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1 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU DIABETES MELLITUS O diabetes mellitus (DM) representa um grupo de doenças metabólicas, com etiologias diversas, caracterizado por hiperglicemia, que resulta de uma secreção deficiente de insulina pelas células beta pancreáticas, resistência periférica à ação da insulina ou ambas. As duas principais etiologias são o DM tipo 2 (DM2), que responde por 90 a 95% dos casos, e o DM tipo 1 (DM1), que corresponde a 5 a 10%. A hiperglicemia crônica do diabetes frequentemente está associada a dano, disfunção e insuficiência de vários órgãos, principalmente olhos, rins, coração e vasos sanguíneos. Prevalência vem subindo em proporções epidêmicas devido a maior longevidade, associada a aumento do sedentarismo e obesidade. No mundo, a prevalência de diabetes entre 20 a 79 anos de idade é de 8,3%, o que corresponde a 371 milhões de diabéticos. 50% das pessoas desconhecem o diagnóstico. Como 35 a 50% dos diabéticos tipo 2 são assintomáticos ou oligossintomáticos, o diagnóstico da doença, em geral, é feito tardiamente, com um atraso estimado de, pelo menos, 4 a 7 anos. Com isso, as complicações microvasculares e macrovasculares não raramente estão presentes quando há a detecção inicial da hiperglicemia. Em consequência das complicações crônicas, os diabéticos apresentam, em comparação à população não afetada pela doença, elevada morbidade, redução na expectativa de vida e mortalidade duas a três vezes maior. Essa evolução indesejada do diabetes poderia ser amenizada ou parcialmente evitada pelo diagnóstico e pelo tratamento precoces da doença e de suas complicações. Classificação 2 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Importante: Atualmente tem sido descrito DM1 em idosos, sendo o critério idade falho para a classificação. No diabetes LADA a destruição de células beta é de forma mais lenta, comumente não apresenta cetoacidose, e muitas vezes os pacientes são diagnosticados com DM2 até que seja feito a dosagem de auto-anticorpos. O Diabetes 1,5 apresenta autoimunidade e também resistência insulínica. DM gestacional: o diagnóstico se faz após a 24ª semana de gestação. Grávidas com glicose de jejum alterado antes de 24 semanas sugere que não houve um diagnóstico anterior (diabetes pré-gestacional). Diabetes por defeito genético: não se encaixa muito bem em tipo 1 e tipo 2. O diagnóstico é feito por testes genéticos, sendo que no Brasil é extremamente caro, não sendo então muito acessível, porém não afetando a conduta a ser tomada. 3 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Diferenciação de DM1 e DM2 DIABETES MELLITUS TIPO 1 Denominado inicialmente diabetes insulinodependente ou diabetes juvenil, o diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é causado por deficiência absoluta de insulina, consequente à destruição autoimune ou, bem mais raramente, idiopática das células beta pancreáticas. Tipicamente, pacientes com DM1 têm índice de massa corporal (IMC) normal, mas a presença de sobrepeso ou obesidade não exclui o diagnóstico, devido à prevalência crescente dessas condições em todas as faixas etárias. Uma característica marcante dos diabéticos tipo 1 é a tendência à cetose e a invariável necessidade de insulinoterapia como tratamento. Cetoacidose diabética pode ser a manifestação inicial da doença em até 30% dos casos em adultos e em até cerca de 65% das crianças. Patogênese A hiperglicemia permanente se manifesta quando 90% das ilhotas são destruídas. Alguns auto- anticorpos foram identificados como marcadores da destruição autoimune da célula beta. Os principais são os auto-anticorpos anti-ilhotas (ICA) e anti-insulina (IAA), antidescarboxilase do 4 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU ácido glutâmico (anti-GAD65) e para as tirosinofosfatases IA-2 e IA-2b. Eles geralmente precedem a hiperglicemia por meses a anos (estágio pré-diabético), e um ou mais deles estão presentes em 85 a 90% dos pacientes na ocasião do diagnóstico. Podem persistir por até 10 anos ou mais após o mesmo, sobretudo o anti-GAD65. Em crianças com menos de 10 anos de idade, os IAA podem preceder os demais anticorpos. Quanto maior o número de anticorpos presentes, e quanto mais elevados forem seus títulos, maior a chance de o indivíduo desenvolver a doença. DIABETES 1 IDIOPÁTICO O DM1 idiopático ou DM tipo 1B (DM1B) representa 4 a 7% dos pacientes com DM1 recém- diagnosticado e inclui casos de deficiência absoluta de insulina que não são imunomediados, nem estão associados ao HLA. Indivíduos com esse tipo de diabetes cursam com cetoacidose episódica e apresentam diferentes graus de deficiência de insulina entre os episódios. DIABETES AUTOIMUNE LATENTE EM ADULTOS Trata-se de uma forma de diabetes autoimune em que a velocidade da destruição das células beta pancreáticas é mais lenta do que a habitualmente observada no DM1. Em geral, manifesta- se entre 30 e 50 anos de idade, mas pode ocorrer mais cedo ou mais tardiamente. O LADA representa o tipo mais comum de diabetes autoimune em adultos e, possivelmente, a forma mais prevalente de DM autoimune em geral. Pacientes com LADA compartilham aspectos genéticos do DM1 e do DM2. Os pacientes com LADA habitualmente são diagnosticados como diabéticos tipo 2, dos quais se diferenciam pela presença de um ou mais auto-anticorpos contra as células beta – anti-GAD65 (o mais prevalente) e ICA – e pelos níveis do peptídeo C (PC). Estes últimos estão normais ou elevados no DM2 e quase sempre baixos no LADA. Os critérios diagnósticos do LADA incluem: Idade no diagnóstico entre 25 e 65 anos. Ausência de cetoacidose diabética (CAD) ou hiperglicemia acentuada sintomática no diagnóstico ou imediatamente após, sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12 meses (diferenciando-se do DM1 do adulto). Existência de auto-anticorpos, especialmente anti-GAD65 (diferenciando-se do DM2). Comparados aos casos de DM2, pacientes com LADA tendem a ser mais jovens, têm IMC mais baixo, menor prevalência de componentes da síndrome metabólica e necessidade mais precoce de insulinoterapia. OUTRAS FORMAS DE DIABETES AUTOIMUNE O aumento da prevalência da obesidade na infância e na adolescência e o diagnóstico mais precoce do DM1 têm levado ao aparecimento de jovens com características de DM2 com autoimunidade antipancreática. Esses pacientes têm sido denominados por alguns autores como tendo “diabetes duplo”, “diabetes híbrido”, “diabetes tipo 1,5” ou “diabetes autoimune latente do jovem (LADY)”. Os pacientes não tem anticorpos contra antígenos das células beta, mas apresentam resposta positiva às células T. DIABETES MELLITUS TIPO 2 Os principais mecanismos fisiopatológicos que levam à hiperglicemia no DM2 são: Resistência periférica à ação insulínica nos adipócitos, fígado e, principalmente, no músculo esquelético. Secreção deficiente de insulina pelo pâncreas. 