV) altera o ciclo celular levando à neoplasia.
Papilomavirus Humano (HPV) é o causador do condiloma ( do grego kondilus = tumor redondo e do latim acuminare – tornar pontuado) também conhecido como crista de galo ou verruga venérea. Os Papilomavirus Humano pertencem à família Papillomaviridae e apresenta considerável tropismo pelo tecido epitelial e mucoso. O vírus é formado por um capsídeo de simetria icosaédrico de 72 capsômeros. O genoma do Papilomavirus Humano é constituído por DNA de dupla hélice circular.
Mais de 200 tipos de HPV já foram identificados e cerca de 40 destes infectam o trato genital feminino. Os tipos de HPV são classificados entre vírus de alto ou baixo risco oncogênico. Os tipos de HPV considerados de baixo risco são principalmente os tipos 6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70, 72, 81. Aqueles considerados de alto risco oncogênico por estarem frequentemente associados às NICs 2 e 3 e às neoplasias invasoras são 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82.
O risco oncogênico do vírus está diretamente relacionado ao comportamento de seu genoma no núcleo da célula hospedeira: HPVs de baixo risco oncogênico tendem a manter o seu DNA íntegro, circular e epissomal, diferente dos HPVs de alto risco oncogênico, cujas fitas de DNA circular se abrem, sofrem deleções e se integram ao genoma da célula hospedeira. 
O genoma do HPV possui oito regiões conhecidas como fases de leitura aberta (Open Reading Frames) e uma região não-codificadora. As fases de leitura aberta são organizadas em três regiões: a região precoce (composta pelos genes E1, E2, E4, E5, E6, E7), a região tardia (composta pelos genes L1 e L2), e a região controladora (URR). 
Resumidamente, os genes E1 e E2 codificam proteínas que são vitais para a replicação do DNA viral e controle da transcrição gênica do vírus. A proteína E4 é expressa nos estágios tardios da infecção e tem um papel importante na alteração da matriz intracelular, maturação e liberação das novas partículas virais. As proteínas E6 e E7 são importantes para a amplificação do genoma viral. As regiões tardias L1 e L2 codificam as proteínas virais dos capsídeos durante os últimos estágios da replicação dos vírus.
MECANISMOS DE ALTERAÇÃO DO CICLO CELULAR
O ciclo viral inicia-se com a entrada do vírus nas células da camada basal, o que se associa a microtraumatismos ou leve abrasão do epitélio. O vírus se adere à superfície epitelial via receptores de superfície. Uma vez dentro das células, o DNA viral é levado ao núcleo para ser expresso como epissomo de replicação autônoma. Usando a maquinaria celular, o DNA do vírus é replicado e se acumula nas células progenitoras (basais). Com a divisão da célula basal, uma célula-filha permanece como reservatório para replicação de mais DNA viral, enquanto a outra célula-filha se diferencia progressivamente à medida em que se desloca até a superfície epitelial. 
Fatores das células hospedeiras interagem com LCR do genoma do HPV, iniciando a transcrição das proteínas dos genes E6 e E7. Estas proteínas desregulam o ciclo celular da célula parasitada por interação e inativação de proteínas de genes supressores de tumor, ciclina e cinases dependentes de ciclina. 
A proteína E6 do HPV liga-se à p53, marcando-a para degradação rápida Como a p53 é que controla a progressão do ciclo celular, estimula a apoptose e favorece o reparo do DNA, estas funções ficam abolidas. A proteína E6 dos HPV de baixo grau não se liga à p53 em níveis detectáveis e não afeta a estabilidade desta.
A proteína E7 liga-se à forma hipofosforilada da proteína do retinoblastoma (Prb). Esta ligação altera o complexo formado entre a Prb e o fator de transcrição E2F. A liberação do E2F estimula a transcrição de genes cujos produtos são necessários para as células entrarem na fase s do ciclo celular. Assim, o resultado final é o estímulo à síntese de DNA e à proliferação celular.A proteína dos HPV de baixo grau liga-se a Prb com menor afinidade. 
Os produtos dos genes E1 e E2 são sintetizados logo em seguida. A proteína E2 tem papel importante no processo porque bloqueia a transcrição dos genes E6 e E7. A proteína E1 liga-se ao sítio de origem da replicação viral localizado na LCR, dando início à replicação do genoma viral. 
