Problema hemoglobina

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Questões
01- Explique a estrutura da Hemoglobina e Mioglobina. 
A Hemoglobina é a transportadora de oxigênio nas hemácias, é constituída por quatro cadeias polipeptídicas, duas de um tipo, e duas de outro. As quatro são mantidas juntas por ligações não-covalentes. Cada uma contém um grupo heme e um só centro de ligação ao oxigênio. A hemoglobina A, a principal dos adultos, é constituída por duas cadeias alfa (α) e duas betas (β).
Uma outra hemoglobina nos adultos (cerca de 2% da hemoglobina total) é a hemoglobina A2, na qual as cadeias β são substituídas por cadeias delta (δ). Sendo assim, a composição da hemoglobina A é α2 β2 e da hemoglobina A2 é α2δ2. Os embriões e fetos apresentam hemoglobinas diferentes. Logo após a concepção, os embriões sintetizam cadeias zeta (ξ), que são cadeias do tipo α; e cadeias épsilon (ε), que são do tipo (β). No decurso do desenvolvimento, ξ é trocado por α, e ε é trocado por gama (γ) e depois por β. A principal hemoglobina durante os dois terços terminais da vida fetal é a hemoglobina F, cuja composição em subunidades é α2γ2. As cadeias α e ξ contém 141 aminoácidos e as cadeias β, γ e δ contém 146. Logo, a hemoglobina consiste em vários polipeptídios que diferem entre si. As interações das subunidades determinam a capacidade da hemoglobina de transportar O2, CO2 e H+, atendendo às condições fisiológicas.
A Mioglobina é uma hemeproteína presente no coração e no músculo esquelético, funciona tanto como um reservatório de oxigênio quanto como um carreador de oxigênio que aumenta a velocidade de transporte de oxigênio dentro da célula muscular. A mioglobina consiste em uma única cadeia polipeptídica, a qual é estruturalmente similar a uma das cadeias polipeptídicas individuais que constituem as subunidades da molécula da hemoglobina. Essa homologia torna a mioglobina um modelo útil para interpretar algumas das complexas propriedades da hemoglobina. Não tem estrutura quartenária. Somente tem primária, secundária e terciária. É dosada quando sentimos dor no coração (infarto).
Está dentro das células dos músculos cardíacos e músculos esqueléticos.
A hemoglobina tem que transferir oxigênio para a mioglobina. Cada molécula de mioglobina pega apenas uma molécula de oxigênio.
02. Explique a diferença estrutural entre HbS e HbA.
A Hemoglobina HbS é considerada anormal, e é responsável pela anemia falciforme. Nesta hemoglobina há a substituição de um glutamato (Glu) por uma valina (Val) nas posições 6 das cadeias beta.
Em baixas pO2 a desoxiemoglobina S encaixa sua cadeia lateral de Val em uma concavidade hidrofóbica na superfície de outra desoxiemoglobina, formando um polímero linear que altera o formato da hemácia de arredondado flexível para a forma de foice rígida.
O risco de polimerização é maior quando os eritrócitos passam pelos capilares. As hemácias alteradas não conseguem passar facilmente pelos capilares, bloqueando o fluxo de O2 para alguns tecidos, resultando em morte tissular. Além disso, a fragilidade mecânica das células deformadas resulta em anemia hemolítica.
Esta é uma das doenças hematológicas herdadas mais comuns em todo o mundo, atingindo expressiva parcela da população dos mais diferentes países.
O fato que motivou a mutação do gene da hemoglobina normal (HbA) para o gene da hemoglobina S (HbS) ainda permanece desconhecido. A substituição pontual de uma base nitrogenada, timina por adenina, no sexto códon do éxon 1 no DNA do cromossomo 11, ocasiona o surgimento dessa hemoglobina patológica.
A formação de HbS compromete a estrutura das hemácias e essas ao invés de serem redondas passam a ter um aspecto de C  ou foice, por isso o nome falciforme.
A hemoglobina HbA é a hemoglobina normal, que predomina nos eritrócitos, possui duas cadeias polipeptídicas (um par idêntico) que contêm 141 aminoácidos e são denominadas cadeias alfa (α). O par restante de cadeias idênticas contém 146 aminoácidos, e são denominadas cadeias beta (β). Essas cadeias formam junto um tetrâmero, possui quatro grupos heme, cada heme é formada por um anel protoporfirínico contendo um átomo de ferro. 
Para uma produção normal de hemoglobina são necessários, suprimento adequado de ferro, síntese de protoporfirinas e síntese da globina. 
