Antibióticos 1 Estela 29.09

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Faculdade São Lucas 
Farmacologia II
Módulo
ANTIMICROBIANOS
Aula I
ATM
O homem e os micróbios partilham uma vida em comum que se perde na sombra do tempo e, certamente, desde a pré-história, os micróbios provocam doenças no homem.
As primeiras descrições sobre o uso de antimicrobianos datam de três mil anos atrás.
ATM
Identificação das bactérias: 1878 Koch e Pasteur
50.000 anos: chineses, hindus, babilônios, sumérios e egípcios já usavam produtos de origem animal, vegetal e mineral para tratar doenças
3.000 anos: chineses usavam bolores para tratar abscessos e feridas: penicilinas/cefalosporinas/streptomicina
Sumérios: emplastros com vinho, cerveja e zimbro: álcool e ácido acético
1.500 anos: indianos medicavam diarréias com bolores
Maias e índios norte-americanos: bolores em feridas
400 aC Hipócrates lava ferimentos com vinho
Eram ações Empíricas que tratavam as doenças, sem saber ao certo. Principalmente por causa do álcool e dos flavonóides do vinho.
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ATM
Romã: alcaloídes em raiz e casca com ação anti-helmíntica
Cebola, Alho e Rabanete: alicina e rafanina com ação antimicrobiana e antiparasitária
Mel: ação osmótica e do própolis
Idade Média: retrocesso. Tudo era magia, não houve nenhum estudo
1663: quinino para tratar febre, estava tratando a malária sem saber.
1910 Paul Erlich trata lues com arsênico
1921 Gaspar Viana usa antimônio para tratar leishmaniose
Hoje é usado nas feridas cirúrgicas o açúcar, por causa da osmolaridade que vai desidratar a bactéria.
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1929 Alexander Fleming publica o primeiro trabalho descrevendo a PENICILINA e seus e feitos sobre microorganismos
1932-Dogmak torna-se disponível terapia antimicrobiana com a descoberta das sulfonamidas 
Fleming, em 1928, descobriu a penicilina mas não tinha meios de colocar em prática sua descoberta.
Dogmak, em 1932, descobriu q ao tomar os corantes inibia as bactérias, utilizando a sulfa na própria filha com uma infecção.
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ATM
1940 Penicilina é produzida maior quantidade dando origem à ERA DOS ANTIBIÓTICOS ( Florey e Chaney)
Alexander
Fleming :Descobriu a Penicilina  1º antibiótico de utilidade clínica – descoberto em 1928, permaneceu como curiosidade até 1939 e, em 12 de fevereiro de 1941, foi usado pela 1ª vez em um policial de Londres com septicemia estafilococica.
 Fleming
Em 1940, nos EUA, que tinham toda a tecnologia, a penicilina começou a ser produzida em larga escala, principalmente pq estavam em guerra e tinha muita gente ferida, passou a se investir na fabricação em larga escala.
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ATM
Onde houve o crescimento de uma colônia de fungos tinha inibido o crescimento das bacterias, do staphylococcus.
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ATM
ATM
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Efeito dos antibióticos no índice de letalidade de algumas infecções comuns.
Fonte: Weinstein L & Barza MJ
Foi um grande avanço da medicina no século passado.
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Antimicrobianos 
	
Antibióticos ou antimicrobianos são substâncias químicas produzidas por microorganismos ou de forma sintética , com capacidade de inibir ou matar microorganismos.
Podem ser produzidas tb só de forma sintética, só em laboratório.
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Antibioticoterapia
É o tratamento de pacientes com sinais e sintomas clínicos de infecção, pela administração de antimicrobianos.
	