A integração do DNA do HPV ao DNA das células pode interromper a transcrição ou deletar a sequência E2. Com isso, a transcrição dos genes E6 e E7 não é bloqueada e se faz continuamente. Aumento de E6 e E7 bloqueia a ação de p53 e Prb, o que resulta em aumento da replicação celular. Em consequência, a célula acumula mais e mais danos no DNA, que não podem ser reparados. O acúmulo de mutações contribui para a transformação celular. Ainda, a E6 aumenta a expressão da telomerase, reduzindo a senescência celular. 
FONTES: Ciclo celular, HPV e evolução da neoplasia intraepitelial cervical: seleção de marcadores biológicos
BOGLIOLO, L.; BRASILEIRO FILHO, G. Patologia. 7ªed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
5 – Caracterizar morfofuncionalmente o epitélio do colo do útero.
A cérvice é a porção cilíndrica mais baixa do útero. A mucosa é revestida por um epitélio simples colunar secretor de muco. A cérvice tem poucas fibras de músculo liso e consiste principalmente de tecido conjuntivo denso. A extremidade externa da cérvice que provoca a saliência no lúmen da vagina é revestida por epitélio estratificado pavimentoso. A mucosa da cérvice contém as glândulas mucosas cervicais, que se ramificam intensamente. Esta mucosa não sofre mudanças notáveis durante o ciclo menstrual e não descama durante a menstruação. As secreções cervicais têm um papel importante na fertilização. Na época da ovulação, as secreções mucosas são mais fluidas e facilitam a penetração do esperma no útero. Na fase luteal ou na gravidez, os níveis de progesterona alteram as secreções mucosas de fonna que elas tornam-se mais viscosas e previnem a passagem de esperma e de microrganismos para o interior do útero.
Normalmente, uma área grande da ectocérvice está recoberta por um epitélio escamoso estratificado não-queratinizado que contém glicogênio. É opaco, tem múltiplas camadas, cerca de 15-20 camadas de células e é de coloração rosa pálida. Nas mulheres na pré-menopausa, o epitélio escamoso original é de coloração rósea, enquanto o epitélio escamoso recém-formado tem aspecto branco-róseo ao exame visual. A membrana basal separa o epitélio do estroma subjacente. Essas projeções do estroma são denominadas de papilas. As partes do epitélio entre as papilas são denominadas de invaginações. As células das camadas intermediária e superficial contêm grande quantidade de glicogênio em seu citoplasma. A glicogenação é sinal de maturação e do desenvolvimento normais do epitélio escamoso. A maturação do epitélio escamoso do colo uterino depende do estrógeno. Portanto, depois da menopausa, as células maturam só até a camada parabasal e não se dispõem em múltiplas camadas de células planas. O epitélio torna-se fino e atrófico. No exame visual, parece pálido, com petéquias subepiteliais, já que fica facilmente suscetível ao traumatismo.
O canal endocervical é recoberto por epitélio colunar composto por uma única camada de células altas coloração escura próxima à membrana basal. No exame visual, tem uma coloração avermelhada porque a camada fina de células únicas permite ver mais facilmente a coloração dos vasos subjacentes no estroma. No seu limite superior, funde-se com o epitélio escamoso na junção escamocolunar. O epitélio colunar é empurrado para dentro das pregas longitudinais, que se projetam na luz do canal. Essas invaginações resultam em criptas endocervicais às vezes denominadas glândulas endocervicais. Essas pregas mucosas dá ao epitélio colunar um aspecto granuloso no exame visual. 
A junção escamocolunar apresenta-se como uma linha bem definida com um degrau, em razão da diferença de altura dos epitélios escamoso e colunar. A localização da junção escamocolunar com relação ao orifício cervical externo varia durante a vida da mulher e depende de fatores como idade, estado hormonal, trauma ao nascimento, uso de anticoncepcional e gravidez. Na infância e perimenarca, a junção escamocolunar original está localizada no orifício cervical externo. Depois da puberdade e durante o período reprodutivo, os órgãos genitais desenvolvem-se sob a influência do estrogênio. Portanto, o colo uterino aumenta de tamanho e cresce, e o canal endocervical alonga-se. Isso leva à eversão do epitélio colunar da parte inferior do canal endocervical próximo à ectocérvice.
Quando o epitélio colunar evertido no ectrópio fica exposto ao meio vaginal ácido, tal tecido sofre uma metaplasia. Tal processo começa na junção escamocolunar e prossegue em direção ao orifício cervical externo ao longo do período reprodutivo. Portanto, uma nova junção escamocolunar é formada entre o epitélio escamoso metaplásico recém-formado e o epitélio colunar evertido sobre e ectocérvice. 