03. Explique como a mudança estrutural na HbS afeta sua solubilidade.
A substituição da base nitrogenada do códon GAG para a GTG, resultando na substituição do ácido glutâmico pela valina, provoca modificações estruturais na molécula da hemoglobina, como citado anteriormente. A valina é um aminoácido neutro (pI~6) e o ácido glutâmico é carregado negativamente (pI=2,8). Essa troca altera o pI da HbS, tornando-a menos negativa, fato que resulta em uma mobilidade mais lenta quando comparada com a HbA em eletroforese alcalina (pH 8 a 9).
Além disso, na HbA o ácido glutâmico da posição seis da globina beta auxilia no afastamento das moléculas desoxigenadas de hemoglobinas e a entrada da valina nesta posição favorece a polimerização sob condições de baixo teor de oxigênio. No estado oxigenado, a molécula de HbS está “relaxada”, e nesta conformação estrutural as globinas beta S estão mais separadas. No estado desoxigenado, a molécula de HbS torna-se esticada e as globinas beta S ficam mais próximas. Essa mudança de conformação favorece o contato entre as regiões da desoxiemoglobina, o que não é possível no estado oxigenado. Por meio da união de vários tetrâmeros de HbS, forma-se um número considerável de moléculas agregadas que geram longos polímeros, alterando a morfologia do eritrócito para a forma de foice. Nesta etapa, há a mudança do estado líquido e solúvel para o estado sólido e insolúvel, alterando-se a viscosidade da solução e formando-se cristais de HbS. Essa alteração da solubilidade é a diferença estrutural mais marcante sob o ponto de vista patológico da presença da HbS 12. A polimerização da HbS é dependente da tensão de oxigênio, concentração intracelular da HbS, temperatura e associação com outras hemoglobinas e talassemias.
04. Explique a regulação da afinidade da hemoglobina pelo O2 (Efeito Bohr).
A afinidade da hemoglobina pelo oxigênio depende do pH, a acidez estimula a liberação de oxigênio, assim diminuindo a afinidade. O aumento da concentração de dióxido de carbono (CO2) também abaixa a afinidade por oxigênio.
A presença de níveis mais altos de CO2 e prótons (H+) nos capilares de tecidos em metabolismo ativo promove a liberação de O2 da Hemoglobina, o efeito recíproco ocorre nos capilares dos alvéolos do pulmão, alta concentração de O2 libera CO2 e H+ da hemoglobina. 
O conjunto de fenômenos relacionados com o aumento do caráter ácido da Hb quando ela se liga ao oxigênio, e o aumento do caráter básico causado pela desoxigenação, constitui o efeito Bohr.
À medida que a pO2 cai e a concentração de H+ aumenta, a Hb libera o O2 e capta H+. Quando a pO2 aumenta e a concentração de H+ diminui, a Hb se liga ao O2 liberando o H+.
O aumento da concentração ácida do plasma provoca uma queda na afinidade da Hb por oxigenação. Este efeito é normalmente encontrado nos vasos sanguíneos dos tecidos onde há uma maior concentração de prótons e dióxido de carbono, decorrente da atividade celular.
05. Cite as funções da hemoglobina.
A hemoglobina participa do processo de transporte de nutrientes a todas as células do corpo, processo este, no qual o sangue leva os nutrientes e recolhe as substâncias secretadas pelas células, conduzindo-as, posteriormente, para fora do organismo. 
A Hemoglobina funciona também como um tampão de O2 tecidual, ou seja, ela é responsável pela estabilização da pressão de O2 no plasma e nos tecidos.
06. Explique por que as pessoas que apresentam anemia falciforme heterozigótica são menos susceptíveis à malária?
Em área de intensa transmissão de malária, indivíduos heterozigotos que apresentam o traço falciforme (HbAS) são protegidos e apresentam vantagens seletivas sobre indivíduos homozigotos (HbAA), que podem se infectar e vir a morrerde malária. Nos eritrócitos falciformes, o nível de potássio intracelular está diminuído em virtude da baixa afinidade da hemoglobina S pelo oxigênio, o que causa a morte do parasito.
O gene para esta doença genética atinge a sua frequência mais elevada em certas regiões da África oriental, onde os heterozigóticos têm maior capacidade do que qualquer homozigótico. Os heterozigóticos são resistentes ao agente infeccioso responsável pela malária- Plasmodium vivax. Este protozoário passa grande parte do seu ciclo de vida parasitando as hemácias dos vertebrados, onde é introduzido através da picada do mosquito Anopheles.
