Aula 3 Doença de Marek

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Aula 3: Doença de Marek
Sanidade Avícola
Professor: Paulo Sérgio
É uma doença neoplásica causada por herpesvírus que causa lesões a nível de olhos, musculatura, nervos periféricos (principalmente em nervo ciático) e vísceras como fígado, baço, rins, intestinos, coração, pró ventrículo e também pode levar ao aparecimento de lesões oculares graves, fazendo com que haja o desenvolvimento de tumores nessas áreas. Isso se deve as diferentes cepas virais envolvidas. 
Causam alta mortalidade e condenação de carcaça;
Ocorre uma infiltração de células mononucleares heterogêneas nos tecidos, que formarão um tumor. Existem várias cepas de vírus que tem tropismos diferentes por cada região citada acima.
A vacinação dos pintinhos é feita com uma máquina que vacina os ovos quando o pintinho ainda é um embrião, aos 18 dias de vida internamente, assim os pintinhos já nascem previamente vacinados. 
Foi descrita por um pesquisador Joseph Marrk, que descobriu a forma neural que atinge os nervos periféricos, isso ocorreu em 1930. As neoplasias normalmente têm um período de incubação longo, porém na doença de marek as lesões de vísceras são semelhantes a leucose aviária, por isolamento e histopatologia verifica-se que a forma de tumor era diferente, além do vírus causador ser diferente, a leucose tem células homogêneas, enquanto que Marek apresenta células tumorais heterogêneas. 
Marek tardia - começou a aparecer depois do amadurecimento sexual, sendo ainda mais confundida com a leucose. Algumas cepas são apatogênicas, fazem a infecção mas não chegam a se tornarem células tumorais.
- No caso da leucose aviária pode ter comprometimento grave em reprodutoras devido a transmissão vertical
congênita e hereditária. 
A nível de olhos, as lesões são mais raras e a doença causa uma descoloração e perda do contorno da íris.
Herpesvírus
• HV1 – Doença de Marek; células capazes de produzirem tumor. 
• HV2 – Isolado de galinhas
• HV3 ou HVT – Isolado de Perus
• Somente HV1 é oncogênico.
A vacina é basicamente produzida com o Herpes vírus dos perus (HVT), que causam imunidade cruzada com os herpes vírus das galinhas (HV2). Fizeram ainda posteriomente uma mistura da cepa apatogênica com a cepa dos perus sendo HVT + SP1. 
Doença de Marek
– 1907 – Marek descreveu a doença caracterizada por infiltração mononuclear em nervos periféricos em galos que apresentavam paresia.
– Nos anos 60 ficou muito conhecida esta doença caracterizada por linfomas viscerais, sendo o herpesvírus descrito como o agente etiológico;
Ainda em 1960 a atenuação e utilização do vírus em vacinas representaram um dos maiores avanços no controle desta doença;
– Foi a primeira vacina efetiva contra câncer em todas as espécies.
É um grande problema para a avicultura, antes da realização da vacinação precoce. 
No abate das aves, era necessário o descarte pois na evisceração havia tumores nos órgãos dos animais. 
As microlesões começam a aparecer com 42 dias, e o animal já está prestes a ir ao abate. Assim o animal mesmo que haja falha vacinal pode acabar sendo comercializado.
Etiologia
Herpesvírus
• As partículas do HV são encontradas no núcleo das células, sendo constituído de uma fita dupla de DNA.
• São envelopados e a infecção da célula está associado à absorção e penetração com posterior replicação
das partículas virais dentro da célula infectada.
• Antígeno B produzido pelo gene gB é o produto proteico associado com resposta imune no hospedeiro;
Ocorrem três tipos de infecção
Latente
Produtiva, caracterizada pela replicação do DNA viral com morte celular e produção de partículas virais;
Transformante, quando altera o fenótipo da célula só ocorre com HV1, e estão relacionados aos genes 132, pp38 e meq.
Em linfomas são detectados antígenos de superfície associados ao tumor chamados MATSA (Marek associated tumor surface antigen);
– O DNA viral pode se integrar ao DNA da célula hospedeira;
HV1- patótipos
– mMDV – moderado;
– vMDV – virulento
– vvMDV – muito virulento
Inativado 10 minutos pH3 ou 11
Sobrevive: 2 semanas/4ºC, 4 dias/25ºC, 18 hrs/37ºC, 30 min/56ºC, 10 min/10ºC.