 Finalidade:
Curar  cura clínica.
Combater agente  cura microbiológica.
"The time has come to close the book on infectious diseases. We have basically wiped out infection in the United States.”
(1967)
"The war against infectious diseases has been
won…”
(1969)
William H. Stewart, MD
US Surgeon General 1965–69
ATM
Achavam que a guerra contra as bactérias estava ganha.
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ATM
Evolução da Resistência Bacteriana
• Anos 50 e 60: Estafilococos resistentes à penicilina
• Anos 70: Gram-negativos resistentes a penicilinas e cefalosporinas
• Anos 80: Seguem os gram-negativos acumulando resistência e ressurgem os estafilococos, agora resistentes à oxacilina
• E nos anos 90…
A bactéria tenta achar um meio de se proteger do antibiótico.
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ATM
A bactéria passa a se defender através de alterações genéticas que vão se expressar bioquimicamente passando a se defender dos antibióticos.
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Anos 90 ...
Cenário atual - RM
Uma taxa de resistência cada vez maior e a descoberta de novos antimicrobianos cada vez menor, pq o tempo de vida dos antibióticos é muito curto e o tempo de pesquisa, o dinheiro investido é muito grande para poder fabricar um antibiótico, então a indústria não tem um retorno muito grande do seu investimento, DIMINUINDO O INTERESSE E O INVESTIMENTO.
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Cenário atual- Novos ATM- nenhum para Pseudomonas MR
MR – multirresistentes
Poder usar racionalmente os antibióticos para evitar no ambiente hospitalar as resistências, tem que saber fazer diagnóstico para ser bem usado.
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Classificação ATM
De acordo com diversos critérios:
Estrutura química
Tipos de germes sobre quais atuam (espectro de ação)
Segundo efeito provocado no germe
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ESPECTRO DE AÇÃO é atuação dos antibióticos sobre os grupos de bactérias (Gram+, -, anaeróbios, aeróbios). O ANTIBIÓTICO MAIS INDICADO, MELHOR É O MAIS ESPECÍFICO, pois se usar um largo espectro não vai estar evitando o surgimento de resistência. 
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Classificação
Existem mais de 20.000 antibióticos descritos, porém sem toxicidade seletiva.
Uso clinica cerca de 100 
Toxidade seletiva o antibiótico atinge a bactéria e não atinge a célula do hospedeiro, característica importante nos antibióticos pois se não irá haver insuficiência renal, problema hepático... Isso não acontece com os antineoplásicos que mata a célula tumoral e destrói o resto das células, não tem seletividade.
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Classificação química
Derivados aminoácidos
Derivados açucares
Derivados de acetados e propionatos
Outros
Importância:derivados do mesmo grupo tem mecanismo de ação e espectro de ação semelhante.
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IMPORTANTE: Os que possuem a mesma classificação química possuem o mesmo mecanismo de ação e espectro semelhante.
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Efeitos sobre germes
Bactericidas: são os que provocam alterações incompatíveis com sobrevida da bactéria. (Matam)
Bacteriostáticos: são os que inibem o crescimento e reprodução bacteriana sendo reversível o efeito uma vez retirada a droga. (Paralisam)
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Aqui é outra forma de classificar. A preferência de uso são os Bactericidas. Os bacteriostáticos vai depender do sistema imune e as vezes não responde adequadamente.
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Espectro de Ação 
Ativos sobre protozoários - paromicina, tetraciclina, anfotericina B
Ativos sobre algas – anfotericina B
Ativos sobre bactérias Gram positivas – penicilinas, macrolideos, bacitracina
Ativos sobre bactérias Gram negativas- polimixinas, polimixinas
Ativos sobre bactérias gram positivas e gram negativas (amplo espectro) – cloranfenicol, tetraciclina, ampicilina, cefalosporinas
Espectro de Ação 
Ativos sobre riquétsias, micoplasmas e clamidias – tetraciclinas, cloranfenicol, macrolideos.
Ativos contra espiroquetas - penicilinas, eritromicina, tetraciclinas.
GRUPOS DE ANTIBIÓTICOS
Beta-Lactâmicos
PENICILINAS NATURAIS E SEMI-SINTÉTICAS
INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE
CEFALOSPORINAS
CARBAPENEMAS
MONOBACTÂMICOS
AMINOGLICOSÍDEOS
RIFAMICINAS
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Beta-Lactâmicos é o grupo maior e o mais usado na prática médica, cerca de 80%.
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GRUPOS DE ANTIBIÓTICOS
MACROLÍDEOS, AZALÍDEOS, CETOLÍDEOS e ESTREPTOGRAMINA
LINCOSAMIDAS
CLORANFENICOL E TIANFENICOL
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GRUPOS DE ANTIBIÓTICOS
TETRACICLINAS E GLICILCILINAS
DROGAS ANTI-FÓLICAS, SULFAS E DIAMINOPIRIMIDINAS
QUINOLONA
OXAZOLIDINONAS
Estrutura da Célula Bacteriana. 
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A-Pili B-Ribossomas; C-Cápsula; D-Parede celular; E-Flagelo; F-Citoplasma; G-Vacúolo; H-Plasmídeo; I-Nucleído; J-Membrana celular
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Célula Bacteriana
Célula Bacteriana
Célula Bacteriana
PLASMÍDIO – fita de DNA que a bactéria adquire de outras bactérias, de outro meio que contém informações adicionais
de vantagem para bactéria, de resistência.
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Célula Bacteriana
BACTÉRIAS
PROPRIEDADES DE COLORAÇÃO
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GRAM NEGATIVA
GRAM POSITIVA
TÉCNICA DO GRAM - 
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ATM
GRAM + a estrutura tem membrana citoplasmática, camada espessa de peptideoglicano, mais grossa;
GRAM – tb tem membrana citoplasmática, camada menor de peptideoglicano, camada fina, membrana externa com proteínas e canais de porina (por onde os nutrientes entram na bactéria)
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Parede celular
Peptideoglicano é um polímero de açúcar.
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PRINCÍPIO DA COLORAÇÃO DE GRAM
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Princípios da Coloração do Gram, usa cristal de violeta, tanto nas + ou – vão colorir de azul. Nas Gram-, ao colocar álcool a camada de Glicopolisacarídeo dissolve lipídeos, o corante q estava dentro do citoplasma sai, e fica descolorida de novo, submetida a um novo corante, safranina, irá ficar rosa. Na Gram+ a camada espessa de peptideoglicano impede que a coloração saia, assim, fica condensada e continua roxa.
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Membrana e Parede Celular
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Qual o papel da parede celular da bactéria? Contenção, dá forma a bactéria e proteção contra o meio. O meio intracelular da bactéria é hipertônico. A parede celular formada de polímeros de açúcar, não tem resistência necessária então é ligada por pontes de glicina, forma uma malha, que faz com que não se rompa e torne-se resistente. Quem medeia é uma proteína ligadora de penicilina PBP, formando ligações cruzadas.
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Súmula
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* * * * * 
PBP
* * * * * 
Peniciline Binding Protein
Lise celular por ação de antibióticos
Características Quanto a Forma
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Bactérias
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S.aureus
S.aureus
P.aeruginosa
Bacilos e Cocos
Gram -
Streptococcus
Bactérias
 
