Vitamina D e doença renal

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323
Vitamina D e doença renal. O que nós sabemos e o que nós 
não sabemos
Authors
Antonio Jose Inda Filho1
Michal Leora Melamed2
1 Faculdade de Medicina 
Albert Einstein.
2 Departamento de 
Medicina, Divisão de 
Nefrologia - Faculdade de 
Medicina Albert Einstein.
Submitted on: 07/13/2012.
Approved on: 05/17/2013.
Correspondence to:
Antonio Jose Inda Filho.
Faculdade de Medicina Albert 
Einstein.
1300 Morris Park Avenue, 
Ullmann 615 Bronx, New York, 
10461, USA.
E-mail: antonio.de@einstein.yu.edu
Introdução
Deficiência/insuficiência de vitamina D 
é um problema de saúde pública cada 
vez mais reconhecido na população.1 
A doença renal crônica (DRC) tem sido 
conhecida por ser um fator de risco para 
o desenvolvimento de deficiência/insu-
ficiência de vitamina D e está associada 
com aumento da morbi-mortalidade.2 
O sistema hormonal da vitamina D está 
envolvido na regulação da homeostase 
do cálcio e do metabolismo ósseo, mas 
potencialmente também tem funções no 
metabolismo extra mineral através da 
ativação de receptores extra renais de 
A deficiência de vitamina D é um achado 
comum em pacientes com doença renal 
crônica (DRC). A DRC é reconhecida 
como um problema de saúde públi-
ca importante, com elevado risco de 
morbimortalidade total e cardiovascular. 
Inúmeras publicações epidemiológicas 
sugerem que a morbimortalidade nesses 
pacientes pode estar associada à deficiên-
cia de vitamina D. O sistema hormonal 
da vitamina D é classicamente implicado 
na regulação do metabolismo ósseo e 
da homeostase do cálcio; entretanto, há 
uma grande evidência de que a conversão 
de 25(OH)D para 1,25(OH)2 tem um 
papel biológico significante além daquele 
tradicionalmente descrito. Baseada em 
atual evidência, esta revisão pretende 
ressaltar os aspectos clínicos e biológi-
cos relevantes no sistema hormonal da 
vitamina D especificamente em pacientes 
com doença renal.
resumo
Palavras-chave: 25-hidroxivitamina D2; 
deficiência de vitamina D; insuficiência 
renal crônica.
vitamina D (RVD); e ao longo da última 
década tem crescido muito o interesse no 
potencial terapêutico da vitamina D.3
A forma ativa da vitamina D está pre-
sente em muitos tecidos que não estão 
associadas com o metabolismo ósseo ou 
do cálcio. Com efeito, a 1,25-di-hidro-
xivitamina D regula a proliferação, dife-
renciação e apoptose celular em muitas 
células normais e cancerosas. Estudos 
epidemiológicos têm demonstrado que a 
deficiência de vitamina D aumenta o risco 
de câncer, doença cardiovascular, doença 
autoimune, diabetes mellitus tipo 2 e 
doenças infecciosas; no entanto, nesta re-
visão, vamos concentrar a nossa atenção 
em destacar novas informações a partir de 
estudos recentes sobre a deficiência/insu-
ficiência de vitamina D e sua participação 
na patogênese da doença renal; terapia de 
reposição de vitamina D e os desfechos na 
doença renal.
Fontes e metAbolismo dA vitAminA d
Na natureza, a vitamina D pode ser 
obtida de duas formas - ingestão ou 
síntese endógena induzida por luz solar 
na pele (Figura 1). Os seres humanos 
derivam a vitamina D principalmente a 
partir da exposição da pele à luz solar e, 
em menor quantidade, a partir da dieta 
e suplementos alimentares.4,5 Poucos ali-
mentos contem naturalmente ou são enri-
quecidos com vitamina D. Por conseguinte, 
sem consumo regular diário de alimentos 
naturalmente ricos ou enriquecidos, os 
indivíduos podem desenvolver deficiência 
de vitamina D. Na ausência de exposição 
diária à luz solar, ou com o uso de filtros 
solares, esta deficiência será ainda maior. 