Na década de 60 o frango ia para o abate com cerca de 60 dias, período suficiente para que houvesse o desenvolvimento dos tumores. É uma neoplasia de galinhas jovens que faz com que a carcaça seja eliminada no abatedouro.
A descoberta da vacina foi o grande “boom” da época, e desde então, todo pintinho é vacinado contra a doença de Marek. 
Há cepas que fazem a infecção, porém o animal não desenvolve a neoplasia. Por outro lado, já cepas totalmente patogênicas em que o animal apresentará a sintomatologia das lesões. Perus não apresentam a doença.
Hoje em dia os frangos saem para o abate com cerca de 40 dias devido à manipulação genética que foi feita ao longo dos anos e, devido a essa grande manipulação genética que foi feita ao longo dos anos, os frangos apresentam uma grande susceptibilidade a quadros como a síndrome da morte súbita e ascite.
Os hospedeiros naturais são as galinhas; não acomete outras aves.
Dependendo da cepa, há um ciclo patogênico ou um ciclo não patogênico. 
O vírus está no ar e é muito associado a células, estando, em grande parte, associado às células epiteliais dos folículos das penas. Quando as aves se movimentam ou perdem suas penas, esses vírus ganham o ar e acabam infectando outras aves pela via aerógena.
A célula epitelial do folículo da pena é uma célula de replicação, e a célula de transcrição são os pré-linfócitos T. tropismo viral, ele se replica ali, mas as células apresentam constante descamação, o que leva a manutenção do ciclo, se é uma cepa patogênica isso gera células linfoides mononucleares e células tumorais, levando ao tumor. Devido a isso a manutenção do vírus no ambiente é constante. 
Patogenia
– 4 fases de Infecção
• Produtiva restritiva: alterações degenerativas primárias;
• Latente
• Citolítica com imunossupressão permanente;
• Proliferativa: tumoração
– Partículas virais entram pelo Trato respiratório;
– Atacam células fagocíticas;
– Chegam ao baço, bursa e timo onde infectam células B;
– Ocorre reação inflamatória nestes órgãos;
- Ocorre imunossupressão;
– Aves resistentes podem desenvolver a forma latente da infecção;
– Aves sensíveis vão desenvolver a terceira fase da infecção;
– Pode haver formação de tumores
Sinais clínicos e Lesões:
– Sinais nervosos são variáveis dependendo do nervo afetado, pode haver paralisia completa, opistótono,
torcicolo, asas caídas, afecção do nervo vago que pode levar a disfunção do papo (papo pendular)
– Em casos agudos a ave pode apresentar uma ataxia e mortalidade, ou podem apresentar severa depressão e morte sem nenhum sinal clínico característico.
Alguns animais podem apresentar cegueira com infiltração linfóide na íris.
– Morte ocorre devido a severa desidratação e anorexia devido a impossibilidade dos animais se locomoverem até os comedouros e bebedouros.
– Antigamente a morbidade podia atingir 30%, sendo que a mortalidade era em igual número. Hoje após o
emprego de vacinas esse número foi reduzido para 5% em poedeiras e 0.1% em frangos;
– Alterações macroscópicas podem ser eventualmente observadas em nervos periféricos (celíaco, mesentérico e ciático) e gânglios mas nunca no cérebro.
Nos nervos pode se observar alterações no tamanho, presença de estriações, coloração amarelada ou edema. – Microscopicamente é uma lesão de caráter inflamatório, caracterizada por infiltração de linfócitos, edema, desmielinização e proliferação das células de Schwann, ou neoplásico consistindo de massas de linfoblastos, desmielinização e proliferação das células de Schwann. Células mononucleares. 
Os tumores podem ocorrer em qualquer lugar, mas principalmente fígado, baço, rins, coração, gônadas e íris. A estirpe do vírus e linhagem do hospedeiro influenciam neste aspecto. As lesões tumorais nos diversos órgãos são proliferativas, com presença de pequenos e médios linfócitos e células reticulares primitivas.Na bursa pode haver atrofia das camadas cortical e medular, com formação de cistos e infiltração linfóide interfolicular. 
– Pode haver aplasia de medula óssea e presença de tumores.