5 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Aumento da produção hepática de glicose, resultante da resistência insulínica no fígado. Entretanto, outros componentes desempenham importante papel na patogênese do DM2: o adipócito (lipólise acelerada), o trato gastrintestinal (deficiência/resistência incretínica), as células alfa pancreáticas (hiperglucagonemia), o rim (reabsorção aumentada de glicose pelos túbulos renais) e o cérebro (resistência à insulina). Coletivamente, esses componentes compreendem o “octeto destruidor”. Insulina aumenta para tentar vencer a resistência. Desta forma a deficiência de insulina se torna relativa, pois o paciente possui insulina normal ou muitas vezes até aumentada (por aumentoda secreção pancreática), contudo esta não é capaz de vencer a resistência. 6 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU A incidência de DM2 é 5 vezes maior em pacientes com síndrome metabólica (SM) em comparação a um grupo de pacientes sem a síndrome. Incretinas Sintetizadas por células do trato GI, em resposta à presença do alimento. Estimulam a liberação de insulina mediada por glicose (apenas se glicemia estiver alta ou normal). Principais: GLP-1 e GIP. Intensificam a cascata de reações após a ligação ao GLUT-2. Estimula secreção de insulina dependente de glicose, inibe a secreção de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, provoca saciedade, reduz o apetite, pode levar a perda ponderal. Glucagon No DM2 seus níveis se apresentam aumentados. Não há supressão após a refeição. Isto ocorre pois a resposta às incretinas ficam prejudicadas. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL O DM gestacional (DMG) representa a principal complicação metabólica da gravidez. É definido como a intolerância à glicose, de qualquer grau, diagnosticada pela primeira vez durante a gravidez, e que pode ou não persistir após o parto. Em função da epidemia de obesidade e diabetes, tem ocorrido aumento na frequência de DM2 em mulheres em idade fértil e no número de grávidas com DM2 não diagnosticado. Assim, as mulheres nas quais for detectado diabetes na primeira visita do pré-natal devem ser diagnosticadas com diabetes pré-gestacional e não DMG. A gravidez é um estado diabetogênico caracterizado pela produção placentária de hormônios com efeito hiperglicemiante, particularmente a somatomamotrofina coriônica humana, resistência insulínica e degradação da insulina por enzimas placentárias. Para fazer frente a essa situação, o pâncreas precisa elevar o nível de secreção de insulina em 1,5 a 2 vezes. Quando isso não ocorre, o DMG tende a se manifestar. O quadro de DMG é revertido após o parto, mas tende a recorrer em gravidezes subsequentes. Gestantes com DMG estão sujeitas a complicações obstétricas e a maior frequência de partos por cesárea. Além disso, têm um risco aumentado para, futuramente, desenvolver DM2, dislipidemia e hipertensão. Como o DMG geralmente se manifesta a partir da 24ª semana de gestação, não implica risco aumentado para teratogênese, diferentemente do que ocorre quando há hiperglicemia no período da embriogênese fetal. 7 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU DIAGNÓSTICO CLÍNICO Os sintomas clássicos do DM (poliúria, polidipsia e polifagia, associadas à perda ponderal) são bem mais característicos do DM1, no qual são quase sempre encontrados. No entanto, a obesidade não descarta esse diagnóstico. No DM2, cerca de 50% dos pacientes desconhecem ter a doença por serem assintomáticos ou oligossintomáticos, apresentando mais comumente sintomas inespecíficos, como tonturas, dificuldade visual, astenia e/ou cãibras. Vulvovaginite de repetição e disfunção erétil podem ser, também, os sintomas iniciais. Cerca de 80% dos pacientes têm excesso de peso. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Glicemia de jejum. Teste oral de tolerância à glicose (TOTG): glicemia em jejum e 2 horas após 75g de glicose anidra (dextrosol®). Hemoglobina glicada (HbA1c ou A1c). TOGT (Teste oral de tolerância a glicose) Tem baixa reprodutibilidade, sua indicação está limitada a algumas situações específicas, sobretudo para o diagnóstico do diabetes gestacional e em pacientes com glicemia de jejum alterada. Hemoglobina Glicada (HbA1c) Representa 4 a 6% da hemoglobina (Hb) total. Produto da reação não enzimática entre a glicose sanguínea e o grupo aminoterminal de um resíduo da valina na cadeia beta da Hb. A % de Hb glicada é proporcional à concentração glicêmica. Reflete a glicemia média nos últimos 2 a 3 meses: o 50%: formada no mês precedente ao exame. o 25%: no 2º mês. o 25%: no 3º mês. Deve ser dosada em laboratório que use um método certificado pelo “National Glycohemoglobin Standardization Program” (NGSP). Além de diagnóstico, serve para avaliação do controle (a cada 3 ou 4 meses) padrão ouro na avaliação do controle glicêmico. 8 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Nessas situações, é mais recomendável avaliar o controle do DM pela frutosamina. Frutosamina Representa glicação da proteína, principalmente albumina. Reflete a glicemia média nos últimos 7 a 14 dias (1/2 vida da albumina é de 14 a 20 dias). A medida da frutosamina pode ser um método alternativo para avaliar o controle glicêmico dos pacientes que tenham condições que alterem os valores da HbA1c ou quando se queira avaliar mudanças a curto prazo no controle glicêmico (p. ex., durante a gravidez). O papel da frutosamina como fator preditivo para o desenvolvimento de complicações do diabetes ainda não foi determinado não possui valores de referência preconizados. EXAMES QUE AUXILIAM NO DIAGNÓSTICO E A DEFINIR A ETIOLOGIA Auto-anticorpos. Peptídeo C. Dosagem de auto-anticorpos Auto-anticorpos contra a célula beta são encontrados no DM1A e no LADA. Sua dosagem permite a distinção dessas condições com o DM2. O auto-anticorpo de maior utilidade é o anti- GAD65. Ele está presente em cerca de 80% dos casos de DM1 de instalação recente e ainda é detectado em 50% dos pacientes após 10 anos de diagnóstico. Os outros auto-anticorpos (ICA, 9 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU IAA, IA-2 e IA-2b) são encontrados em cerca de 70 a 80% dos pacientes diabéticos tipo 1 logo após o diagnóstico, mas tendem a desaparecer após 2 a 3 anos de duração da doença. Normalmente pede-se 2 dosagens de diferentes auto-anticorpos, se não for possível opta-se por 1, sendo este o anti-GAD65. O SUS fornece anti-GAD65 e IAA. Peptídeo C Peptídeo C e insulina originam-se da clivagem da pro-insulina. Secretado em concentrações equimolares com a insulina. Dosagem basal e 6 minutos após 1mg de glucagon avaliam a capacidade secretória pancreática de insulina. PC basal <0,9 e após estímulo <1,8 ng/ml indicam DM1; valores superiores são compatíveis com DM2. Avaliam então a reserva pancreática do paciente. DIAGNÓSTICO DO DM GESTACIONAL Toda gestante com fatores de risco deve ser investigada na primeira consulta de pré- natal, pelo métodos usuais. Se rastreamento positivo, deve ser considerada como diabetes pré-gestação. Se rastreamento negativo, fazer nova investigação entre a 24ª e 28ª semana: o 1 passo (TTOG: jejum, 1h e 2hs). o 2 passos (glicemia 1 hora após 50g de dextrosol – se positivo, glicemia jejum e 1, 2 e 3 horas após 100 g de dextrosol. 