DOI: 10.5935/0101-2800.20130051
J Bras Nefrol 2013;35(4):323-331
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de armazenamento de vitamina D. No túbulo renal 
proximal (TRP), a enzima 1-α-hidroxilase catalisa a 
hidroxilação de 25(OH)D (Figura 1) na posição do 
carbono 1 do anel A, resultante na forma hormonal-
mente ativa da vitamina D, a 1,25-di-hidroxivitamina 
D (1,25(OH)2D). Também chamado calcitriol, esta é 
a forma biologicamente ativa da vitamina D, que age 
sobre os receptores em diferentes órgãos alvo.
A síntese renal de 1,25(OH)D2 é uma etapa fortemen-
te regulada, dada a sua potente atividade na homeostase 
do cálcio (Figura 1). O cálcio na dieta pode regular vi-
tamina D diretamente através de mudanças nos níveis 
séricos de cálcio e, indiretamente, alterando os níveis de 
hormônio da paratireóide (PTH). A 1-α-hidroxilase po-
de ser suprimida por outros fatores, tais como fósforo 
e acidose metabólica crônica.6,7 No entanto, elevados 
níveis de cálcio em circulação e fator de crescimento 
de fibroblastos-23 (FGF-23) são capazes de suprimir 
diretamente a atividade da 1-α-hidroxilase renal, através 
da regulação da transcrição do gene da hidroxilase-α, 
e indiretamente através da supressão de PTH através 
de mudanças mediadas por AMPc.8 O FGF-23 é um 
hormônio produzido pelos osteócitos e é um hormônio 
circulante crítico envolvido no metabolismo do fosfato.9
vitAminA d no meio extRA RenAl
A evidência sugere que a importância fisiológica 
da vitamina D prolonga-se para além da regulação 
do domínio clássico do eixo cálcio-fósforo-PTH. 
Pesquisas recentes tem demonstrado a expressão 
de 1-α-hidroxilase em tecidos e órgãos que não os 
rins. Sugerem ainda que a 1,25(OH)2D exerce uma 
vasta gama de ações nada clássicas, incluindo efeitos 
sobre a modulação do sistema imune, a regulação da 
diferenciação celular, a morte celular programada, 
a inibição do crescimento celular, o controle do sis-
tema nervoso central, regulação da hipertrofia de 
cardiomiócitos, a regulação da secreção de insulina 
e de regulação da pressão sanguínea através do sis-
tema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).8,10-14 
Experiências laboratoriais demonstraram a expressão 
da 1-α-hidroxilase em tecidos não-renais e, portanto, 
a síntese de 1,25(OH)2D em áreas não-renais.
15 Além 
disso, tem sido demonstrado que os RVD intracelu-
lares são expressos como o da mama, pele, próstata, 
linfonodos, cólon, pâncreas, medula da suprarrenal, 
cérebro e placenta.16 É provável que a 1,25(OH)2D 
seja produzida localmente nestes locais para mediar 
os efeitos biológicos locais no ambiente celular.
A radiação solar ultravioleta B converte p 7-dehi-
drocolesterol na epiderme em pré-vitamina D3, que é 
imediatamente convertida em vitamina D3 biologica-
mente inativa em processo dependente de calor.4
A vitamina D refere-se a dois precursores biolo-
gicamente inertes ou pró-hormônios: a vitamina D2 
(ergocalciferol) e a vitamina D3 (colecalciferol).
5 Elas 
tem comportamento semelhante e são, subsequente-
mente aqui referidos apenas como 25-hidroxivitamina 
D (25(OD)D). A vitamina D nessas formas deve ser 
convertida para o hormônio ativo para ser capaz de 
exercer uma influência biológica com impacto sobre o 
metabolismo mineral e outras funções fisiológicas. A 
vitamina D é transportada no sangue através da pro-
teína de ligação da vitamina D (PLD) para o fígado. 
