Mod 3 - caso 1 (2)

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Toxicidade→ envolve a liberação do toxicante para o alvo ou alvos e interações com alvos moleculares endógenos que iniciam distúrbios na função e/ou na estrutura celular ou que podem iniciar mecanismos de reparo nos níveis molecular, celular e/ou tecidual.
Biotransformação de produtos tóxicos→ toxificação ou ativação metabólica.
Biotransformações que eliminam o toxicante ou previnem sua formação→ detoxificação
Mecanismos de Toxicidade
- Em geral, o toxicante é liberado para o alvo, reage com ele, e a disfunção celular resultante manifesta-se em toxicidade. Algumas vezes, o xenobiótico não reage com a molécula-alvo específica, mas influencia de maneira adversa no ambiente biológico, causando disfunção nos órgãos, nas moléculas, nas organelas e células, produzindo efeitos deletérios. 
Etapa 1: O toxicante é liberado para o órgão-alvo ou alvos;
Etapa 2a: interage com moléculas-alvo endógenas; 
Etapa 2b: altera o ambiente;
Etapa 3: desencadeia perturbações na função e/ou na estrutura celular;
Etapa 4: iniciam os mecanismos de reparo em nível molecular, celular e/ou em nível tecidual.
- Quando as perturbações induzidas pelo toxicante excedem a capacidade reparadora ou quando o reparo não funciona, a toxicidade ocorre. 
Etapa 1
- A intensidade do efeito tóxico depende da concentração e da persistência do toxicante no sítio de ação. 
- O toxicante é uma espécie química que reage com o alvo molecular endógeno ou altera de forma significativa o ambiente biológico, iniciando as alterações estruturais e funcionais, resultando em toxicidade.
- O toxicante pode ser um composto químico original ao qual o organismo é exposto (composto parental), um metabólito ou espécies reativas de oxigênio ou de nitrogênio (ROS ou RNS).
- O aumento da concentração é facilitado pela absorção, distribuição no sítio de ação, reabsorção e toxificação, enquanto a eliminação pré-sistêmica, a distribuição para fora do sítio de ação, a excreção e a detoxificação diminuem a concentração do toxicante no alvo.
Absorção: transferência do composto químico do sítio de exposição, geralmente da superfície corpórea interna ou externa, para dentro da circulação sistêmica.
Eliminação pré-sistêmica: durante a transferência do sítio de exposição para a circulação sistêmica, os toxicantes podem ser eliminados. 
Distribuição para o alvo e para longe do alvo: Toxicantes saem do sangue durante a fase de distribuição, entram no espaço extracelular e alcançam o sítio ou sítios de ação, geralmente uma macromolécula na superfície ou no interior de um tipo específico de célula.
Mecanismos que facilitam a distribuição para o alvo:
Porosidade do endotélio capilar.
Transporte especializado através da membrana plasmática: Canais de Na+, K+-ATPase, Ca+2 dependentes de voltagem, absorção mediada por carreador, endocitose e reciclagem da membrana facilitam a entrada de toxicantes nas células específicas, transformando-as em células-alvo.
Acumulação em organelas celulares. 
Ligação reversível intracelular: Compostos químicos como cátions orgânicos e inorgânicos e hidrocarbonetos policíclicos aromáticos acumulam-se em células contendo melanina por ligação à melanina.
Mecanismos que dificultam a distribuição para o alvo
Ligação com proteínas plasmáticas: ajudam a sair do sangue e entrar nas células., portanto ligações fortes com proteínas plasmáticas atrasam e prolongam os efeitos e a eliminação de toxicantes.
Barreiras especializadas: A ausência de frestas nos capilares de neurônios, os quais estão unidos por junções extremamente apertadas, previnem o acesso de compostos químicos hidrofílicos para o cérebro, exceto pelo transporte ativo. Células espermatogênicas são cercadas por células de Sertoli, que são unidas para formar a barreira sangue-testículo. A transferência de toxicantes hidrofílicos através da placenta também é restrita, porém, nenhumas dessas barreiras é efetiva contra substâncias lipofílicas.
Distribuição dos sítios de armazenamento: alguns compostos se acumulam no tecido onde não tem efeito significativo, diminuindo sua disponibilidade para os sítios-alvo.