10 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU EM QUEM PESQUISAR DIABETES? AVALIAÇÃO E ACOMPANHAMENTO DOS PACIENTES COM DIABETES Peso, altura: IMC. Circunferência abdominal. Monitorização glicêmica (glicemia, glicemia capilar e HbA1c). Pressão arterial e pulsos periféricos. Perfil lipídico (Colesterol total, HDL, LDL, Triglicérides). Cálculo do risco de doença aterosclerótica cardiovascular. Função hepática. Função renal e pesquisa de albuminúria persistente. Avaliação oftalmológica. Avaliação pés. Monitorização glicêmica Recomendada para pacientes em múltiplas doses de insulina: Reduz HbA1c e complicações agudas (antes das refeições, algumas vezes após as refeições, antes de dormir, antes de atividade física, suspeita de hipoglicemia). Necessidade de automonitorização empacientes com DM2 em uso de drogas orais ou insulina basal não é clara: faltam estudos que demonstrem sua utilidade. Monitorização contínua: sistema FLASH de monitoramento de glicose (intersticial): 11 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Monitorização glicêmica: HbA1c Em todos os pacientes a cada 3 meses. Se estável, bem controlado: a cada 6 meses. Glicemia plasmática (comparar com HbA1c). TRATAMENTO Objetivos: o Redução das complicações microvasculares e macrovasculares. o Grandes estudos demonstram que o controle glicêmico + controle da PA, dislipidemia e uso de anti-plaquetários reduzem o número dessas complicações. o Evitar episódios frequentes de hipoglicemia. 12 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Controle glicêmico em pacientes já diagnosticados Controle de demais fatores de riscos 13 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Modificação estilo de vida (deve ser sempre adotada no tratamento) Dieta: o Visa redução do peso em pacientes com DM tipo 2 e/ou com sobrepeso. o Redução do consumo calórico em relação ao gasto energético. o Distribuição usual de CHO, proteínas e gordura. o Carboidratos obtidos preferencialmente de frutas, vegetais, alimentos integrais, laticínios, evitando o CHO simples, alimentos com alto índice glicêmico, ou grande quantidade de sódio e gordura (frutas e legumes – 8 a 10 porções). o Dar preferência a gordura mono e poli-insaturada. o Sódio: <2.300mg/dia. Atividade Física: o Pelo menos 150 min de atividade moderada e aeróbica/semana, em pelo menos 3 dias por semana e não mais que 2 dias sem praticar AF. o DM tipo 2 sem contra indicações devem praticar atividade para ganho de massa e resistência muscular, 2 vezes por semana. Interrupção tabagismo / etilismo (não mais de 2 porções/dia para homens e 1porção/dia para mulheres). Tratamento Farmacológico Antidiabéticos orais. Análogos do GLP-1. Insulina. TRATAMENTO DO DM2 O tratamento deve ter como base a reversão de anormalidades patogênicas conhecidas e não simplesmente a redução da HbA1c. A terapia deve ser iniciada precocemente para prevenir/alentecer a progressiva falência das células β (já bem estabelecida mesmo em indivíduos com tolerância diminuída à glicose). 14 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU 15 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU 16 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Metformina Indicada em todos os pacientes com DM2 que não tenham contraindicação. Atua reduzindo a resistência insulínica (aumenta atividade tirosinoquinase do receptor de insulina). Reduz gliconeogênese – reduz produção hepática de glicose (75% do seu efeito). Aumenta captação periférica de glicose (músculo). Alguns estudos sugerem que ela pode aumentar o GLP-1, reduzindo a secreção de glucagon. Comprimidos de 500, 850 e 1000 mg: o Inicia-se com 500 ou 850 mg dia e se necessário faz-se ajuste graduais até que se consiga um controle glicêmico adequado ou até que se atinja a dose máxima preconizada. o Glifage XR: comprimidos de 500 mg, 750 mg e 1g – muitas vezes preferível por ser administrada em uma única tomada e ser bem tolerada. Administrada junto com as refeições, pois elas retardam a absorção do medicamento e reduzem a chance de efeitos colaterais. Dose máxima: 2550mg/dia em duas ou três tomadas (mais de 2000mg/dia não há benefício adicional). Não induz ganho de peso e não causa hipoglicemia. Reduz risco CV. A metformina também melhora o perfil lipídico, caracterizando-se por redução de triglicerídeos e do LDL-colesterol (LDL-c), enquanto os níveis do HDL-colesterol (HDL-c) não se alteram ou aumentam discretamente. Efeitos adversos: Sintomas GI, acidose lática (muito rara - <1 caso/100.000), deficiência de vitamina B12 (dosar periodicamente). A metformina deve ser iniciada juntamente com as modificações do estilo de vida em todo paciente com DM2. Como monoterapia, ela reduz a glicemia de jejum (GJ) em 20 a 30%, a glicemia pós-prandial em 30 a 40% e a HbA1c em 1 a 2%. Contra indicações: 17 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU o DPOC grave, insuficiência hepática, ICC, fase aguda da doença miocárdica isquêmica, sepse, pacientes alcoolistas, com história de acidose lática. o Suspender 1 a 2 dias antes da realização de exames radiológicos contrastados. o Insuficiência renal: Pode ser usada se clearence de creatinina >45ml/min. Redução da dose em 50% com clearence entre 30 e 45 ml/min (Nestes casos tolera-se até 1g de metformina. Considerando que a dose que ela faz efeito, sem mais efeitos adicionais é 2g). Suspender se clearence menor que 30 ml/min. Indicada no pré-diabetes na presença, principalmente se um dos achados abaixo: o IMC > 35kg/m2 (Obesidade I) o < 60 anos o Passado de DMG o Aumento da A1c a despeito do tratamento não farmacológico o HF de DM o Hipertrigliceridemia o HDL baixo o HAS o A1c>6% Pesquisa DM uma vez por ano. Não usa inibidor de SGLT-2 com análogo de GLP-1, e nem análogos do GLP-1 com inibidores de DPP-4. Sulfonilureia As sulfonilureias agem primariamente via estímulo da secreção pancreática de insulina. Secundariamente, reduzem o débito hepático de glicose e aumentam a utilização 18 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU periférica de glicose. Elas se ligam a um receptor específico (denominado subunidade SUR) nos canais de potássio ATP-sensíveis (KATP), presentes nas células β e em outros tecidos. As sulfonilureias causam o fechamento desses canais pela subunidade Kir e, assim, desencadeiam a despolarização. O influxo de cálcio secundário à despolarização causa liberação de insulina. Convém ressaltar que essas substâncias estimulam a secreção, mas não a síntese de insulina, e requerem, portanto, células funcionantes para que atuem. O principal componente deste grupo é a Clorpropamida, que é menos potente que as novas sulfonilureias, causa mais efeitos colaterais e, devido a seu longo tempo de ação (até 62 horas), implica maior risco de hipoglicemia grave. Assim, seu uso não é mais recomendado. A Glibenclamida tem tempo de ação de 12 a 24 horas, o que possibilita sua administração em 1 a 3 tomadas diárias. É transformada no fígado em produtos geralmente inativos, mas alguns têm atividade hipoglicêmica. É excretada na urina (50%) e na bile (50%). Seu principal inconveniente é causar mais hipoglicemias graves do que os outros secretagogos de insulina. A Gliclazida é metabolizada no fígado, resultando em metabólitos desprovidos de ação hipoglicemiante e com excreção predominantemente renal (80%). Deve-se dar preferência à formulação com liberação modificada, que lhe confere ação prolongada (cerca de 24 horas) e menor risco de hipoglicemia, em consequência da taxa mais rápida