No fígado, a vitamina D é hidroxilada na posição 
C-25 por uma ou mais hidroxilases 25 de vitamina D 
do citocromo P450, o que resulta na formação de 
25(OH)D. A 25-hidroxivitamina D é a principal forma 
Figura 1. Fontes e metabolismo da vitamina D. UVB: Ultravioleta B; 
Vitamina D3: colecalciferol; Vitamina D2: Ergocalciferol; 25(OH)D: 25 
hidroxivitamina D; 1,25(OH)2D: 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol); 
PTH: Hormônio Paratireoidiano.
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FGF-23 e vitAminA d
As descobertas de FGF-23 e Klotho têm acres-
centado uma dimensão interessante para a nossa 
compreensão sobre a homeostase da vitamina D.17 A 
FGF-23 é uma proteína de aproximadamente 32 kDa 
(251 aminoácidos) e sua região N-terminal contém o 
domínio homólogo FGF.17 A FGF-23 induz à fosfatú-ria e tem sido demonstrado que suprime diretamente 
a atividade e expressão da 1-α-hydroxylase.18 Além 
disso, a produção de FGF-23 induz a expressão da 
24-hidroxilase - enzima responsável pela degradação 
de 1,25(OH)D2, diminuindo assim a biodisponibili-
dade da vitamina D.3,19
Klotho é uma proteína de membrana do tipo 1, 
com um único domínio transmembrana perto do seu 
terminal-C que se presume ser onde a proteína é anco-
rada à membrana.20 O receptor FGF-23 Klotho, está 
envolvido no envelhecimento e tanto o camundongo 
sem klotho quanto aquele sem FGF-23 sofrem rápido 
envelhecimento e calcificação vascular.21-24 Outras 
pesquisas sugerem que a Klotho pode ligar-se a múl-
tiplos receptores FGF e o complexo de receptores 
FGF-Klotho se liga à FGF-23 com uma maior afini-
dade do que o receptor FGF ou Klotho isoladamente. 
A ligação desse complexo pode então ativar eventos 
de sinalização à jusante.25 O efeito de redução de fos-
fato que tem o FGF-23 é parcialmente mediado pela 
expressão reduzida de NaPi-2a e hidroxilase 1α nas 
células epiteliais dos túbulos proximais. A interação 
dos túbulos proximal e distal para facilitar funções 
mediadas por FGF-23 e Klotho é uma questão impor-
tante e ainda não solucionada, e uma área muito ativa 
de pesquisa.
metAbolismo dA vitAminA d nA dRc
O rim é o principal órgão envolvido na produção de 
formas bioativas de vitamina D a partir de precursores 
inertes. Consequentemente, a doença renal crônica é 
um importante fator de risco para o desenvolvimento 
de deficiência de vitamina D.2 Há vários mecanismos 
através dos quais a 1,25(OH)2D fica reduzida durante 
o curso de DRC, começando com a diminuição da 
disponibilidade do 25(OD)D - substrato para a pro-
dução de 1,25(OH)2D
26-28 (Figura 2). Uma redução na 
taxa de filtração glomerular (TFG) limita o forneci-
mento de 25(OH)D para a enzima 1-α-hidroxilase no 
túbulo renal proximal e, assim, limita a capacidade 
do rim em produzir a 1,25(OH)2D.
29 Níveis de 
hormônio fosfatúrico FGF-23 também aumentam no 
início da DRC, presumivelmente em resposta à reten-
ção de fosfato, que também suprime a produção de 
1,25(OH)2D.
30 Além destes fatores, pode haver con-
tribuição adicional de potenciais efeitos supressores 
de fragmentos de carboxila (C)-terminal de PTH na 
síntese de 1,25(OH)2D.
31
Figura 2. O mecanismo que contribui para a redução progressiva nos 
níveis de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol).
deFiciênciA de vitAminA d nA dRc
O debate e as especulações em torno do papel da 
suplementação de vitamina D é dificultado pela inca-
pacidade de se chegar a um consenso sobre um ponto 
de corte para definir a deficiência de vitamina D. A 
adoção de critérios baseados em níveis de 25(OH)D 
necessários para suprimir o PTH em populações pre-
dominantemente Caucasianas, alguns especialistas 
têm definido a deficiência de vitamina D em níveis 
séricos de 25(OH)D < 20 ng/ml e insuficiência relativa 
de 21-29 ng/mL.30-33 A meta ≥ 30 ng/ml tem sido suge-
rida como desejável para uma boa saúde.33 É impor-
tante lembrar que níveis de 1,25(OH)2D circulantes 
proporcionam essencialmente nenhuma informação 
no que diz respeito ao estado nutricional do paciente 
em termos de vitamina D.