A região do colo uterino onde o eítélio colunar foi e/ou está sendo substituído pelo novo epitélio escamoso metaplásico é denominada de zona de transformação. Corresponde à área do colo uterino unida pela junção escamocolunar original na extremidade distal e proximal. Nas mulheres na pré-menopausa, a zona de transformação está totalmente localizada na ectocervice. Depois da menopausa, o colo uterino reduz-se de tamanho em decorrência do estrógeno. Assim, a ZT pode mudar de posição. Essa ZT é normal quando é composta de metaplasia escamosa imatura e/ ou madura juntamente com as áreas interpostas de epitélio colunar, sem sinais de carcinogênese. 
Fonte: Introdução à anatomia do colo uterino, capítulo 1.
6 -Caracterizar a epidemiologia, quadro clínico, prevenção e tratamento do CA do colo de útero.
EPIDEMIOLOGIA
O câncer de colo uterino é o segundo tipo de câncer mais frequente entre as mulheres em todo o mundo. Em 2008, a estimativa da taxa bruta de incidência no Brasil é de 18.680 casos para o ano de 2008, ocupando o segundo lugar em incidência, perdendo apenas para o câncer de mama. As taxas de incidências maiores são nas Regiões Norte e Sul (22/100.000 mulheres; 24/100.000 mulheres). Dados de 2008, mostram que o câncer de colo uterino junto com o câncer de mama é a principal causa de morte em mulheres com menos de 50 anos. 
Houve um declínio no número de mortes por essa neoplasia desde a década de 1930, relacionado principalmente, mas não exclusivamente, à realização do exame preventivo de citologia oncótica, o exame de Papanicolau. No entanto, nos países em desenvolvimento, o câncer de colo uterino continua sendo uma das principais causas de morte em mulheres. Vários fatores contribuem para esse fato, como a falta de programas para detecção precoce, falta de aderência das mulheres a esses programas e a elevada taxa de infecção pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) e diferenças culturais com relação à atividade sexual. 
QUADRO CLÍNICO
A infeccão pelo HPV apresenta-se na maioria das vezes de forma assintomática, com lesões subclínicas (inaparentes) visíveis apenas após aplicação de reagentes, como o ácido acético e a solução de Lugol, e por meio de técnicas de magnificação (colposcopia).
As lesões clínicas podem ser únicas ou múltiplas, restritas ou difusas, de tamanho variável, planas ou exofíticas, sendo também conhecidas como condiloma acuminado, verruga genital ou crista de galo.
As localizações mais frequentes são a vulva, o períneo, a região perianal, a vagina e o colo do útero. Menos comumente podem estar presentes em áreas extragenitais como conjuntiva, mucosa nasal, oral e laríngea. Dependendo do tamanho e localização anatômica, as lesões podem ser dolorosas, friáveis e/ou pruriginosas.
As lesões precursoras do câncer do colo do útero são assintomáticas, podendo ser detectadas por meio da realização periódica do exame citopatológico e confirmadas pela colposcopia e exame histopatológico.
No estágio invasor da doença os principaissintomas são sangramento vaginal (espontâneo, após o coito ou esforço), leucorreia e dor pélvica, que podem estar associados com queixas urinárias ou intestinais nos casos mais avançados. 
Ao exame especular podem ser evidenciados sangramento, tumoração, ulceração e necrose no colo do útero. O toque vaginal pode mostrar alterações na forma, tamanho, consistência e mobilidade do colo do útero e estruturas subjacentesO tratamento do câncer de colo uterino pode ser dividido entre o tratamento dos casos precoces e o tratamento da doença avançada. 
PREVENÇÃO
A prevenção primária do câncer do colo do útero está relacionada à diminuição do risco de contágio pelo HPV. A transmissão da infecção pelo HPV ocorre por via sexual, presumidamente por meio de abrasões microscópicas na mucosa ou na pele da região anogenital. Consequentemente, o uso de preservativos (camisinha) durante a relação sexual com penetração protege parcialmente do contágio pelo HPV, que também pode ocorrer por intermédio do contato com a pele da vulva, a região perineal, a perianal e a bolsa escrotal.