Associação com proteínas ligantes intracelulares: a ligação a sítios intracelulares não específicos reduz a concentração de toxicantes no sítio de ação.
Liberação a partir de células: Toxicantes intracelulares podem ser transportados de volta para o espaço extracelular. A família transportadora de membrana ATP-dependente, conhecida como proteínas multidrogas resistentes (mdr), expulsam os compostos das células.
Excreção: Excreção é a remoção de xenobióticos do sangue e seu retorno para o ambiente externo. A excreção é um mecanismo físico, enquanto a biotransformação é um mecanismo químico para a eliminação do toxicante. Os principais órgãos de excreção – rins e fígado – removem de maneira eficiente compostos altamente hidrofílicos, como ácidos e bases. Não existem mecanismos de eliminação eficientes para com- postos químicos não voláteis, altamente lipofílicos. Três processos um tanto ineficientes estão disponíveis para a eliminação de tais compostos:
Excreção pelas glândulas mamárias e pelo leite;
Excreção biliar;
Excreção para o lúmen intestinal a partir do sangue.
Reabsorção: Toxicantes liberados para o interior dos túbulos renais podem ser difundidos de volta por meio das células tubulares para os capilares peritubulares. Essa reabsorção do fluido tubular aumenta a concentração intratubular, bem como o tempo de residência do composto químico pela diminuição do fluxo urinário. A reabsorção pela difusão é dependente da solubilidade lipídica do composto e inversamente relacionada com a intensidade da ionização, porque as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis.
Toxicantes liberados para o sistema digestório pela excreção biliar, gástrica e intestinal e secreção por glândulas salivares e exócrinas pancreáticas podem ser reabsorvidos por difusão pela mucosa intestinal. A reabsorção de compostos excretados na bile é possível somente se eles forem suficientemente lipofílicos ou forem convertidos para formas lipossolúveis no lúmen intestinal.
Intoxicação: biotransformação para produtos danosos. A toxificação confere propriedades físico-químicas que alteram de forma adversa o microambiente de processos ou estruturas biológicas. 
Detoxificação: Biotransformações que eliminam o toxicante ou previnem a formação desses toxicantes.
Etapa 2 – Reação do toxicante com a molécula-alvo
Atributos da molécula-alvo: Os alvos mais prevalentes e toxicologicamente relevantes são os ácidos nucleicos (principalmente o DNA), as proteínas e as membranas. Para identificar de forma conclusiva a molécula-alvo como a responsável pela toxicidade, deve ser demonstrado que o toxicante (1) reage com o alvo e afeta negativamente sua função; (2) alcança uma concentração efetiva no sítio-alvo; e (3) altera o alvo de maneira mecanisticamente relacionada à toxicidade observada.
Tipos de ligação: covalente, não covalente, abstração de hidrogênio, transferência de elétrons e reações enzimáticas. 
Efeitos toxicantes sobre as moléculas-alvo:
Disfunção das moléculas-alvo: É comum os compostos químicos inibirem a função da molécula-alvo, bloqueando receptores de neurotransmissores ou canais iônicos, inibindo enzimas e interferindo com a dinâmica do citoesqueleto. A função proteica é comprometida quando a conformação ou a estrutura é alterada pela interação com o toxicante. Toxicantes podem, também, interferir na função-modelo do DNA. A ligação covalente de compostos químicos ao DNA causa um erro de pareamento dos nucleotídeos durante a replicação.
Destruição das moléculas-alvo: toxicantes alteram a estrutura endógena primária de moléculas por ligação cruzada e fragmentação.
Formação de neoantígenos: ligação dos xenobióticos ou de seus metabólitos com proteínas podem desencadear uma resposta imune.
Toxicidade não iniciada pela reação com moléculas-alvo: alguns xenobióticos alteram o microambiente biológico produzindo uma resposta tóxica. Incluídos aquiestão (1) agentes químicos que alteram as concentrações de íon H+ na biofase aquosa; (2) solventes e detergentes que físico-quimicamente alteram a fase lipídica da membrana celular e destroem gradiente de solutos transmembrana; e (3) xenobióticos que causam lesão pela ocupação de um sítio ou de um espaço.