 a: cocos; b: bacilos; c: espiroquetas; d: vibriões
Mecanismos de ação dos ATM
Antibióticos que interferem na síntese da parede celular
Antibióticos que interferem na permeabilidade da membrana citoplasmática.
Antibióticos que agem na síntese protéica.
 - formação dos RNA s
 -Fixação do Rna–m ao ribossoma
 - Alterações dos ribossomas
Antibióticos que interferem na replicação do DNA do cromossoma.
Mecanismo Ação
Antibióticos que Inibem a Síntese da Parede Celular
Beta-Lactâmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactâmicos
Glicopeptídeos
Vancomicina
Teicoplanina
Fosfomicina
Bacitracina
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Antibióticos que Alteram a Permeabilidade da Membrana Celular
Tirotricina
Polimixias
Anti-Fúngicos
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Antibióticos que Interferem na Síntese Protéica
 Inibem formação de RNA (bactericidas)
Rifamicinas
 Originam Proteínas Erradas (bactericidas)
Aminoglicosídeos
 Bloqueiam a Síntese de Proteínas (bacteriostáticos)
Macrolídeos
Lincosamidas
Afenicóis
Tetraciclinas
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Antibióticos que Inibem
 a DNA-Girase
Quinolonas
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Responsável pela espiralar do DNA.
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Antibioticos que inibem processos metabolicos da bactéria
Sulfonas
Sulfas
Primaquina
Trimetoprin
Pirimetamina 
Mecanismos resistência
Resistência bacteriana é um fenômeno genético, relacionado à existência de genes contidos nos microorganismos, que codificam mecanismos bioquímicos que impedem ação das drogas.
Conceito resistência: diz-se bactéria é resistente a um ATM quando consegue crescer in vitro em presença de concentração inibitória que essa droga atinge no sangue.
Como se dá o mecanismo de resistência da bactéria? tem que ter primeiramente um gene (natural ou adquirida) que determine para haver alteração bioquímica, se não, não terá nenhuma alteração. Ou seja, sempre uma alteração genética para haver uma alteração bioquímica.
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Tipos resistência
Resistência natural ou intrínsica: faz parte das características biológicas primitivas dos microorganismos. (gens cromossômicos)
Resistência Adquirida: a um ATM é a que surge em bactéria previamente sensível a este mesmo ATM
Resistência Natural – aquela que a bactéria já carrega consigo, já nasce com ela, já tá no genoma. Ex. a pseudomonas é resistente a penicilina, pq a penicilina não consegue passar pelos canais de porina. Resistência Adquirida por mutação ou plasmídeos (pedaços de DNA de outras bactérias), que vão codificar mecanismos bioquímicos.
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Transferência Material genético
Mecanismos aquisição resistência
 Mecanismos de transferência de material genético:
Conjugação
Transdução
Transformação
Transposição
Como é que aquele pedacinho de DNA que estava numa bactéria vai parar na outra bactéria com um gene de resistência?
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Conjugação
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	Na conjugação bacteriana, duas bactérias unem-se temporariamente através de uma ponte citoplasmática. Uma das células, denominada doadora, duplica parte do cromossomo e passa para outra célula, denominada receptora, unindo-se ou não ao cromossomo dessa célula. 
Conjugação Bacteriana
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Através dos pili.
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Transdução
Bacteriófago
Transdução
. A transdução acontece através da contaminação de uma bactéria por algum vírus. Este pode incorporar ao seu DNA partes do DNA da bactéria e quando infectar outra bactéria e esta sobreviver a contaminação apresentará novas características.
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O vírus (envelope e o RNA) que precisa da bactéria para fazer os mecanismos bioquímicos.
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Transformação
 A transformação ocorre quando uma bactéria incorpora moléculas de DNA existentes em seu meio e esta passa a ter novas características.
Transposição
Transferência de gens de um plasmídio para outro plasmídio, para cromossoma ou bacteriófago
Transferência se dá através de transposons que são segmentos de DNA que “saltam” ou autotransferirem-se de uma molécula de DNA para outra.
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
 - Inativação enzimática da droga
 Ex: Destruição dos antibióticos beta- lactâmicos pelas betalactamases.
 - Alteração dos sistemas de transporte das células
 Retirada ativa da droga do meio intracelular (efluxo) e através modificação de proteínas localizadas na membrana celular.
 - Alteração do receptor da droga.
A bactéria adquiriu o gene que deu uma determinada resistência, então bioquimicamente como é que essas resistências vão aparecer?
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 Mudança estrutural do sítio alvo do ATM
Ligação reduzida do ATM - Antibiótico
Formação de uma nova via metabolica que impede o metabolismo do ATM