Atualmente há duas vacinas aprovadas e comercialmente disponíveis no Brasil: a bivalente, que protege contra os tipos oncogênicos 16 e 18 (presentes em 70% dos cânceres de colo de útero), e a quadrivalente, que protege contra os tipos não oncogênicos 6 e 11 (presentes em 90% das verrugas genitais) e os tipos oncogênicos 16 e 18. Além disso, a adoção das vacinas anti-HPV não elimina a necessidade da prevenção secundária por meio do rastreamento, pois as mesmas não oferecem proteção para 30% dos casos de câncer do colo do útero causados por outros tipos virais oncogênicos.
É indicada para mulheres a partir de 9 anos de idade para prevenir eventos que podem evoluir para câncer de colo de útero, incluindo infecções incidentes e persistentes, anormalidades citológicas, como células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASC-US), e neoplasia intraepitelial cervical (NIC). A vacina é de via intramuscular e em ambas vacinas existentes são indicadas 3 doses: A vacina quadrivalente é indicado 0, 60 e 180 dias, enquanto a vacina bivalente é indicado 0, 30 e 180 dias. 
http://www.hpvonline.com.br/sobre-hpv/vacina-prevencao/hpv-e-vacina/
Caderno 13 de Atenção Básica
TRATAMENTO
 O tratamento para cada caso deve ser avaliado e orientado por um médico. Entre os tratamentos mais comuns para o câncer do colo do útero estão a cirurgia e a radioterapia. O tipo de tratamento dependerá do estadiamento da doença, tamanho do tumor e fatores pessoais, como idade e desejo de ter filhos.
Estádio IA1 – A profundidade de invasão estromal é menor do que 3 mm e a extensão superficial é de até 7 mm. Pode-se submeter à histerectomia vaginal se a mulher tiver filhos, por ser de menor custo, menor morbidade e menor tempo de internação. A conização do colo uterino está indicada para pacientes sem filhos. A ooforectomia é opcional a depender da idade da mulher. A braquiterapia está indicada em caso de contraindicação absoluta de tratamento cirúrgico.
Conização – É um procedimento que serve tanto como exame de diagnóstico quanto para o tratamento de alterações no colo do útero. Para realizar a conização é retirada uma pequena amostra do tecido dessa região. Assim, a região danificada do colo do útero é removida para evitar que o vírus HPV se espalhe. A conização é feita sob efeito de anestesia local e no consultório do ginecologista e o paciente pode voltar para a casa no mesmo dia. 
Ooforectomia – É a remoção dos 02 ovários.
Braquiterapia – Forma de radioterapia que consiste no implante temporário da fonte radioativa dentro ou perto das células tumorais. 
http://www.ufrgs.br/biofisica/Braquiterapia.pdf
Tralectomia - Este procedimento remove o colo do útero e a parte superior da vagina, mas não o corpo do útero. O cirurgião coloca uma bolsa alinhavada de modo a agir como uma abertura artificial do colo do útero dentro da cavidade uterina. Os gânglios linfáticos são removidos por laparoscopia que requer outra incisão. A cirurgia é realizada por via vaginal ou abdominal.
Estádio IA2 - No estádio IA2, a profundidade de invasão estromal é de 3 a 5 mm e a extensão superficial é de até 7 mm. Histerectomia radical modificada (tipo II de Rutledge e Piver), que envolve colpectomia do terço superior de vagina, ressecção de metade dos ligamentos útero-sacros e paramétrios, associando-se à linfadenectomia pélvica. Traquelectomia radical com linfadenectomia pélvica pode ser indicada em pacientes que manifestam o desejo de gestar.
Estádios IB e IIA - O tamanho do tumor é fator relevante na escolha do tratamento inicial. 
Indicações da radioterapia associada ou não à quimioterapia (pós-operatória)
Margens cirúrgicas da vagina comprometidas por carcinoma: braquiterapia de cúpula vaginal.
Metástase ovariana.
Metástase para linfonodos pélvicos.
Invasão do tecido parametrial.
Tumor maior do que 4cm, achado na peça operatória.
Lesões maiores do que 4 cm nos estádios IB2 ou IIA
Quimiorradioterapia concomitante: a droga indicada pelo Serviço de Oncologia Clínica do INCA é a cisplatina, na dose semanal de 40mg/m2, durante o curso da radioterapia externa.
Radioterapia exclusiva: quando houver contra-indicação ao uso de agentes quimioterápicos
Estádios IIB, IIIA, IIIB e IVA - Nos estádios IIB, IIIA, IIIB e IVA, a quimiorradioterapia concomitante será feita da mesma forma que para o estádio IB2.