Etapa 3 – Disfunção celular e toxicidade resultante
Desregulação celular induzida por toxicante: 
Desregulação da expressão gênica: ocorre em elementos que são diretamente responsáveis pela transcrição, em componentes de via de transdução de sinal intracelular e síntese, armazenamento ou liberação de moléculas sinalizadoras extracelulares. 
Desregulação da transcrição: xenobióticos podem interagir com a região promotora dos genes, com os fatores de transcrição, ou com outros componentes do complexo de iniciação da transcrição. Os xenobióticos podem mimetizar os ligantes naturais, mudar o padrão de diferenciação celular pela superexpressão de vários genes, podem também desregular a transcrição alterando as regiões reguladoras dos genes e promotor da metilação. 
Desregulação da trandução de sinal: Moléculas sinalizadoras extracelulares, tais como fatores de crescimento, citocinas, hormônios e neurotransmissores, podem ativar fatores de transcrição utilizando receptores da superfície celular e redes de transdução de sinal intracelular. Compostos químicos podem causar transdução anômala de sinal, na maioria das vezes, pela alteração na fosforilação proteica, e algumas vezes pela interferência com a atividade GTPase das proteínas G, rompendo interações normais proteína-proteína ou estabelecendo uma interação anormal, ou pela alteração da síntese ou degradação da sinalização de proteínas. Tais intervenções acabam influenciando a progressão do ciclo celular.
Transdução de sinal quimicamente alterado com efeito proliferativo: xenobióticos que facilitam a fosforilação por transdutores de sinais frequentemente promovem mitose e formação de tumor.
Transdução de sinal quimicamente alterado com efeito anti-proliferativo: a desaceleração da sinalização proliferativa au- mentada após lesão celular pode comprometer a substituição das células lesadas.
Desregulação da produção do sinal extracelular: Hormônios da hipófise anterior exercem efeitos mitogênicos sobre as glânduas endócrinas periféricas, atuando nos receptores da superfície celular. A produção do hormônio da hipófise está sob o controle de feedback negativo pelos hormônios das glândulas periféricas. A diminuição da secreção do hormônio da hipófise produz apoptose, seguida pela involução da glândula-alvo periférica.
Desregulação da atividade celular em progresso.
Desregulação das células eletricamente excitáveis: A perturbação, por compostos químicos, da atividade celular em andamento ocorre por alteração (1) da concentração de neurotransmissores; (2) da função do receptor; (3) da transdução de sinal intracelular; e (4) dos processos de finalização de sinal.
Alteração nos níveis de neurotransmissores: compostos químicos podem alterar níveis de neurotransmissores sinápticos pela interferência na sua síntese, no armazenamento, na liberação ou na remoção das imediações do receptor.
Interações do receptor de neurotransmissor com o toxicante: alguns compostos químicos interagem diretamente com receptores de neurotransmissores, incluindo (1) agonistas que se associam com o sítio ligante de receptores e imitam ligantes naturais; (2) antagonistas que ocupam o sítio de ligação do ligante, mas não podem ativar o receptor; (3) ativadores; e (4) inibidores que se ligam a um sítio do receptor que não está diretamente envolvido com o ligante. Na ausência de outras ações, agonistas e ativadores imitam, enquanto os antagonistas e os inibidores bloqueiam a resposta fisiológica característica dos ligantes endógenos.
Interações do transdutor de sinal com o toxicante: muitos compostos químicos alteram a atividade neuronal e/ou muscular pela ação do processo de transdução de sinal. Canais de Na+ voltagem-dependente, que transduzem e amplificam sinais excitatórios gerados pelos canais de cátion ligante-dependente, são ativados ou inativados por vários toxicantes.
Interações do finalizador de sinal com o toxicante: o sinal celular gerado pela entrada de cátions é finalizado pela remoção de cátions por meio de canais ou transportadores. A inibição da saída de cátions prolonga a excitação.
Desregulação da atividade de outras células: Enquanto muitos mecanismos de sinalização operam em células não excitáveis, como as células exócrinas secretoras, células de Kupffer e células betapancreáticas, o distúrbio nesses processos normalmente apresenta menos consequências.