Nas regiões onde a malária é endémica, os homozigóticos normais são susceptíveis à malária e possivelmente quase todos estão infectados; os homozigóticos para a anemia falciforme encontram-se mesmo em séria desvantagem. Os heterozigóticos, cujas hemácias não são parasitadas pelo Plasmodium vivax apesar de conterem hemoglobina adequada para a sobrevivência em condições ambientais "normais", estão mais capacitados do que os homozigóticos, sobrevivendo e reproduzindo-se a taxas mais elevadas.
07. Pesquise outros tipos de hemoglobinopatias.
As hemoglobinopatias são doenças genéticas que afetam a hemoglobina. Como exemplos das hemoglobinopatias mais comuns estão a doença falciforme e a talassemia.
Na maioria das pessoas, a hemoglobina é do tipo A (HbA), de adulto. Como os genes para formação da hemoglobina são herdados tanto do pai quanto da mãe, dizemos que essas pessoas possuem Hb AA.
Em alguns casos, porém, ao invés de receber o gene para a HbA, a pessoa recebe o gene para produzir uma hemoglobina diferente, chamada S. Se o gene para a hemoglobina S (Hb S) é recebido do pai e da mãe, a pessoa terá anemia falciforme (HbSS). O transporte de oxigênio para todo o corpo, função da hemoglobina, não se dá de forma satisfatória quando o indivíduo tem anemia falciforme. Em determinadas condições, a HbS faz com que a hemácia deixe de ser flexível e fique mais rígida. Nesses casos, a hemácia passa a ter o formato de meia lua ou foice (daí o nome falciforme). Ela tende a se ligar aos vasos sanguíneos e também a outras hemácias e ser destruída mais facilmente, o que ocasiona anemia e dificulta a circulação no sangue. É comum que ocorra entupimento dos vasos sanguíneos, o que leva a dores e a outras alterações em praticamente todos os órgãos do corpo.
Por outro lado, se a pessoa recebe o gene para a Hb S de apenas um dos pais, e do outro recebe o gene para a Hb A, não ocorrerá a anemia falciforme. Essa pessoa não terá a doença e não precisará ser tratada. Ela terá apenas o traço falciforme (HbAS). O importante é saber que, caso essa pessoa venha a ter um filho com outra pessoa que também possui o traço, haverá chances de que a criança, por sua vez, tenha a anemia falciforme. Vejamos, em cada gestação, o que pode acontecer:
Além do gene para a Hb S, uma pessoa pode herdar ainda um gene para outras hemoglobinas alteradas, como as hemoglobinas C, D, E e beta talassemia. Todas essas combinações possíveis com a Hb S são exemplos de doença falciforme e apresentam os mesmos sinais e sintomas da anemia falciforme, sendo tratadas de forma similar.
Muitos sintomas caracterizam a doença falciforme. Entre elas estão:
Anemia
A anemia duradoura é o sinal mais frequente. A causa dessa anemia não é a falta de ferro, mas a destruição rápida de hemácias, que vivem menos tempo quando estão no formato de foice. Em algumas situações, a transfusão de sangue pode ser necessária.
Crises de dor
As crises costumam durar de 4 a 6 dias, ou até mais tempo, podendo ser sentidas nos braços, pernas, articulações, tórax, abdômen e costas. Possíveis causas são: infecção, febre, desidratação, exposição ao frio e muito exercício físico. Aconselha-se: beber muito líquido, usar compressa morna no local da dor, repouso relativo, remédios para dor e inflamação.
Icterícia (amarelão)
Ocorre quando a hemácia se rompe e libera um pigmento amarelo no sangue. A urina tende a ficar da cor de coca-cola e o branco dos olhos torna-se amarelo. O quadro não é contagioso e não deve ser confundido com hepatite.
Infecções e febre
O baço é um dos órgãos responsáveis pela defesa do organismo. Ele produz anticorpos, filtra substâncias tóxicas e retira as hemácias envelhecidas da circulação sanguínea. Na doença falciforme, o baço tem seu funcionamento prejudicado, fazendo com que o organismo fique mais sujeito a infecções, que são a principal causa de morte das crianças com a doença. Podem ocorrer nos pulmões, nos rins e nos ossos. A febre deve ser considerada sinal de perigo, principalmente nas crianças e, caso persista, um médico deve ser procurado imediatamente.
Síndrome mão-pé
É uma inflamação que faz com que tornozelos, punhos, dedos e articulações dos bebês fiquem inchados.
Crise de sequestração esplênica (aumento do baço)
Acúmulo de sangue no baço, o que leva ao aumento do órgão e pode provocar choque e morte. Essa crise é uma das principais causas de morte nas crianças com a doença. Ela deve ser logo diagnosticada e tratada. Por isso, é importante que pais e responsáveis aprendam a apalpar e sentir o baço, para notar o seu aumento. Após duas crises ou após uma crise grave, recomenda-se a retirada do órgão.