O Workshop Consenso sobre Diretrizes 
Nutricionais a respeito da Vitamina D (Workshop 
Consensus for Vitamin D Nutritional Guidelines), 
publicado em 2010, estimou que mais de 50% das 
populações mais idosas do mundo não têm níveis 
satisfatórios de vitamina D.34 A situação em indiví-
duos mais jovens e na população pediátrica parece 
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ser não diferente.35,36 Estudos epidemiológicos têm 
demonstrado uma alta prevalência de insuficiência 
de vitamina D ou deficiência na população em 
geral,37,38 pacientes com DRC em pré-diálise e diálise 
crônica.26,39
O Estudo para avaliação de doença renal precoce 
(SEEK) investigou mais de 1.800 pacientes com DRC 
em uma ampla faixa de função renal e detectou 
deficiência de 1,25(OH)2D (< 22,0 pg/ml) em mais de 
60% daqueles com TFGe < 30 ml/min/1.73 m2 e defi-
ciência de 25(OH)D (< 15 ng/ml) em 12% dos pacien-
tes.27 Em um estudo transversal, Laclair et al.39 mediram 
os níveis séricos de 25(OH)D em 201 pacientes com 
uma TFG média estimada de 27 ± 11 ml/min/1.73 m2 
(TFG variando entre 6-69 ml/min/1.73 m2). A mé-
dia geral dos níveis séricos de 25(OH)D foram de 
19 ± 14 ng/ml. Apenas 29% dos 65 pacientes com 
DRC estágio 3 e apenas 17% dos 113 pacientes com 
DRC estágio 4 tiveram níveis séricos de 25(OH)D aci-
ma de 30 ng/ml. Além disso, 14% dos pacientes com 
DRC estágio 3 e 26% dos pacientes com DRC estágio 
4 tiveram 25(OH)D em nível abaixo de 10 ng/mL.39
Mesmo em um país ensolarado como o Brasil, 
um estudo transversal com 144 pacientes com DRC 
sem diálise nos estágios 2 a 5, encontrou 57 pacien-
tes (39,6%) com níveis insuficientes de 25(OH)D 
(16 a 30 ng/ml).40 No entanto, enquanto este estudo 
sugere que o nível de vitamina D no Brasil pode ser 
melhor do que em outros países, ele ainda precisa ser 
verificado, devido ao conhecimento atual dos efeitos 
não-calcêmicos propostos para a vitamina D e seu 
potencial benefício na saúde vascular, resistência à 
insulina e função imunológica.
A alta prevalência de deficiência/insuficiência de 
25(OH)D em pacientes com DRC pode ser parcial-
mente explicada pela falta de exposição à luz solar em 
pacientes com doenças crônicas, redução da síntese 
cutânea de colecalciferol em resposta à luz solar, 
reduzida ingestão de alimentos que são fontes natu-
rais de vitamina D, e perda urinária de 25(OH)D e 
PAD em nefropatias proteinúricas.41 Além disso, a 
megalina renal - proteína de ligação da 25(OH)D no 
túbulo proximal, diminui à medida que a TFG cai, 
reduzindo, assim, a reabsorção tubular da 25(OH)D.42 
Além disso, a retenção renal de fósforo nos estágios 
iniciais da DRC pode contribuir para a produção 
diminuída de 1,25(OH)D diretamente e aumento de 
FGF-23.43 Recentemente, em um estudo transversal, 
Figuiredo-Dias e colaboradores44 analisaram 120 
pacientes com DRC em estágios de 2 a 5. Eles des-
cobriram diabetes mellitus (Odds Ratio (OR): 3,8; 
IC 95%: 1,2 a 11,7; p = 0,02) e IMC ≥ 30 Kg/m2 
(OR: 4,3 IC 95%: 1,2-15,3, p = 0,02) como fatores 
de risco independentes para a hipovitaminose D em 
pacientes não-dializados, mesmo após o ajuste para 
sexo, cor da pele e da época do ano.