Comprometimento da manutenção celular interna: mecanismos tóxicos de morte celular
- Existem três distúrbios bioquímicos que podem se iniciar devido a morte celular programada por compostos químicos: depleção de ATP, aumento sustentado de Ca2+ intracelular e superprodução de ROS e RNS. 
Depleção do ATP: O comprometimento da fosforilação oxidativa causa detrimento nas células devido à falha na refosforilação de ADP, que resulta na acumulação de ADP e de seus produtos de degradação e na depleção de ATP.
Aumento prolongado de Ca2+ intracelular: Os níveis de Ca2+ intracelular são altamente regulados e mantidos pela impermeabilidade da membrana plasmática ao Ca2+ e pelos mecanismos de transporte que removem o Ca2+ do citoplasma. O Ca2+ é ativamente bombeado do citosol através da membrana plasmática e sequestrado no retículo endoplasmático e na mitocôndria. Os agentes tóxicos induzem a elevação dos níveis citoplasmáticos de Ca2+ pela promoção da entrada de Ca2+ ou inibição de sua saída do citoplasma. Substâncias tóxicas também podem aumentar os níveis de Ca2+ citosólico induzindo seu vazamento da mitocôndria ou do retículo endoplasmático. Elas também podem diminuir a saída de Ca2+ por meio da inibição dos transportadores de Ca2+ ou depleção de suas forças motrizes. A elevação prolongada de Ca2+ intracelular é prejudicial porque pode resultar em (1) depleção da reserva de energia pela inibição da ATPase usada na fosforilação oxidativa; (2) disfunção de microfilamentos; (3) ativação de enzimas hidrolíticas; e (4) geração de ROS e RNS.
Superprodução de ROS e RNS: A superprodução de ROS e RNS pode ser secundária à hipercalcemia intracelular, uma vez que o Ca2+ ajuda a gerar ROS e/ou RNS por ativar desidrogenases no ciclo do ácido cítrico, levando a aumento da atividade da cadeia de transporte de elétrons e ao aumento da formação de O2•– e HOOH, e por ativar a óxido nítrico sintase, que provoca a for- mação de ONOO–.
Etapa 4 – Reparo ou Falha no reparo
Reparo molecular: reparo de proteínas, lipídeos, reparo de DNA, reparo direto do DNA, reparo por excisão (remoção de bases danificadas do DNA), reparo recombinacional ou pós-replicação do DNA.
Reparo dos neurônios periféricos: a recuperação axonal é impedida por glicoproteínas inibitórias e proteoglicanas sulfato condroitinas produzidas pelos oligodendrócitos e pela cicatriz produzida pelos astrócitos. Embora o dano ao sistema nervoso seja irreversível, o grande número reserva de células ner- vosas pode compensá-lo parcialmente, assumindo as funções dos neurônios perdidos.
Reparo Tecidual: apoptose (supressão ativa de células danificadas) -> proliferação (regeneração tecidual) -> substituição por mitose das células perdidas -> substituição da matriz extracelular -> inflamação -> síntese de proteínas alteradas (proteínas na fase aguda) -> reações generalizadas
Mecanismos de adaptação: A adaptação da toxicidade pode resultar de mudanças biológicas causando: 
Menor disponibilidade do agente tóxico no alvo de ação; 
Menor suscetibilidade do alvo; 
Capacidade aumentada do organismo de se reparar; 
Mecanismos fortificados para compensar a disfunção infligida pelo agente tóxico. 
A adaptação envolve a percepção do agente nocivo e/ou do dano ou disfunção inicial e uma resposta que, em geral, ocorre por expressão genética alterada.
Certos compostosquímicos induzem mudanças adaptativas que diminuem sua disponibilidade por redução da absorção, aumento de seu sequestro por ligação a proteínas intracelulares, acréscimo da desintoxicação ou promoção de sua expulsão da célula.