de associação e dissociação com o receptor das sulfonilureias. A dose recomendada varia de 30 a 90 mg/dia, em uma única tomada diária. Apresenta maior seletividade pelo 19 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU receptores de sulfonilureias (SUR) nas células β (SUR 1). A gliclazida MR não interfere sobre o pré-condicionamento isquêmico, o qual, em última análise, diminuiria o risco de isquemia miocárdica. Eficácia e potência Tem boa eficácia, reduzindo a HbA1c em 1 a 2%. Com o passar do tempo, sua eficácia diminui (falência pancreática). Efeitos adversos: o Ganho de peso (aumento da insulina). o Hipoglicemia (menoscomum com a glimepirida e gliclazida): Em ordem decrescente de frequência, ela é observada com glibenclamida, clorpropamida, glimepirida e gliclazida MR. o Hiponatremia (potencializa a ação do ADH). Contra-indicado: insuficiência renal e hepática, complicações hiperglicêmicas agudas, DM1. Insuficiência renal: o Glibenclamida: contraindicado se Cl Cr<60. o Glimepirida: usar 1mg se Cl Cr entre 30 e 60 (suspender se <30). o Preferir gliclazida ou glipizida. Glitazonas Pioglitazona o Posologia: 15 a 30 mg em uma única tomada (dose máxima 45mg) (Actos®). o Reduz Hb1c em até 1,5%. 20 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU o Efeitos adversos: ganho de peso, edema e anemia diluicional, piora da ICC, aumento do risco de fraturas em mulheres na pós menopausa, piora da oftalmopatia de Graves, aumento do risco de câncer de bexiga. o Risco teórico de hepatotoxicidade (Troglitazona): medir transaminases antes de iniciar o tratamento e a cada 2 meses no 1º ano. Esta medicação foi recentemente retirada do mercado. o Contra Indicações: Insuficiência hepática ou elevação de transaminases. Insuficiência cardíaca. Alcoolistas. DM1 e gestante. Inibidores do DPP-4 Também chamados gliptinas, representam uma nova classe de antidiabéticos orais. Atuam como inibidores competitivos reversíveis da DPP-4 (enzima que rapidamente degrada o GLP-1 e o GIP), pela qual têm afinidades variadas. As gliptinas atuam estimulando o sistema das incretinas (GLP-1 e GIP), ao inibir seu metabolismo pela DPP-4. Portanto, a ação hipoglicêmica dos inibidores da DPP-4 se dá, indiretamente, pelo aumento nos níveis circulantes do GLP-1, com consequentes estímulo glicose-dependente da secreção de insulina pelas células β e inibição da secreção de glucagon pelas células α pancreáticas. Isso resulta em redução das glicemias de jejum e pós-prandial. Via de administração: oral o Vildaglitpina (Galvus®), o Sitagliptina (Januvia®), o Saxagliptina (Onglyza®), o Linagliptina (Trayenta®), o Alogliptina (Nesina®). Maior redução da HbA1c é observada quando as gliptinas são usadas junto com a metformina, em comparação com a monoterapia. 21 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Em geral, as gliptinas se mostraram bem toleradas na maioria dos estudos. Têm efeito neutro sobre o peso e não se associam a hipoglicemia significativa, nem reações adversas gastrintestinais. Uso com cautela em pacientes com histórico de pancreatite aguda. Glinidas Nesse grupo, incluem-se Repaglinida (Prandin®, Novonorm® – comp. 0,5, 1 e 2 mg) e Nateglinida (Starlix® – comp. 120 mg). A nateglinida (NAT) começa a agir após 4 minutos e sua ação dura 2 horas. Esses períodos de tempo são, respectivamente, de 10 minutos e 3 a 5 horas para a repaglinida (REP), que é metabolizada no fígado e tem excreção predominantemente biliar (90%). A excreção da NAT, no entanto, ocorre, sobretudo, por via renal. Aumentam a secreção de insulina, pelo fechamento dos canais de KATP na membrana das células β. Maior eficácia sobre a glicemia pós-prandial do que a glicemia de jejum. 22 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU As glinidas compartilham as mesmas indicações clínicas que as sulfonilureias e os inibidores da DPP-4, porém são menos eficazes. Além disso, necessitam ser administradas antes de cada refeição principal, o que dificulta a adesão adequada ao tratamento. Assim, atualmente, têm sido raramente prescritas. Inibidores da α-glicosidase A acarbose (Aglucose® – comp. 50 e 100 mg) é o único inibidor comercializado no Brasil. É pouco absorvida (0,5 a 1,7%) e atua no intestino delgado. A acarbose inibe, por competição, a ação das α-glicosidases, enzimas localizadas na superfície em escova dos enterócitos do intestino delgado. Com isso, ocorre retardo na digestão e na absorção dos carboidratos complexos pelo intestino delgado, postergando-se, assim, a passagem da glicose para o sangue. Desse modo, a acarbose é mais eficiente em reduzir a glicemia pós-prandial. Inicia-se com meio comprimido de 50 mg, juntamente com a primeira porção de alimentos das refeições principais, dobrando-se a dose após 4 a 8 semanas. Essa dose deve ser individualizada para cada paciente, variando de 25 a 100 mg 3vezes/dia. No entanto, doses > 150 mg/dia trazem poucos benefícios adicionais aos pacientes e aumentam consideravelmente os efeitos colaterais. Efeitos gastrintestinais (dor abdominal, diarreia e, sobretudo, flatulência) são uma grande limitação do uso da acarbose (até 50% dos pacientes suspendem o tratamento por causa deles). Em geral, a acarbose não modifica o peso corporal, mas, em alguns estudos, relatou-se uma perda média de 0,8 a 1,4kg. A exemplo da metformina e das glitazonas, a acarbose apenas excepcionalmente causa hipoglicemia. Essa última, contudo, pode surgir em pacientes em uso associado de sulfonilureias ou, principalmente, insulina. Inibidor do cotransportador 2 de sódio e glicose Também chamados gliflozinas, representam a mais nova classe de antidiabéticos orais. Atualmente, há 3 fármacos comercializados em nosso país: dapagliflozina, canagliflozina e empagliflozina, todos administrados em dose oral única diária. o Dapagliflozina (Forxiga® 10mg). o Canagliflozina (Invokana® - 100mg/dia; pode ser aumentado para 300mg/dia se ClCr>60 ml/min). o Empagliflozina (Jardiance® 10 e 25mg). 23 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Inibidores do SGLT2 causam glicosúria e reduzem a A1c em 0,8 a 1,2%. Com ou sem alimentos (Dapa, Empagliflozina) ou antes da refeição (Cana). Não devem ser usados em insuficiência renal moderada a grave, DM1, hiperglicemia aguda. Efeitos adversos: infecção genito-urinárias, usar com cautela em pacientes com hipotensão postural, evitar associação com diurético de alça. Pode contribuir para perda de peso (2-3kg), redução da PA (4mmHg), e tem baixo risco de hipoglicemia. Inibidores de SGLT-2 podem também aumentar o risco de hipotensão, por efeito de depleção de volume. Tais eventos parecem ser mais importantes em idosos, ocasionando maior risco de quedas. O efeito hipotensor não é dependente da dose e é mais proeminente na pressão arterial sistólica. As gliflozinas não devem ser usadas quando a TFG estiver < 45 mℓ/min, devido a sua baixa eficácia em reduzir a glicemia. QUAL HIPOGLICEMIANTE ORAL USAR? Na escolha da terapia do DM2, algumas variáveis devem ser consideradas: idade, peso, duração do diabetes, dislipidemia e intensidade da hiperglicemia e dos sintomas, assim como existência e grau de disfunção hepática ou renal. A metformina, na ausência de contraindicações, deve ser iniciada juntamente com as modificações no estilo de vida. Na contraindicação à metformina, podem ser usados uma sulfonilureia, um inibidor da DPP-4, um inibidor do SGLT-2, pioglitazona ou, mesmo, um dos análogos do GLP-1, quando a perda de peso mais rápida for um aspecto prioritário. A exaustão da célula β é o principal fator de diminuição da eficácia dos medicamentos orais. Nessa situação, a combinação de duas ou três medicações, com mecanismos de ação distintos, possibilitará uma resposta terapêutica satisfatória na maioria dos casos. 