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Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Mudança do sítio de ação, não consegue mais se ligar, a bactéria se torna resistente.
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Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Alteração da entrada dos ATM resultantes de:
Diminuição da permeabilidade
Efluxo aumentado
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Canal de Porina – canais que entram nutrientes para a bactéria.
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Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
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Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
 Inativação do antibiótico
 As bactérias adquirem genes que codificam enzimas que inativam os antibióticos
 Exemplos:
 b-lactamases
 Enzimas modificadoras dos aminoglicosídeos
 Cloranfenicol acetil transferase
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Mecanismos bioquímicos de resistência aos ATM
Propriedades farmacológicas dos antimicrobianos
1.Atingir concentração ideal no local infecção (ATB consiga alcançar o local da infecção)
2.Ser capaz de atravessar de forma ativa ou passiva a parede celular da bactéria
3.Apresentar afinidade pelo sitio de ligação interior da bactéria
4.Permanecer tempo suficiente para exercer seu efeito inibitório (para matar a bactéria)
Propriedades farmacológicas
dos antimicrobianos
FARMACOCINÉTICA (movimento)
(É por onde caminha o antibiótico no organismo, desde a hora q é ingerido a expelido)
Estuda a atividade do ATM no interior célula à partir parâmetros de :
 Velocidade de Absorção
 Distribuição
 Metabolismo
 Excreção
Propriedades farmacológicas dos antimicrobianos
Concentração sérica
Após alcançarem corrente sanguínea estabelecem ligações protéicas em proporção variável(índice de ligação protéica)
Meia vida: tempo necessário para que concentração sérica máxima alcançada após administração de uma dose padrão se reduza à metade
Farmacocinética
Meia vida determinada por:
Velocidade de excreção ou metabolização 
Rapidez de difusão tecidual do ATM 
Farmacocinética
Excreção
Rins
Fígado
Alguns podem ser eliminados:pulmão, TGI ou pele
Leite
Suor ou saliva
fezes
Farmacodinâmica
Relaciona concentrações do farmaco com sua atividade antimicrobiana (Interações da concentração do fármaco com a bactéria)
Susceptibilidade dos microorganismos ao ATM: CIM
Classificação: tempo dependente
 concentração dependente
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CIM - Concentração Inibitória Mínima - quantidade de antibiótico que vai inibir o crescimento das bactérias. Não pode deixar abaixo pq se não a bactéria vai crescer. 
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Farmacodinâmica
Tempo dependentes:tem sua ação regida pelo tempo de exposição das bactérias às suas concentrações séricas e teciduais.
Ex: vancomicina
Beta-lactamicos
Tempo dependente – permanece acima da CIM, não precisa atingir uma alta concentração, são aqueles de várias vezes ao dia.
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Farmacodinâmica
Concentração dependente: são aqueles que apresentam sua ação antibacteriana em função da concentração que atinge no sangue e tecidos
Quanto mais alta a concentração da droga mais rápida a erradicação do patógeno
Ex: Aminoglicosídeos
Efeito pós-antibiótico – é quando abaixo da Concentração Inibitória Mínima eles continuam bloqueando a bactéria. Ex Carbapenêmicos
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Características de um ATM 
 Espectro de ação;
 Vias de administração (VO, VI, Endovenosa, Tópico, Inalatório, Intraventricular);
 Vias de eliminação;
 Mecanismos de ação;
 Toxicidade;
 Eficiência;
 Custo x Benefício
Num paciente grave é via endovenosa que é melhor do que a intramuscular pq gravemente enfermos irá ter uma absorção errática do ATB, ex o paciente em sepse que vai ter uma vasoconstrição e não dá pra saber quanto de ATB o paciente vai estar absorvendo. Isso para qualquer remédio, paciente muito grave não é pra fazer. 
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Quais são as vantagens da Via Oral? É a facilidade de administração. Mas têm limitações que são as interações medicamentosas, se o paciente tiver problemas de absorção, de trânsito intestinal aumentado (diarréia), vômito.
Via Oral – Ingere o ATB – Estômago – Maioria Absorção no Duodeno ou Jejuno - Cólon 
Num paciente grave é via endovenosa que é melhor do que a intramuscular? pq gravemente enfermos irá ter uma absorção errática do ATB, ex o paciente em sepse que vai ter uma vasoconstricção e não dá pra saber quanto de ATB o paciente vai estar absorvendo. Isso para qualquer remédio, paciente muito grave não é pra fazer. 
Farmacocinética - Muito ATB são ingeridos na forma de Pró-droga não é a droga ativa ainda, ingere – no duodeno ou jejuno sofre uma biotransformação através de enzimas lipossomais– vai ser liberada para ser absorvida - sistema porta para o fígado – circulação – distribuir ao local de ação – alguns metabolizados, outros, como a penicilina, são eliminados naturais – excretados
Principais vias de excreção – Rim e Via Biliar, mas alguns pelo pulmão, pele, suor, leite materno. Tem ATB que não podem ser dados para mães que amamentam.
 