Pacientes, em estádio clínico IVA, com fístula vésico-vaginal ou retovaginal, podem ser candidatas à exenteração pélvica, na dependência do estado geral e PS da paciente ou receber radioterapia paliativa. 
Estádio IVB - O câncer do colo do útero em estádio IVB é uma doença incurável. São controversos os tratamentos do câncer avançado do colo uterino, sendo a quimioterapia, radioterapia e cirurgia consideradas paliativas e indicadas de acordo com cada caso. Deve-se avaliar a necessidade da radioterapia anti-hemorrágica. 
http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/colo_utero/tratamento1
7 - Caracterizar e descrever o Papanicolau, colposcopia e citologia oncótica.
PAPANICOLAU 
É um teste realizado para detectar alterações nas células do colo do útero. Este exame também pode ser chamado de esfregaço cervicovaginal e colpocitologia oncótica cervical. Esse exame é a principal estratégia para detectar lesões precocemente e fazer o diagnóstico da doença bem no início, antes que a mulher tenha sintomas. Pode ser feito em postos ou unidades de saúde da rede pública que tenham profissionais capacitados. 
Toda mulher que tem ou já teve vida sexual deve submeter-se ao exame preventivo periódico, especialmente as que têm entre 25 e 59 anos. Inicialmente, o exame deve ser feito anualmente. Após dois exames seguidos (com um intervalo de um ano) apresentando resultado normal, o preventivo pode passar a ser feito a cada três anos.
Para garantir um resultado correto, a mulher não deve ter relações sexuais (mesmo com camisinha) nos dois dias anteriores ao exame, evitar também o uso de duchas, medicamentos vaginais e anticoncepcionais locais nas 48 horas anteriores à realização do exame. É importante também que não esteja menstruada, porque a presença de sangue pode alterar o resultado. A utilização de lubrificantes, espermicidas ou medicamentos vaginais deve ser evitada por 48 horas antes da coleta, pois essas substâncias recobrem os elementos celulares dificultando a avaliação microscópica, prejudicando a qualidade da amostra para o exame citopatológico. 
A realização de exames intravaginais, como a ultrassonografia, também deve ser evitada nas 48 horas anteriores à coleta, pois é utilizado gel para a introdução do transdutor
Mulheres grávidas também podem se submeter ao exame, sem prejuízo para sua saúde ou a do bebê.
Antes de se iniciar o exame, deve preencher dados como identificação, informação (explicar o propósito do exame citopatológico e as etapas do procedimento, história clínica (DUM, se faz uso de métodos anticoncepcionais, se utilizoulubrificantes, espermicidas, ou teve relações sexuais com preservativos, quando foi a última vez que realizou o exame, ocorrência de exames citopatológicos anormais, investigações e/ou tratamentos; sangramentos vaginais pós-coito ou anormais; história obstétrica). 
Preparação da lâmina: a lâmina e o frasco ou caixa de porta-lâminas que serão utilizados para colocar o material a ser examinado devem ser preparados previamente, a lâmina deve ser identificada com as iniciais do nome da mulher e o seu número de registro na unidade, com lápis preto nº 2 ou grafite, na extremidade fosca. Solicitar que a mulher esvazie a bexiga e troque a roupa, em local reservado, por um avental ou camisola.
A mulher deve ser colocada na posição ginecológica adequada, o mais confortável possível. 	Sob boa iluminação observar atentamente os órgãos genitais externos, prestando atenção à distribuição dos pelos, à integralidade do clitóris, do meato uretral, dos grandes e pequenos lábios, à presença de secreções vaginais, de sinais de inflamação, de veias varicosas e outras lesões como úlceras, fissuras, verrugas e tumorações. Colocar o espéculo, que deve ter o tamanho escolhido de acordo com as características perineais e vaginais da mulher a ser examinada. Não deve ser usado lubrificante, mas em casos selecionados, principalmente em mulheres idosas com vaginas extremamente atróficas, recomenda-se molhar o espéculo com soro fisiológico.
O espéculo deve ser introduzido suavemente, em posição vertical e ligeiramente inclinado de maneira que o colo do útero fique exposto completamente, o que é imprescindível para a realização de uma boa coleta. Iniciada a introdução fazer uma rotação deixando-o em posição transversa, de modo que a fenda da abertura do espéculo fique na posição horizontal. Uma vez introduzido totalmente na vagina, abrir lentamente e com delicadeza. Na dificuldade de visualização do colo sugira que a mulher tussa, não surtindo efeito solicite ajuda de outro profissional mais experiente.