vitAminA d em dRc e moRtAlidAde
A DRC, com ou sem hemodiálise tem sido consisten-
temente comprovada como sendo um fator de risco 
independente para mortalidade por todas as causas e 
mortalidade cardiovascular em diversas populações.45 
Na população com DRC, as evidências coletadas a 
partir de estudos epidemiológicos apontam para um 
potencial papel dos níveis, bem como da suplemen-
tação de vitamina D, nos resultados de sobrevida em 
pacientes com DRC independentemente do seu estado 
dialítico.46-48 Uma recente meta-análise de estudos 
prospectivos conduzida por Pilz et al.49 estimou uma 
significativa redução de 14% no risco de mortali-
dade [RR 0,86; 95% IC (0,82-0,91)] com níveis de 
25(OH)D mais elevados em 10ng/ml. A evidência 
atual também sugere um benefício em sobrevida com 
a suplementação de vitamina D, que é independente 
das alterações do cálcio sérico, fósforo ou níveis de 
PTH, e corrobora um crescente volume de literatura 
sobre os efeitos não clássicos da vitamina D, além 
da regulação dos metabolismos ósseo e mineral.47-50 
Embora não haja nenhuma explicação direta para os 
benefícios aparentes em sobrevida associados à vita-
mina D, evidência indireta pode ser derivada a partir 
de estudos que mostram uma associação de baixos 
níveis de 25(OH)D e 1,25(OH)2D a fatores de risco 
cardiovasculares, incluindo o aumento da atividade 
da renina, hipertensão, hipertrofia ventricular 
esquerda(HVE), inflamação, resistência à insulina, 
diabetes mellitus e albuminúria.51-54
vitAminA d em dRc e doençAs cARdiovAsculARes
A deficiência/insuficiência de 25-hidroxivitamina D 
tem sido recentemente associada a um maior risco de 
doença cardiovascular (DCV) na DRC e na população 
em geral.55 Há evidência sugerindo que os fatores de 
risco não tradicionais decorrentes da DRC estavam 
associados a dano vascular com ativação de vias infla-
matórias.56 Em pacientes com DRC não submetidos à 
diálise com uma TFGe média de 38 ml/min/1,73 m2 
(DP 15), usando métodos não-invasivos de dilatação 
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mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial para 
avaliar a função endotelial, Chitalia e colaboradores57 
encontraram uma correlação entre a diminuição dos 
níveis de 25(OH) e piora da DMF (r = 0,44; p = 0,001). 
Esta associação entre os níveis de vitamina D e de 
DMF persistiu em uma análise mais aprofundada uti-
lizando modelos de regressão ajustados para fatores 
de risco cardiovascular tradicionais. A disfunção en-
dotelial é considerada um marcador de aterosclerose 
e, assim, substituto para a doença cardiovascular. 
Estes resultados devem estimular o desenvolvimento 
de futuros ensaios clínicos para investigar o impacto 
da suplementação de vitamina D sobre a função en-
dotelial, na tentativa de estabelecer um mecanismo 
biológico. Apesar do pequeno número de pacientes 
estudados, a ausência de um grupo controle, e um 
curto tempo de suplementação, dois estudos recentes 
têm demonstrado que a suplementação com colecal-
ciferol em pacientes em hemodiálise diminui parâ-
metros inflamatórios representados pelo aumento da 
redução de albumina sérica e de ambas a proteína 
C-reativa e a interleucina-6.58,59 Além disso, eles mos-
traram melhorara na disfunção cardíaca refletida por 
níveis mais baixos de PNC (58) e redução no índice 
de massa ventricular esquerda.59
Os modelos animais têm mostrado que existem 
outras vias pelas quais a vitamina D pode melhorar 
ou prevenir a doença cardiovascular. Redução na 
atividade da RVD aumenta os níveis circulantes de 
renina e pressão arterial e causa hipertrofia ven-
tricular esquerda e hipertrofia miocítica em ratos 
geneticamente manipulados.51,53 Camundongos sem a 
1-α-hidroxilase desenvolvem hipertensão, hipertrofia 
cardíaca e redução na função cardíaca, mas o uso 
de calcitriol parece aliviar a hipertensão e melhorar 
a função cardíaca nestes animals.60 Estes resulta-
dos sugerem que a vitamina D seja um regulador do 
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e 
suprime o eixo SRAA.