Falha no reparo: O reparo costuma falhar quando o dano sobrepuja os mecanismos de reparo e quando as enzimas ou cofatores necessários são consumidos. Algumas vezes, a lesão induzida pelo agente tóxico afeta o próprio processo de reparo. Por fim, alguns tipos de danos tóxicos não podem ser reparados de forma efetiva, como ocorre quando xenobióticos estão covalentemente ligados a proteínas. Também é possível que o reparo contribua para a toxicidade. Entretanto, o reparo também pode desempenhar um papel importante na toxicidade. Isso é observado após lesão tecidual crônica, em que o processo de reparo se perde, levando a uma proliferação descontrolada em vez de a um remodelamento do tecido. Tal proliferação pode gerar neoplasias, enquanto a superprodução de matriz extracelular resulta em fibrose.
Toxicidade resultante de falha no reparo: pode ocorrer em nível molecular, celular ou tecidual. Algumas toxicidades envolvem falhas em níveis isolados, tais como enzimas ou processos específicos, ou em níveis diferentes, tais como necrose tecidual, fibrose e carcinogênese química.
Absorção, Distribuição e Excreção de Toxicantes
- A disposição de uma substância química ou xenobiótico é definida como as ações que compõem sua absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. A caracterização quantitativa da disposição dos xenobióticos é denominada farmacocinética ou toxicocinética.
- A toxicidade de uma substância depende da dose. A concentração de uma substância química em seu local de ação é, em geral, proporcional à dose, mas a mesma dose de dois ou mais produtos químicos pode levar a concentrações amplamente diferentes na disposição dos toxicantes. 
Se a fração absorvida ou a taxa de absorção for baixa, um toxicante pode nunca atingir concentrações altas o suficiente para produzir toxicidade em um potencial local de ação.
A distribuição de um toxicante pode ser tal que ele se concentre em um tecido que não é seu órgão-alvo, diminuindo, dessa forma, sua toxicidade.
A biotransformação de um agente químico pode resultar na formação de metabólitos mais ou menos tóxicos que o composto de origem, a uma taxa mais rápida ou mais lenta, com consequências óbvias para a concentração no órgão-alvo e, consequentemente, para a toxicidade também.
- Se um toxicante é distribuído e armazenado na gordura, sua eliminação provavelmente será lenta, pois níveis muitos baixos no plasma impedem que o clearance renal ou outros clearances ocorram de forma rápida.
- A pele, os pulmões e o sistema digestório (canal alimentar) são as principais barreiras que separam os organismos superiores de um ambiente que contém um amplo número de toxicantes.
- Exceções são agentes cáusticos e corrosivos (ácidos, bases, sais e oxidantes) que atuam topicamente. 
- Um toxicante absorvido para a corrente sanguínea por qualquer uma dessas três barreiras é distribuído para o organismo, incluindo o local onde produz dano, o órgão-alvo ou tecido-alvo.
Membranas Celulares
- Toxicantes normalmente atravessam as membranas de diversas células, como o epitélio estratificado da pele, a fina camada de células dos pulmões ou do sistema digestório, o endotélio capilar e células do tecido ou órgão-alvo.
- As proteínas estão inseridas na dupla camada, e algumas atravessam essas camadas, permitindo a formação de poros aquosos.
- O toxicante pode atravessar a membrana por: 
Transporte passivo, no qual a célula não gasta energia; 
Transporte especializado, no qual a célula fornece energia para transportar o toxicante através da membrana.
Absorção
- Os principais locais de absorção são o sistema digestório, os pulmões e a pele.
Absorção de toxicantes pelo sistema digestório: Apesar de estar no interior do corpo, os conteúdos do SD podem ser considerados externos ao organismo. A menos que um agente nocivo tenha propriedades cáusticas ou irritantes, toxicantes no SD não costumam produzir danos sistêmicos a um indivíduo até serem absorvidos.
A absorção de toxicantes pode ocorrer ao longo de todo o SD, mesmo na boca e no reto. Se um toxicante é uma base ou um ácido orgânico, ele tende a ser absorvido por difusão simples na parte do SD na qual ele está presente na forma mais lipossolúvel (não ionizada).
O SD de mamíferos tem um sistema de transporte especializado (mediado por carreadores) para a absorção de nutrientes e eletrólitos. O SD também tem, pelo menos, um sistema de transporte ativo que reduz a absorção de xenobióticos. As mdr (também chamadas de glicoproteínas-p) localizam-se nos enterócitos. Quando as substâncias químicas que são substratos para mdr ingressam no enterócito, elas são exsudadas de volta ao lúmen intestinal.