A coleta do material deve ser realizada na ectocérvice e na endocérvice em lâmina única. A amostra de fundo de saco vaginal não é recomendada, pois o material coletado é de baixa qualidade para o diagnóstico oncótico. Para coleta na ectocérvice utiliza-se espátula de Ayre, do lado que apresenta reentrância. Encaixar a ponta mais longa da espátula no orifício externo do colo, apoiando-a firmemente, fazendo uma raspagem em movimento rotativo de 360° em torno de todo o orifício cervical, para que toda superfície do colo seja raspada e representada na lâmina, procurando exercer uma pressão firme, mas delicada, sem agredir o colo, para não prejudicar a qualidade da amostra. Para coleta na endocérvice, utilizar a escova endocervical. Recolher o material introduzindo a escova endocervical e fazer um movimento giratório de 360°, percorrendo todo o contorno do orifício cervical. Estender o material sobre a lâmina de maneira delicada para a obtenção de um esfregaço uniformemente distribuído, fino e sem destruição celular. A amostra ectocervical deve ser disposta no sentido transversal, na metade superior da lâmina, próximo da região fosca, previamente identificada com as iniciais da mulher e o número do registro. O material retirado da endocérvice deve ser colocado na metade inferior da lâmina, no sentido longitudinal. O esfregaço obtido deve ser imediatamente fixado para evitar o dessecamento do material. Na fixação com spray de polietilenoglicol borrifa-se a lâmina, que deve estar em posição horizontal, imediatamente após a coleta, com o spray fixador, a uma distância de 20cm. 
Fechar o espéculo não totalmente, evitando beliscar a mulher. Retirar o espéculo delicadamente, inclinando levemente para cima, observando as paredes vaginais. Informar sobre a possibilidade de um pequeno sangramento que poderá ocorrer depois da coleta, tranquilizando-a que cessará sozinho. 
Nomenclatura
A nomenclatura dos exames citopatológicos utilizada no Brasil (INCA, 2006) foi baseada no Sistema Bethesda. Papanicolaou criou uma nomenclatura que procurava expressar se as células observadas eram normais ou não, atribuindo-lhes uma classificação. Assim, falava-se em Classes I, II, III, IV e V, em que a:
 Classe I - indicava ausência de células atípicas ou anormais; 
Classe II - citologia atípica, mas sem evidência de malignidade; 
Classe III - citologia sugestiva, mas não conclusiva, de malignidade; 
Classe IV - citologia fortemente sugestiva de malignidade; 
 Classe V - citologia conclusiva de malignidade;
Tal classificação, no entanto, não leva em consideração os aspectos histológicos. Sendo necessário a criação de outra nomenclatura. Assim, o termo “Displasia” foi introduzido na classificação, levando em conta alterações histológicas correspondentes, identificando displasias leves, moderadas e severas. Assim, o termo “Displasia” foi introduzido na classificação, levando em conta alterações histológicas correspondentes, identificando displasias leves, moderadas e severas.
Todos os graus de displasias eram grosseiramente referentes à classe III de Papanicolaou, correlacionando também a Classe IV com carcinomas escamosos in situ. A Classe V continuou a indicar carcinoma invasor. Em uma etapa posterior, estabeleceu-se o conceito de neoplasia intra-epitelial e no caso da cérvice uterina, de neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) subdividida em três graus, que se mantém para os diagnósticos histológicos.
A classificação citológica mais atual do esfregaço cervical é o Sistema de Bethesda. Essa classificação incorporou vários conceitos e conhecimentos adquiridos que, resumidamente, são: o diagnóstico citológico deve ser diferenciado para as células escamosas e glandulares; inclusão do diagnóstico citomorfológico sugestivo da infecção por HPV, devido às fortes evidências do envolvimento desse vírus na carcinogênese dessas lesões, dividindoas em lesões intra-epiteliais de baixo e alto graus, r essaltando o conceito de possibilidade de evolução para neoplasia invasora; e a introdução da análise da qualidade do esfregaço.
Os epitélios representados nas amostras são: escamoso, glandular e metaplásico. 
Caso o exame dê anormal:
http://www1.inca.gov.br/inca/Arquivos/Titulos/Nomenclatura_colo_do_utero.pdf
COLPOSCOPIA
Quase todas as manifestações da carcinogênese cervical ocorrem na Zona de Transformação, portanto, é o principal foco da colposcopia.