Os benefícios do paricalcitol na Morbidade 
Cardíaca Induzida pela Insuficiência Renal (MCIIR).
Um estudo multicêntrico foi formatado para avaliar os 
efeitos benéficos do paricalcitol na hipertrofia ventri-
cular esquerda em pacientes pré-diálise. No entanto, 
os resultados do ensaio não conseguiram demonstrar 
uma redução no índice de massa ventricular ao fim de 
48 semanas de suplemento diário de paricalcitol em 
pacientes com DRC com hipertrofia ventricular es-
querda discreta a moderada.61 Entretanto, houve uma 
redução nas hospitalizações - um interesse secundário 
da pesquisa. Estes resultados são contrários àqueles 
de dados observacionais de experimentos com ani-
mais e humanos. Uma possível explicação para os 
resultados é que o paricalcitol pode ter aumentado os 
níveis de FGF-23 e vários estudos têm mostrado uma 
ligação entre o FGF-23 e a HVE.62-64 Mais estudos são 
necessários nesta área.
vitAminA d e AlbuminúRiA
Albuminúria é um importante marcador e importante 
fator de risco para o declínio progressivo da função re-
nal e é considerado por muitos como o primeiro passo 
para uma progressão inevitável para nefropatia e in-
suficiência renal. Vários estudos têm mostrado uma 
relação inversa entre os níveis de vitamina D e de grau 
de albuminúria65,66 e um efeito anti-albuminúrico de 
análogos da vitamina D.67 Isakova e colaboradores66 
mostraram que os níveis mais baixos de 25(OH)D e 
1,25(OH)2D foram associados com albuminúria em 
pacientes com DRC, independentemente de idade, se-
xo, raça, pressão arterial e diabetes mellitus. Neste es-
tudo transversal com 1.847 pacientes, eles estimaram 
um odds ratio 2-3 vezes maior de desenvolver albumi-
núria para aqueles nos tercis mais baixos da 25(OH)
D [OR 3,0; IC 95% (1,3-7,0)] e 1,25(OH)2D [OR 2,6, 
IC 95% (1,7-3,9)]. A relação linear entre 25(OH)D 
e albuminúria persistiu após o controle de diferentes 
níveis de TFGe e uso de inibidores da enzima con-
versora da angiotensina (IECA) e bloqueadores dos 
receptores da angiotensina (BRA). Além disso, numa 
análise de subgrupos em 387 pacientes com dados so-
bre marcadores inflamatórios, encontraram uma con-
centração plasmática significativamente mais elevada 
de IL-6, IL-10 e TNF-α na presença de albuminúria.