O número de toxicantes ativamente absorvidos pelo SD é baixo; a maior parte ingressa no organismo por difusão simples. Substâncias lipossolúveis são absorvidas por esse processo mais rápida e amplamente do que substâncias hidrossolúveis.
Material particulado também pode ser absorvido pelo epitélio GI. Nesse caso, o tamanho da partícula determina a taxa de absorção, e as características de lipossolubilidade e ionização são menos importantes. O tamanho da partícula é inversamente rela- cionado à taxa de absorção.
A resistência ou falta de resistência de substâncias químicas à alteração pelo pH ácido do estômago, pelas enzimas do estômago ou intestino ou pela flora intestinal é de extrema importância. A difusão simples é proporcional não apenas à área superficial dos vilos e microvilos e à permeabilidade, mas também ao tempo de per- manência em diversos segmentos do canal alimentar.
A taxa de absorção de um toxicante que permanece por maiores períodos no intestino aumenta, enquanto daquele que permanece menos tempo, diminui. O tempo de permanência de uma substância química no intestino depende da motilidade intestinal.
A absorção de um toxicante do SD também depende das propriedades físicas do composto, como lipossolubilidade e taxa de dissolução. Um aumento na lipossolubilidade, em geral, aumenta a absorção de substâncias químicas, e a taxa de dissolução é inversamente proporcional ao tamanho da partícula.
A quantidade de uma substância química que ingressa na circulação sanguínea após administração oral depende da quantidade absorvida pelas células gastrintestinais, biotransformação pelas células gastrintestinais e extração pelo fígado para a bile.
Absorção de toxicantes pelos pulmões: 
- Gases e vapores: A taxa de absorção de gases nos pulmões é variável e depende da taxa de solubilidade do toxicante (concentração no sangue/ concentração na fase gasosa antes ou na saturação) em equilíbrio. 
Para gases com uma taxa de solubilidade muito baixa, a taxa de transferência depende sobretudo do fluxo sanguíneo através dos pulmões (limitado pela perfusão), ao passo que para gases com uma alta taxa de solubilidade, ela é fundamentalmente uma função da taxa e da profundidade da respiração (limitada pela ventilação).
- Aerossóis e partículas: As principais características que afetam a absorção após a exposição a aerossóis são o tamanho do aerossol e a solubilidade das substâncias químicas nele presentes. 
Quanto menor a partícula, mais longe na árvore respiratória ela será depositada.
Partículas de diâmetro igual ou maior do que 5m, em geral, são depositadas na região nasofaríngea e são removidas ao se limpar ou assoar o nariz ou espirrar.
Essas partículas e as inaladas pela boca são engolidas após poucos minutos. Partículas solúveis podem se dissolver no muco e ser carregadas para a faringe ou ser absorvidas pelo epitélio nasal para o sangue.
Partículas de aproximadamente 2,5m de diâmetro são depositadas sobretudo nas regiões traqueobronquiais, a partir das quais são retiradas pelo movimento retrógrado da camada de muco das porções ciliadas do sistema respiratório.
Algumas partículas,por fim, podem ser deglutidas e absorvidas no sistema digestório. 
Partículas com até 1m de diâmetro ingressam nos sacos alveolares dos pulmões. Podem ser absorvidas para o sangue ou eliminadas pela linfa após serem retiradas pelos macrófagos alveolares.
A remoção ou absorção de material particulado dos alvéolos parece ocorrer por três mecanismos principais:
As partículas podem ser removidas dos alvéolos por um processo físico. É considerado que as partículas depositadas na camada fluídica dos alvéolos são aspiradas para a porção mucociliar da região traqueobronquial. Deste local, são transportadas para a boca e podem ser deglutidas. 
As partículas presentes nos alvéolos podem ser removidas via fagocitose pelos macrófagos alveolares. Essas células são encontradas em grande quantidade nos pulmões e contêm muitas partículas fagocitadas de origem endógena e exógena. Elas migram para a porção final distal mucociliar, são removidas e, por fim, deglutidas.
Remoção pode ocorrer via linfa, apesar de o material particulado poder permanecer no sistema linfático por longos períodos.