Acidente vascular cerebral
Entupimento dos vasos sanguíneos e redução da corrente de sangue no cérebro, causando derrame. Dependendo da área afetada, a criança pode apresentar paralisia de braços, pernas ou rosto, convulsões, coma e dificuldades da fala. Podem ocorrer sequelas neurológicas graves e morte.
Priapismo
Entupimento dos vasos sanguíneos e redução da corrente de sangue no pênis, causando ereção (“pau duro”) prolongada e dolorosa. É mais freqüente nos adolescentes ou pré-adolescentes. Os episódios prolongados, com duração de mais de três horas, devem ser encaminhados ao serviço de urgência. Antes disso, deve ser estimulada a hidratação, exercícios leves e banhos mornos. Há risco de impotência sexual, caso o episódio não seja tratado corretamente.
Pneumonia
Tosse, febre, dor na região dos pulmões, dificuldade respiratória e desânimo. Recomenda-se, nestes casos, a hospitalização para uso de antibióticos, soro, oxigenação e ventilação com ajuda de aparelho.
Crise aplásica
Ocorre quando a medula óssea para de produzir hemácias. A aplasia medular transitória acontece principalmente entre crianças de quatro 4 e 10 anos. Entre os sintomas estão: febre, abatimento, palidez, mal estar, dor muscular, dor de cabeça, infecções respiratórias, queda dos níveis de hemoglobina. A transfusão sanguínea é recomendada nesses casos.
Ulcerações
Feridas próximas ao tornozelo e parte lateral da perna, bastante dolorosas e de difícil cicatrização.
Talassemia é o nome dado para um grupo de doenças genéticas caracterizadas pela baixa produção de uma das partes (cadeias) que formam a hemoglobina. Isso provoca a redução na produção de hemoglobinas e torna as hemácias menores e mais pálidas.
A talassemia pode ser denominada alfa-talassemia ou beta-talassemia, de acordo com a parte da hemoglobina que teve sua produção prejudicada.
Assim como ocorre com a doença falciforme, a pessoa com beta talassemia herdou dois genes para a doença. Quando a pessoa recebe apenas um gene, ela possui o traço talassêmico, não tem manifestações clínicas, mas pode transmitir o gene com a alteração aos seus filhos.
O nome talassemia deriva da combinação das palavras gregas thalassé (mar) e haemas (sangue). Desta forma, a palavra representa a origem geográfica da doença, devido ao seu surgimento nos países banhados pelo mar, mais precisamente no Mediterrâneo, como Itália e Grécia.
A pessoa que possui apenas o traço talassêmico não apresenta qualquer sintoma, levando uma vida normal. Na maioria dos casos, a única mudança que se percebe é a cor da pele, que pode ser mais pálida do que nas pessoas normais.
Aparentemente saudáveis ao nascer, as crianças com talassemia desenvolvem, ao longo do primeiro ano de vida, os primeiros sinais daanemia característica da doença:
Palidez
Desânimo
Falta de apetite
Atraso no crescimento
Com o tempo, desenvolvem icterícia (os olhos ficam amarelos) e há ainda problemas nos ossos. A anemia contínua leva a um aumento do baço, fígado e coração. Os problemas no coração e as infecções são as causas mais comuns de morte entre as crianças com talassemia.
É preciso fazer a transfusão de sangue a cada 2 a 4 semanas, para corrigir a anemia e garantir que os tecidos recebam uma quantidade normal de oxigênio. As transfusões contínuas trazem o acúmulo de ferro, que se deposita no coração, fígado e outros órgãos vitais, podendo causar danos irreversíveis.
Além disso, por meio das transfusões de sangue, pode haver a transmissão de agentes infecciosos (vírus, bactérias e parasitas), que é a segunda causa de morte dos pacientes com talassemia, só atrás das complicações cardíacas decorrentes do acúmulo de ferro no coração. Até recentemente, a única droga utilizada para extrair o ferro do corpo era a deferoxamina, também chamada desferal. Esse remédio é injetado no paciente e tem ação mais eficiente quando aplicado durante várias horas do dia. Atualmente, já são disponíveis no Brasil medicamentos para uso oral, facilitando a vida do paciente.
Uma alternativa de cura cada vez mais comum é o transplante da medula óssea, a fim de que o órgão transplantado possa produzir quantidade normal de hemoglobina. Para se realizar o transplante, é necessário ter um doador compatível. Os doadores mais prováveis são um irmão ou uma irmã do paciente talassêmico.