Achados do estudo VITAL67 proporcionam pistas 
interessantes sobre o efeito nefroprotetor da vitamina 
D. Este estudo randomizado controlado com place-
bo, avaliou o efeito anti-albuminúrico do paricalci-
tol em 1 ou 2 µg/dia versus placebo em 281 pacien-
tes com nefropatia diabética em DRC estágios 2-4, 
usando a terapia padrão para controlar a pressão 
arterial e proteinúria. O desfecho primário de redu-
ção da albuminúria (relação albumina/creatinina) só 
mostrou uma pequena tendência, mas, reduções re-
versíveis significativas nos resultados secundários às 
24 semanas foram observados naqueles randomiza-
dos para receber altas doses de paricalcitol (2 µg/dia) 
incluindo reduções na albuminúria de 24h em -28% 
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(IC 95% -43 a -8, p = 0,009), TFGe (variação entre 
-3 a -5 ml/min por 1,73 m2, p = 0,001 vs. placebo), e 
a pressão sanguínea (variação entre -3 e -9 mm Hg, 
p = 0,033 vs. placebo). A redução na TFGe poderia 
ser explicada pelo efeito da ativação de RVD com o 
aumento de geração de creatinina e, por conseguinte, 
o aumento da creatinina no soro em resposta a 
paricalcitol como tem sido demonstrado por Agarwal 
e colaboradores.68
vitAminA d e pRoGRessão dA doençA RenAl 
cRônicA
A redução da albuminúria é uma importante meta 
na terapia com protetores renais, e a vitamina D 
demonstrou efeito positivo.67 Ao mesmo tempo, há 
evidência de que a terapia com vitamina D pode 
ter o potencial para alterar a progressão da doença 
renal. A vitamina D pode modificar a hipertrofia e 
função dos podócitos, como uma barreira de filtra-
ção, a expressão de TGF-β, a expressão de MCP-1, 
o recrutamento de células semelhantes a macrófagos 
e os linfócitos T efetores.69-73 Estudos com modelos 
animais71-73 e ensaios clínicos com humanos74,75 têm 
relatado achados que corroboram a atenuação da 
progressão da doença renal induzida pela vitamina 
D. Usando dados do NHANES III, Melamed e cola-
boradores75 relataram 2,6 vezes maior incidência de 
doença renal terminal entre os indivíduos com níveis 
de 25(OH)D < 15 ng/ml em comparação com aqueles 
com níveis mais elevados após o ajuste para fatores 
demográficos, socioeconômicos, clínicos e laborato-
riais incluindo diabetes mellitus, hipertensão arterial, 
taxa de filtração glomerular estimada e albuminúria 
[IRR 2,64, 95% IC (1,00-7,05)]. Ainda não sabemos 
claramente qual é o papel do FGF-23 na progressão 
da doença renal crônica, mas alguns estudos o tem 
mostrado como um preditor independente da pro-
gressão da DRC em pacientes com nefropatia dia-
bética e não diabética e em pacientes com DRC.76,77 
Contribuições importantes para a compreensão do 
papel da vitamina D serão publicadas nos próximos 
anos, com os resultados a partir de ensaios clíni-
cos em curso (NCT01214356); (NCT00552409); 
(NCT01029002) que avaliarão os seguintes aspec-
tos, respectivamente: a eficácia da suplementação 
com vitaminaD na progressão da doença renal crô-
nica em adultos negros com diabetes tipo 2 e DRC 
em estágios 1 ou 2; a mudança na excreção de al-
bumina na urina em adultos com diabetes tipo 2 e 
DRC nos estágios 1-2; e albuminúria em pacientes 
com DRC nos estágios 3-4 por várias causas. Além 
disso, importantes contribuições para a compreensão 
do papel da FGF-23 na progressão da doença renal 
e os efeitos das diferentes formas de vitamina D 
sobre os níveis de FGF-23 que estão vindo a partir 
de estudos de observação contínua (NCT01317173), 
e de intervenção (NCT00957879), respectivamente.
vitAminA d e o sistemA imunolóGico
A deficiência/insuficiência de vitamina D pode predis-
por a doenças infecciosas, ao alterar a imunidade ina-
ta do indivíduo. As células do sistema imune inato e 
adaptativo, incluindo macrófagos, linfócitos e células 
dendríticas expressam os RVD e respondem à esti-
mulação por 1,25(OH)2D.
78,79 Tem sido demonstrado 
que o tratamento com vitamina D in vitro é capaz 
de modular os níveis de citocinas inflamatórias sisté-
micas como o TNF-α e a IL-6, e inibir a ativação da 
vasodilatação induzida por LPS do endotélio vascu-
lar.80-81 Recentemente, dois estudos mostraram uma 
redução significativa na produção de IL-6, IL-8,59,82, 
e depois TNF82 após suplementação com colecalcife-
rol em pacientes com insuficiência renal terminal em 
hemodiálise. Portanto, é razoável acreditar que uma 
deficiência/insuficiência nutricional de 25(OH)D na 
doença renal terminal (DRT) pode contribuir para 
uma resposta imune alterada, predispondo o paciente 
a morbidade e mortalidade precoces a partir da in-
fecção. Resultados de um ensaio clínico randomizado 
controlado por placebo (NCT 00892099), ainda em 
curso, avaliando os níveis de catelicidinas, citocinas, 
e a incidência de infecções em pacientes sob hemodi-
álise randomizados para doses altas e baixas de ergo-
calciferol proporcionará uma maior clareza quando 
forem publicados.