Se a paciente for encaminhada em razão de achados anormais na citologia, convém ter às mãos uma cópia por escrito dos esfregaços anteriores no momento da colposcopia. Deve-se obter a história obstétrica e ginecológica. É importante saber a DUM. É provável que a paciente tenha sido encaminhada por causa de um resultado anormal na citologia. Portanto, é discutível se é necessário repetir o esfregaço em tais casos. 
O próximo passo é a aplicação de solução salina isotônica no colo uterino com um vaporizador ou bolas de algodão, e o excesso de líquido é removido em seguida. Essa é a melhor maneira de examinar em detalhes os capilares e os vasos sanguíneos superficiais do colo. Como auxiliares para o exame dos vasos sanguíneos, são usados os filtros verde ou azul do colposcópio, que aumentam o contraste dos vasos em torno de 15 vezes mais. A solução salina é indicada – diferentemente de ácido acético e solução Lugol – pois evita a formação de edema e opacidade, o que acaba mascarando alguns detalhes dos vasos do tecido subepitelial. 
As anomalias de interesse são pontilhados, mosaicos e vasos atípicos. Esses padrões em mosaico ocorrem poisos capilares aferentes e eferentes dentro das vilosidades do epitélio colunar são comprimidos durante o processo metaplásico normal e não são incorporados ao epitélio escamoso recém-formado. Quando a NIC se desenvolve como resultado da infecção por HPV ou de uma metaplasia atípica, o sistema capilar aferente e eferente pode ser aprisionado no epitélio displásico doente em várias papilas alongadas, conferindo a forma de mosaico. O termo pontilhado fino e mosaico finoreferem-se a lesões de baixo grau (NIC-1). Enquanto, o pontilhado grosso e mosaicos grossos costumam aparecer em lesões neoplásicas graves, como NIC2 e NIC3.
Após a aplicação da solução salina, a próxima tarefa importante é identificar as margens distal e proximal da ZT. A borda interna é definida por toda a circunferência de 360º da junção escamocolunar. Se a junção é proximal ao orifício cervical externo no canal, é preciso um esforço adicional para visualizar toda a junção. Se a junção está bastante próxima do orifício cervical externo, às vezes é possível visuzalizá-la abrindo as lâminas do especula vaginal, e com um aplicador de ponta de algodão, levantando-se o lábio anterior ou abaixando-se o lábio posterior do colo. Se a junção escamocolunar não é visualizada em toda sua circunferência, considera-se o procedimento colposcópico inadequado.
O próximo passo é aplicar ácido acético diluído a 5%. As 02 finalidades principais da aplicação do ácido acético são: fazer uma inspeção de toda a JEC e, em segundo lugar, detectar e avaliar áreas atípicas ou anormais da ZT. O AA deve ser aplicado no colo uterino com um swab com ponta de algodão. Posteriormente, deve-se enxugar o colo várias vezes com um algodão, o que contribui para que o AA penetre por completo no epitélio. É preciso ter paciência durante esta etapa porque o efeito do acetobranqueamento ocorre gradualmente no decorrer de 60 segundos e pode desaparecer passado esse tempo. Portanto, pode-se repetir a aplicação do AA a cada 2 ou 3 minutos. 
Aplique a Solução de Lugo (Teste de Schiller)
As células epiteliais escamosas normais contêm depósitos de glicogênio que se coram de castanho escuro quando é aplicado solução que contém iodo como o Lugol. Em contraste, o epitélio colunar normal não contém glicogênio, não capta o iodo nem é corado. 
De modo semelhante, a metaplasia escamosa imatura, o epitélio inflamatório e em regeneração e a ZT congênita contêm muito pouco glicogênio. A ZT anormal como aquelas que apresentam NIC ou neoplasia invasiva contêm pouco glicogênio. O grau de diferenciação das células em uma lesão escamosa pré-neoplásica determina a quantidade de glicogênio intracelular e, portanto, a intensidade de coloração observada. Como resultado, de acordo com os diversos graus de NIC, é de se esperar uma variedade de coloração, do castanho claro ao amarelo-mostarda. Em geral, a NIC de alto grau capta menos iodo e produz áreas de coloração amarelo-mostarda/ cor de açafrão. 