24 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Uma vez iniciada a terapia com metformina ou um fármaco alternativo, deve-se adicionar um outro medicamento caso não tenha havido uma resposta satisfatória dentro de 3 meses. Para os pacientes com A1C ≥ 8,0 ao diagnóstico, costumamos utilizar a combinação de duas medicações como tratamento inicial. Terapia oral combinada Atualmente,a combinação oral dupla mais recomendada tem sido metformina + inibidor da DPP-4. A combinação metformina + gliflozina (inibidor do SGLT-2), particularmente para pacientes com excesso ponderal e TFG > 45mℓ/min. A combinação metformina + sulfonilureia (de preferência, a gliclazida MR) pode ser empregada quando um tratamento de menor custo se fizer necessário. Hoje em dia, a terapia tríplice oral mais usual inclui metformina + iDPP-4 (ou sulfonilureia) + gliflozina (ou sulfonilureia). 25 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Insulinoterapia Indicada no DM tipo 2 quando: o Em combinação com antidiabéticos orais. o Ao diagnóstico se manifestações severas, G>300 e A1c > 9%. o Durante doenças agudas como sepse, IAM, AVC. o Crise hiperglicêmica. o Insuficiência renal, insuficiência hepática grave. Tratamento mais eficaz para diabetes. Induz ganho de peso, hipoglicemia e tem o inconveniente de ser injetável. Em casos de IR grave (p. ex., TFG < 15 a 30 mℓ/min), a insulina é sempre a terapia de escolha. Aspart (NovoRapid®), Lispro (Humalog®) e Glulisina (Apidra®) têm início de ação mais rápido e tempo de ação mais curto em comparação à INS-R (Insulina Regular), possibilitando melhor controle da glicemia pós-prandial e menor risco de hipoglicemia. Podem ser aplicadas 10 a 15 minutos antes ou até 20 minutos depois das refeições. Em contrapartida, a INS-R necessita ser aplicada 30 minutos antes. Insulina Glargina: pode ser aplicada tanto de manhã quanto a noite. Para pacientes em uso prévio de insulina NPH, em uma única aplicação diária, inicia-se a glargina na mesma dose. Se a NPH for administrada 2x ao dia, a dose deve ser de 20 a 30% menor. Pode ser iniciada com 10 unidades (0,2U/Kg) com reajuste de 2 unidades a cada 3 dias até que a glicemia de jejum se mantenha no nível desejado. Causa menos hipoglicemia e ganho de peso. Detemir: pode ser utilizada em uma ou duas aplicações diárias. Degludeca: possui perfil hipoglicêmico plano (sem picos), com maiores riscos de hipoglicemia noturna. Aplicada uma vez ao dia, sendo que a hora de administração pode ser modificada sem comprometimento do controle glicêmico. Os ajustes da dose são feitos semanalmente em 2 unidades (para mais ou menos), na dependência da meta de GJ. 26 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU QUAL INSULINA BASAL UTILIZAR? Ocorrência significativamente menor de hipoglicemia grave e hipoglicemia noturna com a Glargina. Em comparação à insulina NPH, a insulina Detemir causa menos hipoglicemia e menor ganho de peso, com controle glicêmico similar. Quando se utiliza Glargina, Degludeca ou Detemir, faz-se necessário adicionar outros medicamentos que controlem as incursões glicêmicas pós-prandiais, sejam hipoglicemiantes orais, análogos do GLP-1 ou, diante da falha dessas opções, insulinas de ação rápida (Regular) ou, de preferência, ultrarrápida (os análogos Aspart, Lispro ou Glulisina). Insulina Inalada Afrezza: ação rápida. Tosse, dor de garganta, hipoglicemia. Contraindicada em pacientes com asma, DPOC, tabagistas. ESQUEMA DE INSULINIZAÇÃO Esquema 1: adição da Glargina (pela manhã ou à noite), Detemir (antes do jantar ou ao deitar), NPH (à hora de deitar) ou Degludeca (pela manhã ou à noite), com manutenção dos antidiabéticos orais ou apenas da metformina. Indicação: controle glicêmico inadequado com medicamentos orais. Vale lembrar que o esquema 1 pode ser a terapia 27 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU inicial de diabéticos tipo 2 muito sintomáticos, sobretudo na presença de hiperglicemia intensa (GJ > 300 a 350 mg/dℓ e/ou A1C ≥ 9 a 12%). Esquema 2: manutenção do esquema anterior e adição da insulina Regular ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) antes da principal refeição do dia. Indicação: hiperglicemia pós-prandial, a despeito do esquema 1. Esquema 3: manutenção do esquema 1 e adição da insulina Regular ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) antes da principal refeição do dia e de uma segunda refeição. Indicação: quando hiperglicemia pós-prandial ocorre após mais de uma refeição, a despeito do esquema 2. Esquema 4: Opção 1: combinação de insulina basal (Glargina, Degludeca ou Detemir) com um análogo do GLP-1 (liraglutida, exenatida, dulaglutida etc.) Opção 2: administração 2 vezes/dia (antes do desjejum e do jantar) de Aspart bifásica, Lispro bifásica, Detemir + Aspart ou, como última opção, NPH + Regular. Aproximadamente 60 a 70% da dose diária é administrada pela manhã e 30 a 40% à noite, mas essa proporção precisa ser ajustada de acordo com o estilo de vida do paciente, seu padrão alimentar e o controle glicêmico. Em todas essas situações, a metformina pode ser mantida ou não. Indicação: ausência de resposta adequada aos esquemas anteriores. Esquema 5: insulinoterapia intensiva. Indicação: ausência de resposta adequada aos esquemas anteriores. Neste contexto, o esquema mais utilizado é o chamado basal- bolus, que consiste na administração da Glargina ou Degludeca (pela manhã ou à noite), associada a injeções pré-prandiais de insulina Regular ou, de preferência, de análogos de ação ultrarrápida. Essa abordagem possibilita um controle glicêmico melhor, mas tem como principais inconvenientes a necessidade de múltiplas injeções diárias e um risco maior para hipoglicemias. Outro esquema de insulinoterapia intensiva é a bomba de infusão contínua subcutânea, cuja maior limitação é o custo muito elevado. Ambas as opções são igualmente eficazes. ANÁLOGOS DO GLP-1 Estimula a secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o débito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, provoca saciedade, reduz o apetite e propicia perda ponderal. Esses fármacos são também denominados incretinomiméticos, pois simulam várias das ações do GLP-1 e têm se mostrado capazes de estimular a secreção insulínica e diminuir os níveis de A1C e a glicemia (jejum e pós-prandial), bem como suprimir a secreção de glucagon e induzir perda de peso. Foi também relatada a redução da resistência insulínica. Via de administração: SC o Exenatide (5mcg BID) (Byetta®), o Exenatide LAR (2 mg 1x/semana – não disponível no Brasil), o Liraglutide (Victoza® 1,2 ou 1,8 mg/dia), o Lixizenatida (Lyxumia®) (20mcg MID), o Dulaglutida (Trulicity), 1,5mg por semana. Sintomas gastrintestinais (sobretudo, náuseas, vômitos e diarreia) e reações no local das aplicações são os principais efeitos colaterais dos GLP-1-RA. Náuseas (leve a moderadas) representam a manifestação mais frequente (vistas em até 30 a 50%), mas somente em até 5% dos pacientes são causa de interrupção do tratamento. Evitar o uso em pacientes com pancreatite aguda. De modo geral, em termos de melhora do controle glicêmico, liraglutida revelou-se superior. 