A remoção total de partículas dos alvéolos é relativamente ineficiente; no primeiro dia, apenas cerca de 20% das partículas são removidas, e a porção que permanece por mais de 24 horas é lentamente removida. A taxa de clearance pelos pulmões pode ser prevista pela solubilidade de um composto nos fluidos pulmonares. Quanto menor a solubilidade, menor a taxa de remoção. 
Absorção de toxicantes através da pele
Para ser absorvido através da pele, um toxicante deve atravessar a epiderme ou as glândulas sudoríparas, as sebáceas e os folículos pilosos. Agentes químicos que são absorvidos pela pele precisam atravessar sete camadas de células antes de ingressar nos capilares sanguíneos e linfáticos da derme.
A camada determinante da quantidade de um agente químico que será absorvida pela pele é o estrato córneo, a camada mais externa da epiderme, com células queratinizadas densamente compactadas que perderam seus núcleos e por isso são biologicamente inativas.
Todos os toxicantes se movem pelo extrato córneo por difusão passiva. Substâncias polares parecem se difundir pelas superfícies externas de filamentos proteicos do extrato córneo hidratado, enquanto moléculas não polares se dissolvem e difundem pela matriz lipídica entre os filamentos proteicos.
A absorção percutânea também consiste na difusão do toxicante através das camadas inferiores da epiderme (extrato granuloso, espinoso e germinativo) e derme, que contém um meio de difusão poroso, não seletivo e aquoso. 
Os toxicantes atravessam essa área por difusão e ingressam na circulação sanguínea através de numerosos capilares venosos e linfáticos presentes na derme.
Diversos fatores que podem aumentar a absorção de toxicantes através da pele incluem 
Integridade do estrato córneo comprometida; 
Hidratação do estrato córneo aumentada; 
Temperatura aumentada, que eleva o fluxo sanguíneo na derme;
Baixa solubilidade do toxicante no veículo; 
Pequeno tamanho.
Distribuição
Após ingressar no sangue, o toxicante pode se distribuir pelo organismo. A taxa de distribuição para os órgãos ou tecidos é determinada inicialmente pelo fluxo sanguíneo e pela taxa de difusão para fora do leito capilar nas células de um órgão ou tecido em particular. A distribuição final depende amplamente da afinidade do xenobiótico para vários tecidos.
Volume de distribuição
O volume total de água corporal pode ser dividido em três compartimentos: água plasmática; água intersticial; e água intracelular.
A concentração de um toxicante no sangue depende amplamente de seu volume de distribuição (Vd). O Vd é o volume no qual a quantidade do fármaco precisaria ser uniformemente dissolvida para produzir a concentração sanguínea observada.
Alguns toxicantes não cruzam prontamente as membranas celulares e, por isso, têm distribuição restrita, enquanto outros rapidamente atravessam as membranas celulares e são distribuídos pelo organismo.
O local de depósito de um toxicante pode também ser seu local de ação tóxica principal, mas é mais comum que não seja.
Se um toxicante se acumula em um lugar que não é seu órgão ou tecido-alvo, o acúmulo pode ser visto como um processo de proteção, pois os níveis plasmáticos e, consequentemente, as concentrações do toxicante no local de ação são diminuídos. 
Armazenamento de toxicantes em tecidos
Proteínas plasmáticas como compartimentos de armazenamento: Albumina, transferrina, globulinas e lipoproteínas podem se ligar a um amplo número de diferentes compostos. 
Interações proteína-ligante ocorrem inicialmente como resultado de forças hidrofóbicas, pontes de hidrogênio e forças de van der Waals. Em razão de seu alto peso molecular, proteínas plasmáticas ligadas aos toxicantes não podem atravessar as paredes dos capilares. Como consequência, a fração do toxicante ligada a proteínas plasmáticas não é imediatamente disponível para distribuição no espaço extravascular ou filtração renal. Entretanto, a interação de um agente químico com proteínas plasmáticas é um processo reversível. À medida que o toxicante não ligado se difunde para fora dos capilares, a fração ligada dissocia- -se da proteína até que a fração livre atinja o equilíbrio entre o espaço vascular e o espaço extravascular. 