vitAminA d nA dRc - o que pRecisAmos pARA 
RespondeR
Dada a elevada prevalência da insuficiência e 
deficiência de vitamina D em pacientes com DRC, 
o primeiro passo para a correção de anomalias da 
vitamina D nestes pacientes seria corrigir os níveis 
de 25(OH)D, a fim de facilitar e manter a produção 
de 1,25(OH)2D. As atuais diretrizes K/DOQI 
recomendam o tratamento da doença renal crônica 
estágio 3 e 4 com formas nutricionais (ergocalciferol 
ou colecalciferol) de vitamina D quando os níveis 
de 25(OH)D estão inferiores a 30 ng/mL.33 Nosso 
J Bras Nefrol 2013;35(4):323-331
Vitamina D e Doença Renal
329
conhecimento e experiência atuais sobre a vitamina D, 
vêm principalmente de vários estudos observacionais 
e experimentais em laboratório. Os estudos epide-
miológicos, mesmo com metodologia rigorosa, são 
limitados por seus vieses e impossibilidade de provar 
a causalidade. Muitas questões ainda devem ser es-
clarecidas, tais como a compreensão de se a terapia 
de vitamina D melhora determinados desfechos clí-
nicos em pacientes com DRC, seja nutricional; se 
a vitamina D desempenha um papel importante na 
melhoria da DRC; o momento adequado para iniciar 
o tratamento com vitamina D; a frequência e a dose 
de administração de vitamina D (diariamente ou em 
dose de indução (bolus)); o benefício de suplementa-
ção nutricional de vitamina D em pacientes com DRC 
estágio 5; se a vitamina D pode retardar a progressão 
da DRC; compreender o papel dos efeitos não clássi-
cos da vitamina D e se a produção local em tecidos 
não convencionais é fundamental para essas ações; se 
1,25(OH)2D sistêmica isoladamente seria suficiente 
para melhorar a sobrevida. Grandes ensaios clínicos 
randomizados (ECR) rigorosos são necessárias para 
responder pelo menos algumas destas questões.
ConClusão
Deficiência/insuficiência de vitamina D é uma condição 
comum que afeta a população em geral e populações 
especiais, tais como pacientes com DRC. Além dos 
efeitos sobre o metabolismo dos ossos e minerais, 
baixos níveis séricos de 25(OH)D têm sido associados 
à mortalidade por todas as causas e cardiovascular, 
bem como o aumento do risco de comorbidades, tais 
como doenças cardiovasculares, infecções, disfunção 
renal em geral e DRC. A expressão generalizada de 
RVD em muitos sistemas e órgãos constitui a base 
biológica para as ações pleiotrópicas e não-esqueléticas 
teorizadas da vitamina D. Essas propriedades 
incluem a inibição do SRAA, proteção do endotélio, 
modulação imunológica e ações anti-inflamatórias. A 
este respeito, a deficiência de vitamina D está associada 
com a resistência à insulina, hipertrofia ventricular 
esquerda, proteinúria, aterogenicidade, diminuição 
da trombólise, desequilíbrios do sistema imunológico, 
susceptibilidade a infecções e manutenção da 
inflamação. Mais ensaios clínicos randomizados são 
necessários para determinar se a suplementação de 
vitamina D poderia reduzir eventos cardiovasculares 
futuros, a taxa de progressão da doença renal e o risco 
de mortalidade de indivíduos com DRC, bem definir 
com mais precisão o agente terapêutico, a dose, o tempo 
de administração, parâmetros de monitoramento e as 
indicações para o tratamento com vitamina D.
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