28 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU TRATAMENTOS EM IDOSOS Neste grupo etário, a preocupação maior deve ser com a ocorrência de hipoglicemias. A metformina (MET) pode ser considerada a escolha, desde que a TFG seja > 60 mℓ/min. Usar doses menores se a TFG for < 60 mℓ/min e, de preferência, evitar MET se TFG <45 mℓ/min. Outra opção atraente são os inibidores da DPP-4, devido à baixa ocorrência de hipoglicemia. Entre as sulfonilureias, deve-se dar preferência à gliclazida MR (pelo menor risco de hipoglicemia), em doses menores do que as usadas em indivíduos mais jovens. Deve-se evitar a clorpropamida e a glibenclamida, em função do alto risco de hipoglicemia. A ICC é o principal problema da terapia com pioglitazonaem idosos. Os inibidores do SGLT-2 podem ser usados nos casos com excesso de peso, caso a TFG seja > 45 a 60 mℓ/min, atentando para o risco de hipotensão em caso do uso associado de diuréticos. Lembrar que, em idosos com múltiplas comorbidades, transtornos cognitivos, tendência a cair ou sob polifarmácia, níveis de HbA1c< 8% ou mesmo < 8,5% podem ser meta terapêutica aceitável. Também se deve ser mais cauteloso no controle da PA. De fato, hipoglicemias podem levar a déficit cognitivo e podem favorecer o surgimento ou agravamento de déficit cognitivo e demência, bem como predispor a arritmias e à elevação da PA. Da mesma forma, aumento no risco de queda é umas das complicações de hipotensão e hipoglicemia. GRAVIDEZ E LACTAÇÃO Insulinoterapia continua sendo a opção de escolha para o diabetes gestacional (DMG). A combinação de metformina com insulina foi um pouco superior à insulinoterapia isoladamente. Tratamento da HAS no paciente diabético A maioria dos pacientes requer dois ou mais medicamentos para um adequado controle da PA. Os inibidores da enzima de conversão (IECA) continuam sendo considerados a opção de escolha. Bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) devem ser usados em pacientes com intolerância aos IECA (p. ex., tosse). Caso seja necessário, pode-se adicionar um diurético tiazídico em doses baixas (p. ex., hidroclorotiazida, 12,5 a 25 mg/dia; clortalidona, 12,5 a 25 mg/dia; ou indapamida, 1,5 mg/dia) ou um bloqueador dos canais de cálcio (p. ex., o anlodipino, 5 a 10 mg/dia). Em pacientes com PA inicial > 150/100 mmHG, recomenda-se a prescrição de terapia dupla. Quando a TFG estimada for < 30 mℓ/min, deve-se usar um diurético de alça em vez de um tiazídico. Em gestantes IECA e BRA são contraindicados, sendo recomendado metildopa, labetalol, diltiazem, clonidina e prazosina. 29 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU TRATAMENTO DO DM1 A insulinoterapia é a base para o tratamento do diabetes mellitus tipo 1 (DM1), enquanto a orientação alimentar, a atividade física e o monitoramento glicêmico são procedimentos complementares na terapia dessa enfermidade. O objetivo do tratamento do DM1 é manter a glicemia e a hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) o mais próximo possível da normalidade, com o intuito de controlar a sintomatologia dos pacientes e prevenir as complicações agudas (cetoacidose diabética) e crônicas (retinopatia, nefropatia, neuropatia e doença cardiovascular). 30 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Insulina de ação rápida Representada pela insulina Regular. As duas principais indicações são controle da glicemia pós-prandial e correção de episódios ou períodos hiperglicêmicos (insulina pré-prandial/bolus). Além disso, é a insulina mais empregada no tratamento da cetoacidose diabética. Insulina de ação ultra-rápida São representadas pelos análogos Lispro, Aspart e Glulisina. Podem ser aplicadas um pouco antes ou logo depois das refeições. Proporcionam melhor controle da glicemia pós-prandial. Insulina de ação intermediária Representada pela NPH. Requer duas aplicações diárias. Insulina de ação lenta Função de prover a insulinemia basal. Necessário coadministração da insulina regular para evitar hiperglicemia pós-prandial. Apenas uma aplicação diária. Menor risco de hipoglicemia, principalmente noturna. Objetivos do tratamento O principal objetivo de qualquer esquema terapêutico para o DM1 é possibilitar um controle metabólico (dos carboidratos, lipídico e proteico) o mais perto possível do normal, sem riscos de hipoglicemias e sem prejuízo do bem-estar psíquico-social. Esquemas de insulinoterapia Uma aplicação diária: Recomenda-se injeção única de insulina de ação intermediária (NPH) ou lenta (Glargina) pela manhã. 31 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Duas aplicações diárias: É o esquema mais frequentemente utilizado no Brasil. Entre os vários esquemas existentes, o mais popular, devido ao menor custo, é a associação de insulina de ação intermediária (NPH) à de ação rápida (Regular) ou ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina), aplicadas antes do café da manhã e do jantar. Preconiza-se que, aproximadamente, 70% da dose sejam aplicados pela manhã e os 30% restantes à noite. Do total da insulina matutina, 70% devem ser NPH e 30%, Regular (ou Lispro, Aspart ou Glulisina), enquanto a dose noturna será repartida de maneira igual (50% e 50%) entre os dois tipos de insulina. Importante: Apesar da necessidade de monitoramento glicêmico diário, as alterações de dosagens devem ser realizadas em intervalos de, pelo menos, 2 dias, tempo necessário para adaptação do paciente ao novo esquema, a não ser que as glicemias estejam muito alteradas ou haja sintomas de hiper ou hipoglicemias, situações em que as mudanças devem ser feitas de imediato. Insulinoterapia intensificada: Há duas modalidades básicas: infusão contínua subcutânea (ICS ou bomba de insulina) e múltiplas aplicações diárias. Nesta última, por exemplo, utiliza-se o esquema com insulina Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes das refeições + NPH (ou Detemir) 2 vezes/dia (antes do café da manhã e do jantar ou à hora de deitar) ou Glargina ou Degludeca (antes do café da manhã ou do jantar). Monitoramento glicêmico O monitoramento glicêmico é realizado com o intuito de avaliar o controle glicêmico em tempo real (glicemia capilar) ou quase real (glicemia intersticial do monitor glicêmico contínuo com leitura aberta, frequentemente acoplado à bomba de insulina), retrospectivamente (glicemias laboratoriais, HbA1c, frutosamina e sistema de monitoramento glicêmico contínuo cego ou leitura fechada). Glicemias laboratoriais (jejum e/ou pós-prandial) Devido à natureza instável do DM1, as dosagens das glicemias em jejum e pós-prandial são pouco úteis, tanto para avaliação do controle glicêmico quanto como guia para alterar o esquema terapêutico. Hemoglobina glicada A HbA1c é considerada o padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico, devendo ser realizada a cada 3 a 4 meses. A ADA tem