É importante sempre integrar os achados do teste com solução salina, AA e iodo para fazer uma avaliação colposcópica. O teste de Schiller é também útil para determinar a presença de lesões vaginais. A aplicação de solução de iodo faz com que as margens de uma lesão sejam nitidamente delineadas antes de fazer uma biopsia. 
BIÓPSIAS CERVICAIS
A biópsia é obtida da área da lesão que apresentar as piores características e estiver mais próxima à junção escamocolunar. Para obter uma amostra de tecido, as pinças de bipsia são guiadas sob visualização colposcópica para a área em que será obtida a amostra tecidual. Utiliza-se um tenáculo para fixar o colo uterino antes de fazer a biopsia. As garras são então fechadas e a amostra é colocada em formol. A biopsia deve ser profunda o bastante para se obter estroma adequado, para que se possa verificar se há invasão. Após a realização da biópsia, é comum fazer uso da Solução de Monsel (subsulfato férrico) a fim de fazer a hemostasia, ou seja, procedimento para controlar o sangramento.
8 - Caracterizar o mecanismo de evasão das células cancerígenas do HPV.
A sobrevida celular é condicionada por genes que promovem e inibem a apoptose. Consequentemente, o acúmulo de células neoplásicas pode ocorrer não somente pela ativação dos oncogenes ou pela inativação dos genes supressores do tumor, mas também pelas mutações nos genes que regulam a apoptose. O principal gene responsável pela proteção das células tumorais contra a apoptose é o BCL-2. A BCL-2 protege a célula da apoptose pela via mitocondrial. 
Além disso, 02 outros genes associados com o tumor também estão relacionados com a apoptose: p53 e MYC. Os mecanismos moleculares da morte celular induzida por estes genes se cruzam com a via de BCL-2. A p53 aumenta a transcrição de genes pró-apoptóticos tais como BAX. A falta de atividade de p53, causada por mutações, diminui a transcrição de gene pró-apoptótico BAX e reduz a resposta à quimioterapia. MYC e BCL-2 podem colaborar com a tumorigenese: MYC desencadeia a proliferação e BCL-2 a morte celular. 
APOPTOSE
É a via de morte celular que é induzida por um programa intracelular altalmente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e a proteínas citoplasmáticas. A membrana plasmática da célula permanece intacta, mas sua estrutura é alterada de forma que a célula apoptótica se torna um alvo primário da fagocitose.
→ A apoptose é induzida por uma cascata de eventos moleculares que podem ser iniciados de modos distintos, culminando na ativação das caspases. O processo de apoptose pode ser dividido em uma fase de ativação, na qual as caspases se tornam cataliticamente ativas, e uma fase de execução, na qual essas enzimas atuam provocando a morte celular. O início da apoptose ocorre principalmente através dos sinais de duas vias distintas: a via extrínseca, iniciada por receptores e a via intrínseca ou mitocondrial. Ambas as vias convergem para ativar as caspases. 
VIA EXTRÍNSECA – Essa via é iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias células. Estes receptores são membros da família de receptores do fator de necrose tumoral (TNF-1) e uma proteína chamadas Fas. Assim, quando a Fas, por exemplo, sofre uma ligação, o ligante da Fas ligado à membrana se unem a seus domínios citoplasmáticos de morte celular formando um local de ligação para uma proteína denominada FADD. A FADD liga uma forma inativa da caspase-8.
VIA INTRÍNSECA (MITOCONDRIAL) – Ela resulta da liberação de moléculas pró-apoptóticas no citoplasma sem a participação de receptores de morte. Fatores de crescimento estimulam a produção de proteínas antiapoptóticas da família BCL-2. Quando as células são privadas dos sinais de sobrevivência ou expostas ao estresse, elas perdem o Bcl-2 da membrana mitocondrial e são substituídas por membros pró-apoptóticos da família Bax. Quando os níveis de Bcl-2 diminuem, a permeabilidade da membrana mitocondrial aumenta, e várias proteínas que podem ativar a cascata de caspases extravasam. Uma dessas proteínas é o citocromo c que ao extravasar se liga a uma proteína denominada Apaf-1, ativando a caspase-9. 
Apoptose mediada por dano ao DNA – A exposição de células à radiação ou agentes quimioterápicos induz a apoptose por um mecanismo iniciado pelo dano ao DNA, pois envolve o gene supressor p53. Há acúmulo de p53 quando o DNA é lesado, causando a suspensão do ciclo celular. (página 33 Robbins).
 
CARCINOGÊNESE I | 4ª ETAPA

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