CICLO E DIVISÃO CELULAR

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Ciclo Celular e Divisão Celular 
(Mitose e Meiose)
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CICLO CELULAR
Eventos que preparam e realizam a divisão celular 
Mecanismos responsáveis pelo crescimento e desenvolvimento 
Células somáticas  célula duplica seu material genético e o distribui igualmente para duas células-filhas
Processo contínuo dividido em 2 fases principais:
INTÉRFASE
MITOSE
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CICLO CELULAR
Célula encaminhada à progressão no ciclo por mecanismos de regulação relacionados a 
crescimento
multiplicação
diferenciação celular
condição de latência. 
Falhas nos mecanismos  célula pode ser
encaminhada para apoptose (morte celular programada)
desenvolvimento tumoral
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CICLO CELULAR
Fases do Ciclo:
G1: 12 horas
S: 7 a 8 horas
G2: 3 a 4 horas
M: 1 a 2 horas
Total: 24 horas
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CICLO CELULAR
Sinais químicos que controlam o ciclo provêm de fora e de dentro da célula
Sinais externos: 
> Hormônios 
> fatores de crescimento
Sinais internos são proteínas de 2 tipos:
> ciclinas
> quinases (CDKs)
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CICLO CELULAR
Fatores de Crescimento
Fatores de crescimento liberados ligam-se a receptores de membrana das células alvo
Complexo receptor-ligante ativa produção de sinalizadores intracelulares 
Sinalizadores ativam cascata de fosforilação intracelular, induzindo a expressão de genes
Produto da expressão destes genes  componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular (composto por CDKs e Ciclinas)
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CICLO CELULAR 
Intérfase
Fase mais demorada (90% a 95% do tempo total gasto durante o ciclo)
Atividade biossintetica intensa
Subdividida em: G1, S e G2
O Ciclo pode durar algumas horas (células com divisão rápida, ex: derme e mucosa intestinal) até meses em outros tipos de células
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CICLO CELULAR
Intérfase
Alguns tipos de células (neurônios e hemácias) não se dividem e permanecem paradas durante G1 em uma fase conhecida como G0 
Outras entram em G0 e após um dano ao órgão voltam a G1 e continuam o ciclo celular (ex: células hepáticas)
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CICLO CELULAR
Intérfase
Intensa síntese de RNA e proteínas
aumento do citoplasma da célula-filha recém formada 
Se refaz o citoplasma, dividido durante a mitose 
Cromatina não compactada e não distinguível como cromossomos individualizados ao MO
Pode durar horas ou até meses
Inicia com estímulo de crescimento e posterior síntese de ciclinas que vão se ligar as CDKs (quinases)
G1
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CICLO CELULAR
Intérfase
Ciclinas ligadas às quinases vão agir no complexo pRb/E2F, fosforilando a proteína pRb
Depois de fosforilada, libera o E2F, ativa a transcrição de genes que geram produtos para que a célula progrida para a fase S
Se pRb não for fosforilada, permanece ligada ao E2F  não progressão do ciclo celular
G1
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CICLO CELULAR
Intérfase
Muitos casos de neoplasias malignas associados a mutações no gene codificador da pRb 
A proteína pode ficar permanentemente ativa, estimulando a célula a continuar a se dividir
G1
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CICLO CELULAR
Intérfase
Duplicação do DNA
aumenta a quantidade de DNA polimerase e RNA;
Mecanismos responsáveis pela progressão da célula ao longo da fase S e para G2  não estão muito claros
Complexo ciclinaA/Cdk2 importante função antes da síntese de DNA, fosforilando proteínas envolvidas na origem de replicação do DNA
Fator Promotor da Mitose (MPF ou ciclinaB/cdc2), protege a célula de segunda divisão no DNA até que entre na mitose
Fase S
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CICLO CELULAR
Intérfase
Tempo para o crescimento celular e para assegurar completa replicação do DNA antes da mitose
Pequena síntese de RNA e proteínas essenciais para o início da mitose 
Inicia-se a condensação da cromatina para que a célula possa progredir para a mitose
Há checkpoints exercidos pelo MPF, que está inativo durante quase toda a fase G2, mas quando ativado encaminha a célula à mitose
 G2
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Controle do Ciclo Celular
Regulado para parar em pontos específicos onde são feitos os reparos 
Proteínas endógenas funcionam como pontos de controle  garantem ocorrência adequada dos eventos relacionados ao ciclo
São reconhecidos estes checkpoints:
 Em G1 antes da célula entrar na fase S 
 Em G2 antes da célula entrar em mitose
E checkpoint do fuso mitótico
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	Controle do Ciclo 	Celular
CKIs (Inibidores de Cdk): proteínas que interagem com Cdks, bloqueando sua atividade de quinase
Complexo ubiquitina de degradação de proteína: degrada ciclinas e outras proteínas para promover a progressão do ciclo celular
Controladores negativos
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Controle do Ciclo 
Celular
Principal controlador: p53
Freqüentemente alvo para mutações em um grande número de patologias 
Perda de expressão  aumento da proliferação celular
Transcrição do gene da quinase p21 = bloqueio do complexo que fosforila pRb = pára a progressão do ciclo = reparo do DNA ou morte celular programada 
Checkpoint G1-S
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Controle do Ciclo 
Celular
Atua ao término de G1 e bloqueia a atividade de quinase do complexo ciclinaE/Cdk2, causando parada no ciclo celular
CKI p27
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Controle do Ciclo 
Celular
As ciclinas mitóticas ligam-se a proteínas CdK formando MPF que é ativado por enzimas e desencadeiam eventos que levam a célula a entrar em mitose.