Forma neural (clássica) – só causa paralisia. Pode acometer o plexo braquial (asas ficam caídas), plexo ciático (maior nervo da ave, é o mais acometido) e nervo vago (cabeça e papo caídos, pode gerar diagnóstico diferencial com o botulismo), ocorrem apenas em nervos periféricos. A lesão mais comum é no nervo ciático, que causa paralisia. É uma lesão unilateral, ou seja, acomete apenas um dos lados do nervo ou do plexo ciático. O animal fica em posição de bailarina, pois uma das patas está lesionada enquanto que a outra se dispõe a frente do animal, tentando se equilibrar. O plexo ciático com tumor aumenta de tamanho e muda a sua coloração – de branco para avermelhado, castanho ou marrom. O nervo fica aumentado de 3 a 4 vezes o seu tamanho normal. 
As lesões das formas visceral, ocular e cutânea podem ser confundidas com as lesões encontradas em quadros de Leucose Aviária, o que pode ser diferenciado através de histopatologia, onde a lesão da leucose apresenta-se na forma de uma infiltração de células homogêneas e não heterogêneas como na doença de Marek.
O botulismo das aves também pode causar paralisia, porém é periférica e flácida, a ave fica toda mole. Acomete toda a inervação periférica, inclusive folículo da pena. Pode-se pegar a ave pelo dorso, dar uma pequena forçada e as penas sairão todas na mão.
Forma visceral – se caracteriza pelo aparecimento de nódulos tumorais em fígado, rins, baço. A carcaça é toda descartada, causando um enorme prejuízo na produção. O descarte é pelo “aspecto repugnante” da carcaça. Pontos esbranquiçados no fígado podem ser confundidos com tuberculose aviária, mas o Brasil não possui essa doença.
Forma ocular – extremamente rara, pois depende do tropismo da cepa. Causa descoloração e perda do contorno da íris, sendo uni ou bilateral, levando a cegueira. Essa ave é abatida sem nenhum problema com sua carcaça. 
Forma cutânea – hipertrofia dos folículos da pele, causando aspecto repugnante e nodular na superfície dérmica. Carcaça cheia de nódulos e por isso também é descartada. Mais comum atualmente, ocorrem por erros vacinais.
Em alguns casos, acompanhando as lesões, pode haver também o desenvolvimento de tumor nas gônadas (ovários/testiculos). Ou ainda tumores em músculo peitoral. Esses quadros são raros. 
A doença de Marek causa uma imunodepressão onde a Bolsa de Fabrício (constituinte importante do sistema imune das aves) fica edemaciado, hemorrágico. Isso gera a diminuição da imunidade do animal. 
Imunidade e Vacinação
– imunidade celular e humoral;
– Vacinas de vírus inativados desenvolve imunidade contra todos os tipos de infecção enquanto que o uso de vacinas com células tumorais apenas protege contra a formação de tumores.
– Imunidade humoral é necessária para diminuir a proliferação viral
- Imunidade mediada por células T inibe a infecção.
– Vacinas vivas com as estirpes HVT e HV 2 ou inativadas da estirpe HV 1 é direcionada contra antígenos dos vírus e tumores, reduzindo a replicação viral e também a infecção latente.
 - Variantes Biológicas e recombinação de variantes. 
Diagnóstico
Clínica, lesões, histopatologia e também pode ser feito através de isolamento viral.
O melhor como opção é a histopatologia. 
Lesões tumorais em nervos periféricos e vísceras e histopatologia destes tumores apresentando infiltração proliferativa;
– Uso de PCR, imunohistoquímica
– O isolamento pode ser feito em células de rins de galinhas e fibroblasto de embrião de galinha.
– Uso de aves sentinelas não vacinadas onde se efetua o isolamento do vírus em lesões ou células brancas do sangue. 
Prevenção e controle
– Não existe tratamento sendo que a vacinação representa a estratégia principal para prevenção e controle da doença de Marek.
– A vacina atinge efetividade superior a 90% em condições comerciais.
Vacinas são administradas logo após a eclosão ou in ovo aos 18 dias de incubação.
– É necessário sete dias para que a imunidade sólida seja estabelecida. 
– Técnicas de boa biossegurança com sistema all in all out, desinfecção, boa intervalo de vazio sanitário podem melhorar muito o controle e a prevenção da doença de Marek
Vacinação; todo pintinho deve ser vacinado com 18 dias de incubação ou com 1 dia de vida na região cervical. Não existe tratamento.