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BACTÉRIA POR LOCAL DE INFECÇÃO
IMPORTANTÍSSIMO!!!! VAI AJUDAR PARA IDENTIFICAR A BACTÉRIA E INDICAR O ATB CORRETO.
OTITE – pneumococo, Hemofilus, Sthaphylococos, Catararis
Trato Respiratório – Gram-
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A história dos medicamentos
2.000 AC: agora, coma esta raiz
1.000 AC: aquela raiz é pagã. Agora, reze esta prece.
1.850 DC: aquela prece é superstição. Agora, beba esta poção
1.920 DC: aquela poção é óleo de serpente. Agora, tome esta pílula
1.945 DC: aquela pílula é ineficaz. Agora, leve esta penicilina
1955 DC: “oops”... Os micróbios mudaram! Agora, leve esta tetraciclina
1960 - 1999: mais 39 “oops”... Agora, leve este antibiótico mais poderoso.
2.000 DC: os micróbios venceram! Agora, coma esta raiz.
Plan1
	
	
	
	DOENÇA			LETALIDADE
			Era Pré-antibiótica		Era Pós-antibiótica
	Pneumonia Pneumocócica		20-85		cerca de 5
	
	Endocardite Bacteriana Subaguda		99		cerca de 5
	
	
	Meningite por H.influenzae		100		2 a 3
	
	Meningite pneumocócica		100		8 a 10
	
	Meningite meningocócica		20-90		1 a 5
	
	Febre tifóide		8 a 10		1 a 2
Plan2
	
Plan3
	
	Boca
Peptococcus
Peptostreptococcus
Actinomyces
	Pele/Partes Moles
S. aureus
S. pyogenes
S. epidermidis
Pasteurella
	Osso 
S. aureus
S. epidermidis
Streptococci
N. gonorrhoeae
Gram-negative rods
	Abdome
E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Bacteroides sp.
	Trato Urinário
E. coli, Proteus
Klebsiella
Enterococcus
Staph saprophyticus
	Trato Respiratório
S. pneumoniae
H. influenzae
M. catarrhalis
S. pyogenes
	Respiratório Inferior Comunidade
S. pneumoniae
H. influenzae
K. pneumoniae
Legionella pneumophila
Mycoplasma, Chlamydia
	Trato Respiratório
Hospital
K. pneumoniae
P. aeruginosa
Enterobacter sp.
Serratia sp.
S. aureus
	Meninges
S. pneumoniae
N. meningitidis
H. influenza
Group B Strep
E. coli
Listeria