O complexo é desfeito pela degradação da ciclina quando a célula esta entre a metáfase e anáfase induzindo a célula a sair da mitose.
Checkpoint G2-M 
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Controle do Ciclo 
Celular
Monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos do fuso mitótico
Garante a segregação idêntica do material genético entre as células-filhas
Preservar a integridade do genoma em nível cromossômico
Checkpoint do fuso mitótico
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CONTEÚDO DE DNA
Célula diplóide inicia a mitose  46 cromossomos e conteúdo de DNA de 4C (cada cromossomo é formado por duas moléculas de DNA unidas pelo centrômero)
Final da mitose  células-filhas apresentam também 46 cromossomos, porém um conteúdo de DNA de 2C
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MITOSE
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MITOSE
Conceito: divisão de células somáticas, pela qual o corpo cresce, diferencia-se e efetua a regeneração dos tecidos
As células-filhas recebem conjunto de informações genéticas (idêntico ao da célula parental)
O número diplóide de cromossomos é mantido nas células filhas
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MITOSE
Fases
 Prófase
 Prometáfase
 Metáfase
 Anáfase
Telófase
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MITOSE
Prófase
Cromatina condensa-se em cromossomos definidos, ainda não visíveis ao microscópio óptico
Cada cromossomo  duas cromátides-irmãs conectadas por um centrômero, em cada cromátide será formado um cinetócoro (complexos protéicos especializados) 
Os microtúbulos citoplasmáticos são desfeitos e reorganizados no fuso mitótico, irradiando-se a partir dos centrossomos à medida que estes migram para os pólos da célula
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MITOSE
Prófase
 Início da Prófase
 Final da Prófase
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MITOSE
Prometáfase
Fragmentação do envoltório nuclear e movimentação do fuso mitótico 
Microtúbulos do fuso entram em contato com os cinetócoros, que se fixam a alguns microtúbulos 
Os microtúbulos que se ligam aos cinetócoros  microtúbulos do cinetócoro, tencionam os cromossomos, que começam a migrar em direção ao plano equatorial da célula
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MITOSE
Prometáfase
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MITOSE
Metáfase
Cromossomos  compactação máxima, alinhados no plano equatorial da célula pela ligação dos cinetócoros a microtúbulos de pólos opostos do fuso 
Como os cromossomos estão condensados, são mais visíveis microscopicamente nessa fase
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MITOSE
Metáfase
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MITOSE
Anáfase
Inicia com a separação das cromátides irmãs (divisão longitudinal dos centrômeros) 
Cada cromátide (cromossomo filho) é lentamente movida em direção ao pólo do fuso a sua frente
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MITOSE
Anáfase
 Início da Anáfase
 Fim da Anáfase
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MITOSE
Telófase
Cromossomos filhos estão presentes nos dois pólos da célula
Inicia-se a descompactação cromossômica, desmontagem do fuso
e reorganização dos envoltórios nucleares ao redor dos cromossomos filhos
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 MITOSE
Citocinese
Clivagem do citoplasma (processo começa durante a anáfase) 
Sulco de clivagem no meio da célula, que vai aprofundando-se
Separação das duas células filhas
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MITOSE
Citocinese
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MEIOSE
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MEIOSE
Células germinativas  inicia com uma célula diplóide e termina em 4 células haplóides geneticamente diferentes entre si
Na meiose há a preservação do número cromossômico diplóide nas células humanas (gametas formados número haplóide)
Tem uma única duplicação do genoma, seguida de 2 ciclos de divisão: a meiose I e a meiose II
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MEIOSE I
Divisão reducional = são formadas duas células haplóides a partir de uma diplóide
Obtenção do número de cromossomos haplóide, mas com conteúdo de DNA ainda duplicado
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MEIOSE I
Prófase I
Os cromossomos condensam-se continuamente 
Subfases:
Leptóteno
Zigóteno
Paquíteno
Diplóteno
Diacinese
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MEIOSE I
Prófase I
  grau de compactação da cromatina
Nucléolo vai desaparecendo
Cromossomos formados por 2 cromátides-irmãs (2 moléculas de DNA idênticas)
Leptóteno 
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MEIOSE I
Prófase I
	
Pareamento preciso dos homólogos (cromossomos materno e paterno do par) = SINAPSE
Formação de 23 BIVALENTES (cada bivalente = 2 cromossomos homólogos com 2 cromátides cada = tétrade = 4 cromátides)
Os cromossomos X e Y não são homólogos, mas possuem regiões homólogas entre si
	
Zigóteno 
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MEIOSE I
Prófase I
Formação de estruturas fundamentais para a continuidade da meiose - COMPLEXO SINAPTONÊMICO e NÓDULOS DE RECOMBINAÇÃO, importantes para a próxima fase da Prófase I
Zigóteno 
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MEIOSE I
Prófase I
Sinapse completa e as cromátides estão em posição para permitir o crossing-over (troca de segmentos homólogos entre cromátides não-irmãs do par de cromossomos homólogos) 
Homólogos devem se manter unidos pelo complexo sinaptonêmico para ocorrer crossing-over
Crossing-over  formação dos QUIASMAS = locais de troca física de material genético
Paquíteno 
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MEIOSE I
Prófase I
Desaparece o CS
Os dois componentes de cada bivalente começam a se repelir
Cromossomos homólogos se separam, mas centrômeros permanecem unidos e conjunto de cromátides-irmãs continua ligado
Os 2 homólogos de cada bivalente mantêm-se unidos apenas nos quiasmas (que deslizam para as extremidades devido à repulsão dos cromossomos)
Diplóteno
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MEIOSE I
Prófase I
Cromossomos atingem condensação máxima 
Aumenta a separação dos homólogos e a compactação da cromatina.