recomendado como meta níveis de HbA1c <7%. Valores acima desse patamar implicam aumento progressivo no risco para complicações crônicas do DM. Frutosamina Tem maior utilidade em situações que interfiram com a dosagem da HbA1c ou naquelas em que haja necessidade de mudanças rápidas no tratamento do diabetes, como na gravidez. Automonitoramento glicêmico O automonitoramento glicêmico (AMG) tem como principais objetivos: (1) determinar o controle glicêmico em diferentes horários do dia, relacionando-os com períodos 32 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU alimentares, atividade física, estresse etc., e (2) por meio de um esquema algorítmico, estabelecer a quantidade necessária de insulina a ser usada pelo próprio paciente, naquele momento, para obtenção da meta glicêmica. o Fase 1: AMG em jejum e pré-prandial, resultado da ação das insulinas basais (Glargina, Detemir ou NPH). o Fase 2: AMG pós-prandial, reflexo do efeito das insulinas de ação rápida ou ultrarrápida (picos ou bolus). o Fase 3: jejum, pré-prandiais, pós-prandiais e madrugada (3 a 4 da manhã), refletindo a ação integrada do tratamento como um todo (insulinização, alimentação e atividade física). o Além das glicemias, o paciente deve preencher o diário alimentar com informações detalhadas sobre tipos, quantidades e horários da alimentação. Monitoramento glicêmico contínuo O aparelho deve ser usado por um tempo mínimo de 3 dias, e o paciente é orientado a preencheruma ficha diariamente com informações sobre consumo de alimentos, aplicação de insulina (horário, tipo e quantidade), exercícios e sintomas sugestivos de hipoglicemia. Os dados coletados são, então, processados em um computador sob a forma de gráficos ou tabelas e utilizados para mudanças mais pontuais no esquema terapêutico. Contagem de carboidratos É mais uma das inúmeras estratégias alimentares em que se contabilizam os gramas de carboidratos consumidos nas refeições e se enfatiza a relação entre alimento, atividade física, glicemia, medicamento e peso corporal. Tem como objetivo a obtenção do controle metabólico glicêmico, lipídico e proteico, o ajuste individualizado da insulina em relação ao consumo de carboidratos em uma refeição e o tratamento adequado das hipoglicemias, evitando o exagero de açúcares, com consequente hiperglicemia. A quantidade de carboidratos é de, aproximadamente, 50 a 60% do valor calórico diário total, cujo cálculo deve levar em consideração altura, peso, história de peso, hábitos alimentares, estilo de vida, atividade física e objetivos do tratamento. Dose da insulina A dose diária de insulina no DM1 recém-diagnosticado ou logo após a recuperação da cetoacidose diabética varia entre 0,5 e 1,0 U/kg. Mais tarde, a necessidade insulínica se reduz de 0,4 a 0,6 U/kg/dia, para novamente aumentar de 1,2 a 1,5 U/kg/dia durante a puberdade ou períodos de estresse físico ou emocional. Insulinemia basal e bolus Esses métodos tentam simular a fisiologia normal da secreção pancreática, com o objetivo único de manter, em um indivíduo normal, glicemias dentro de limites estritos: valores não inferiores a 60 mg/dℓ durante períodos de jejum ou interprandiais, e nunca > 140 mg/dℓ após as refeições. 33 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Fator de sensibilidade e dose bolus corretiva ou suplementar Regra dos 1.500, na qual o FS corresponde a 1.500 divididos pela dose diária total de insulina. o Por exemplo, se o paciente estiver usando 30 U de insulina (basal + bolus) ao dia, seu FS será 1.500/30 = 50. Isso significa que a aplicação de 1 unidade de insulina de ação rápida irá diminuir a glicemia em 50 mg/dℓ. A dose corretiva ou suplementar (DC ou DS) pode ser calculada pela divisão da diferença entre a glicemia atual (GAT) e a glicemia-alvo (GAL) pelo FS (DC ou DS = GAT – GAL/FS) Para a maioria dos pacientes, a glicemia-alvo é de 100 mg/dℓ. Entretanto, em pacientes com maior tendência à hipoglicemia, a GAL deve ser maior (120 a 140mg/dℓ), enquanto na gravidez esse alvo deve ser menor (90 mg/dℓ). Se tomarmos como exemplo um paciente com FS de 30, glicemia de 220 mg/dℓ e meta glicêmica de 100 mg/dℓ (portanto, 220 – 100/30 = 4), a aplicação de 4 U trará a glicemia em 2 a 4 horas para 100 mg/dℓ. Relação insulina/carboidrato (dose bolus de alimentação) Traduz a quantidade de insulina (em unidades) capaz de metabolizar uma determinada quantidade de carboidratos (em gramas). Essa relação é individual e pode variar desde 1 unidade de insulina a cada 5 g de carboidratos (CHO) até 1 unidade a cada 25 g de CHO. Regra dos 500, em que o número 500 é dividido pela dose diária total de insulina. Por exemplo, em um indivíduo que usa 50 U de insulina/dia, a razão insulina/carboidrato será 500/50, ou seja,10. Isso significa que 1 unidade de insulina rápida ou ultrarrápida metabolizará 10 g de carboidratos. 34 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Exemplo: criança de 8 anos de idade com DM1; dose total de insulina/dia, 20 U; café da manhã consistindo em 1 copo de leite (12 g CHO), 1/2 pão francês com requeijão (14 g CHO) e 1 maçã pequena (12 g); glicemia pré-café da manhã, 175 mg/dℓ; meta glicêmica, 100 mg/dℓ. Pergunta-se: qual a quantidade de insulina ultrarrápida a ser aplicada? Passo 1: calcule a razão insulina/carboidrato por meio da Regra dos 500. Assim, 500/20 = 25, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida cobrirá 25 g de CHO. Passo 2: calcule a dose bolus de alimentação. Quantidade total de CHO a ser ingerida: 12 + 14 + 12 = 38 g CHO. Dose bolus de alimentação = 38/25 = 1,5 U. Passo 3: calcule o fator de correção pela Regra dos 1.500. Assim, 1.500/20 = 75, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida consumirá 75 mg/dℓ de glicose. Dose bolus corretiva: glicemia atual – meta glicêmica/fator de correção = 175 mg/dℓ – 100 mg/dℓ/75 = 1 U. Passo 4: calcule a dose total. Dose bolus alimentação + dose corretiva = 1,5 U + 1 U = 2,5 U. Múltiplas doses de insulina NPH (ou Detemir), antes do café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). As doses da NPH (ou Detemir) tendem a ser fixas, com reajuste na da manhã baseando-se na glicemia pré-jantar, enquanto a glicemia de jejum direcionará a dose da NPH (ou Detemir) do jantar. As doses bolus (rápida ou ultrarrápida) são variáveis e dependerão da contagem de carboidratos e das glicemias obtidas pré-refeições. Os reajustes serão baseados nos valores das glicemias pós-prandiais. Para os pacientes com hiperglicemia ao acordar, devido ao fenômeno do alvorecer, a insulina NPH (ou Detemir) deverá ser aplicada à hora de deitar, em vez de antes do jantar. NPH ou Detemir antes do café da manhã, almoço e jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). Esquema utilizado quando o anterior não conseguir um bom controle. Com a divisão da insulina NPH em três doses, ocorrerá diminuição dos seus picos de ação, melhor uniformidade de ação, menores excursões glicêmicas e diminuição das hipoglicemias. Os reajustes de NPH ou Detemir baseiam-se na glicemia de jejum para a do jantar, na glicemia pré-almoço para NPH do café da manhã e na glicemia pré-jantar para NPH do almoço. As insulinas de ação rápida ou ultrarrápida seguem o esquema já mencionado anteriormente. NPH ou