Diacinese
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MEIOSE I
Metáfase I
Membrana nuclear desaparece; forma-se o fuso
Cromossomos pareados no plano equatorial (23 bivalentes) com seus centrômeros orientados para pólos diferentes
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MEIOSE I
Anáfase I
Os 2 membros de cada bivalente se separam = separação quiasmática (disjunção), os centrômeros permanecem intactos
O número de cromossomos é reduzido a metade = haplóide
Os conjuntos materno e paterno originais são separados em combinações aleatórias
Anáfase I é a etapa mais propensa a erros chamados de não-disjunção (par de homólogos vai para o mesmo pólo da célula)
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MEIOSE I
Anáfase I
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MEIOSE I
Telófase I
Os 2 conjuntos haplóides de cromossomos se agrupam nos pólos opostos da célula
Reorganização do nucléolo, descondensação da cromatina e formação do envoltório nuclear
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MEIOSE I
Citocinese
Célula divide-se em 2 células-filhas com 23 cromossomos cada, 2 cromátides em cada cromossomo, = conteúdo 2C de DNA em cada célula-filha
Citoplasma é dividido de modo igual entre as duas células filhas nos gametas formados pelos homens
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MEIOSE I
Intérfase
Fase breve
Sem fase S ( = não há duplicação do DNA) 
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MEIOSE II
Semelhante à mitose comum, diferença = número de cromossomos da célula que entra em meiose II é haplóide
O resultado final são 4 células haplóides, cada uma contendo 23 cromossomos com 1 cromátide cada (divisão equacional)
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MEIOSE II
Prófase II
Compactação da cromatina
Desaparecimento da membrana nuclear
Microtúbulos se ligam aos cinetócoros e começam a mover os cromossomos para o centro da célula
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MEIOSE II
Metáfase II
Os 23 cromossomos com 2 cromátides cada se alinham na placa metafásica
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MEIOSE II
Anáfase II
Separação centromérica 
Cromátides-irmãs se movem para os pólos opostos
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MEIOSE II
Telófase II
Migração das cromátides-irmãs para os pólos opostos
Reorganização do núcleo
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MEIOSE II
Citocinese
4 células com número de cromossomos e conteúdo de DNA haplóide (23 cromossomos e 1C de DNA)
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RESULTADOS DA MEIOSE
Proporciona 3 fontes de variabilidade genética:
	1) Segregação ao acaso dos cromossomos homólogos – 223 combinações (mais de 8 milhões), pois cada gameta recebe apenas 1 de cada par de homólogos
	2) Segregação ao acaso dos cromossomos
	3) Crossing-over – cada cromátide contém segmentos provenientes dos 2 membros do par de cromossomos parentais
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RESULTADOS DA MEIOSE
Um crossing-over em 1 bivalente forma 4 cromossomos diferentes
Acredita-se que o crossing-over evoluiu como um mecanismo para aumentar a variação genética 
Início Meiose: 1 cromossomo = 2 moléculas de DNA idênticas, de dupla hélice (2 cromátides-irmãs), unidas pelo centrômero:  46 cromossomos  4C – 2n
Final Meiose I: 1 cromossomo = 2 cromátides-irmãs:  23 cromossomos  2C – n
Final Meiose II: 1 cromossomo = 1 cromátide (1 molécula de DNA):  23 cromossomos  C – n
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Informações sobre Gametogênese
Os ovócitos primários entram em meiose I e ficam parados em prófase I da meiose I até a puberdade;
Entra em meiose II, pára na metáfase II, e é finalmente completada na época da fertilização
Gestações em idade avançada estão mais sujeitas a malformações, pois, este ovócito ficou um período maior de tempo exposto a risco de mutações do que um ovócito de uma mulher mais jovem
	
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Informações sobre Gametogênese
Nos gametas formados pelas mulheres, quase todo o citoplasma vai para uma célula filha, que depois irá formar o ovócito. As outras células filhas tornam-se glóbulos polares, uma pequena célula que se degenera