Detemir antes do café da manhã, almoço, jantar e ao deitar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). Esquema que pode ser utilizado quando o anterior não estiver controlando a hiperglicemia causada pelo fenômeno do alvorecer. Glargina ou Degludeca antes do café da manhã (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. As doses da Glargina ou Degludeca devem ser reajustadas pela glicemia de jejum, enquanto as da insulina rápida ou ultrarrápida seguem as propostas já mencionadas anteriormente. Glargina (ou Detemir) antes do café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. Esquema proposto quando houver falha do esquema anterior. Infusão subcutânea contínua de insulina ou bombas de insulina As bombas de insulina são aparelhos mecânicos conectados a um cateter inserido no tecido subcutâneo, que libera insulina ultrarrápida continuamente, nos formatos basal 35 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU e bolus. Desse modo, elas simulam a fisiologia das células beta por meio de melhor farmacocinética da insulina infundida. Tanto a bomba de infusão de insulina (CSII) quanto a terapêutica de múltiplas doses de insulina (MDI) constituem métodos eficazes de implementar o manuseio intensivo do DM1, com o intuito de alcançar níveis glicêmicos quase normais e obter um estilo de vida mais flexível. A CSII possibilita maior probabilidade de se atingir melhor controle glicêmico com menos hipoglicemia, menor frequência de hipoglicemiasassintomáticas e melhor qualidade de vida. Além disso, os riscos e os efeitos adversos da terapêutica insulínica em pacientes com DM1 em insulinização intensiva são menores nos pacientes em uso dessa terapia, quando comparados a pacientes em MDI. Para tal, o ajuste cuidadoso das doses basais e de bolus e o seguimento adequado do paciente são imprescindíveis. Hiperglicemia matinal Efeito Somogyi: Diminuir a dose da insulina NPH ou lenta aplicada à noite e/ou fornecer mais alimentos na hora de deitar. Queda dos níveis circulantes de insulina: mostra-se mais comum do que o efeito Somogyi e tem como tratamento o aumento da dose noturna de insulina NPH ou, de preferência, apenas a troca do horário de aplicação, de antes do jantar para a hora de deitar. Outra opção seria o uso de insulina com efeito terapêutico mais prolongado, como Glargina ou Degludeca. DM1 e cirurgia Otimização do controle glicêmico antes do ato cirúrgico, se necessário em regime de internação hospitalar. Autorizar cirurgias eletivas apenas quando: HbA1c < 9,0%, ou Glicemia de jejum < 180 mg/dℓ, ou Pós-prandial < 230 mg/dℓ. Avaliação criteriosa em busca de doença arterial coronariana, doença vascular periférica, doença vascular encefálica, nefropatias e neuropatia, principalmente a autonômica. 36 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU Durante e após a cirurgia (até que o paciente esteja plenamente consciente e alimentando-se, sem vômitos): Infusão intravenosa de solução contendo glicose e potássio. Insulinoterapia por bomba de infusão contínua intravenosa ou insulina de ação ultrarrápida subcutânea. Monitoramento das glicemias capilares a cada 1 a 4 horas, até a normalização do quadro clínico e da alimentação oral, quando o paciente deverá, então, retornar ao esquema ambulatorial prévio. Insulinoterapia na insuficiência renal crônica COMPLICAÇÕES Objetivo do tratamento é reduzir as complicações agudas (CAD ou estado hiperglicêmico) e as complicações crônicas: Complicações microvasculares (controle glicêmico estrito): o Nefropatia. o Retinopatia. o Neuropatia. Complicações macrovasculares (controle de outros fatores de risco): o Doenças cardiovasculares (IAM, AVC, obstrução arterial periférica). Prevenção e avaliação de complicações microvasculares 1- Retinopatia: Investigada através de avaliação oftalmológica (mapeamento de retina). Deve ser pesquisada em todos os pacientes com DM2 ao diagnóstico e em DM1 maiores de 10 anos dentro de 3 a 5 anos do início do diabetes. Após isto: a cada 6 meses ou 1 ano. 2- Nefropatia: Deve ser pesquisada em todos os pacientes com DM2 ao diagnóstico e em DM1 dentro de 3 a 5 anos do início do diabetes. Após isto: a cada 6 meses ou 1 ano. Como investigar? o Inicialmente, exame de urina rotina: se proteinúria: solicitar proteinúria em urina de 24 horas: se > 500 mg: nefropatia clínica. o Se exame de urina rotina sem proteinúria: investigar microalbuminúria. 37 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU 3- Neuropatia: Neuropatia diabética periférica. Polineuropatia simétrica generalizada. Sensorial aguda. Simétrica distal. Autonômica. Neuropatia focal Pé diabético (Exame dos pés) Pelo menos 1 vez ao ano. Pulsos periféricos (pediosos, tibial posterior). Deformidades, calosidades, feridas, etc. Teste de sensibilidade: o Teste com o monofilamento de 10 g (monofilamento de 5.07 de Semmes- Weinstein): utilizado para determinar futuros riscos de ulceração. Associado a pelo menos mais 1 dos testes abaixo: o Teste de sensação vibratória: utiliza-se um diapasão de 128 Hz sobre a parte óssea dorsal do hálux. o Sensação dolorosa: pino. o Sensação profunda com o martelo: pesquisa do reflexo de tendão de Aquiles. Orientações: o Não andar descalço. o Não colocar os pés de molho em água quente. o Nem usar compressas quentes. o Cortar unhas de forma reta. o Não usar calçados apertados, de bico fino, com sola dura ou tiras entre os dedos. o Não usar remédios para calos, nem cortá-los com qualquer objeto; calos devem ser tratados por um profissional de saúde especializado. o Não usar cremes nem hidratantes entre os dedos. o Após o banho, enxugar bem os pés, inclusive entre os dedos. o Inspecionar o interior dos calçados antes de usá-los. o Sempre usar sapatos com meias, trocando-as diariamente. o Usar meias com costura para fora (externa), ou, preferencialmente, sem costuras. 38 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU o Examinar os pés diariamente e procurar um serviço de saúde quando perceber o aparecimento de bolhas, feridas ou mudança na coloração dos pés. o Os pés do diabético devem ser examinados regularmente por um profissional de saúde. Doença Arterial Periférica Avaliação: Palpação dos pulsos, coloração da pele, atrofia de pelos, lesões que não cicatrizam. Determinação do índice tornozelo-braquial (ITB): em pacientes com > 50 anos e em pacientes menos de 50 anos de idade que tenham outros fatores de risco DAP (tabagismo, hipertensão, dislipidemia ou 10 anos ou mais de DM). Afere-se a pressão sistólica (doppler manual de transdutor de 8-10 Mhz) das artérias distais de ambos os pés e divide-se o maior valor pelo maior valor da pressão sistólica das artérias braquiais. As recomendações da ADA para pesquisa da isquemia miocárdica silenciosa por meio do teste ergométrico: Diabéticos que mostrem sintomas cardíacos típicos (dor precordial, dispneia) ou sintomas atípicos que apresentem ECG de repouso alterado. Indivíduos assintomáticos com diagnóstico de Doença vascular periférica ou carotídea. Sedentários que desejem começar um programa de atividade física de alta intensidade. 39 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU 40 ENDOCRINOLOGIA GABRIELA CARVALHO ABREU
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