A toxicidade costuma ser manifestada pela quantidade não ligada de um xenobiótico. Diversas reações tóxicas podem ocorrer se um toxicante é deslocado da proteína plasmática por um outro agente, aumentando sua fração livre no plasma. Isso irá resultar em uma concentração de equilíbrio aumentada do toxicante no órgão-alvo, com potencial para toxicidade. Xenobióticos também podem competir para deslocar compostos endógenos que estão ligados a proteínas plasmáticas.
Outros locais de armazenamento são: fígado e rins, tecido adiposo e ossos.
A exposição crônica a um xenobiótico pode resultar em acúmulo no organismo. O acúmulo também ocorre com a exposição intermitente. A extensão do acúmulo é baixa para os xenobióticos com meia-vida relativamente curta em relação aos intervalos entre os episódios de exposição. Em contraste, a extensão do acúmulo é progressiva ao longo do tempo para os xenobióticos com meia-vida de eliminação igual ou maior ao intervalo entre os episódios de exposição.
Barreira Hematencefálica
Local menor permeável que a maioria das outras áreas do corpo devido:
As células endoteliais capilares do SNC estão muito unidas, deixando poucos ou nenhum poro entre as células. 
As células endoteliais dos capilares cerebrais contêm proteínas mdr ATP-dependentes que expulsam alguns agentes químicos de volta para o sangue.
Os capilares no SNC estão envolvidos em grande extensão por células gliais (astrócitos).
A concentração de proteínas no fluido intersticial do SNC é muito inferior àquela presente em outros fluidos do organismo, limitando o movimento de com- postos insolúveis em água por transportes paracelulares, o que é possível em um meio predominantemente aquoso apenas quando esses compostos estão ligados a proteínas.
Lipossolubilidade e grau de ionização são determinantes importantes da taxa de ingresso de um composto no SNC. Uma lipossolubilidade maior aumenta a taxa de ingresso dos toxicantes no SNC, enquanto a ionização geralmente a reduz.
Passagem através da placenta
Entre as substâncias que atravessam a placenta por difusão passiva, substâncias mais lipossolúveis atingem o equilíbrio materno-fetal mais rapidamente. A concentração nos vários tecidos do feto depende da habilidade do tecido fetal de concentrar um toxicante.
Excreção 
Muitos xenobióticos, entretanto, precisam ser transformados em produtos mais hidrossolúveis antes de serem excretados na urina.
Excreção urinária: Compostos tóxicos são excretados na urina pelo mesmo mecanismo que os rins utilizam para remover produtos finais do metabolismo intermediário do organismo: filtração glomerular, excreção tubular por difusão passiva e secreção tubular ativa.
Um toxicantefiltrado nos glomérulos pode permanecer no lúmen tubular e ser excretado com urina ou ser reabsorvido nas células tubulares do néfron de volta para a corrente sanguínea. Toxicantes com alto coeficiente de partição lipídeo/água são reabsorvidos de maneira eficiente, enquanto compostos polares e íons são excretados na urina. 
Xenobióticos também podem ser excretados na urina por secreção ativa. 
Excreção fecal: 
Produtos não absorvidos: Além de material não digerível, proporções variáveis de nutrientes e xenobióticos que estão presentes em alimentos ou são ingeridos voluntariamente (fármacos) passam pelo canal alimentar sem serem absorvidas, contribuindo para a excreção fecal.
Excreção biliar: O fígado remove os agentes tóxicos do sangue após absorção do sistema digestório, pois o sangue do sistema digestório passa pelo fígado antes de atingir a circulação sanguínea. Além disso, o fígado é o principal local de biotransformação de toxicantes, e os metabólitos formados podem ser excretados diretamente na bile. Xenobióticos e/ou seus metabólitos que ingressam no intestino pela bile podem ser excretados nas fezes ou sofrer circulação êntero-hepática. Muitos compostos orgânicos são conjugados antes da excreção na bile. Esses metabólitos polares não são suficientemente lipossolúveis para serem reab- sorvidos. Entretanto, a microflora intestinal pode hidrolisar os conjugados glicuronídeo e sulfato tornado-os suficientemente lipofílicos para reabsorção e circulação êntero-hepática.
Excreção Intestinal: Muitos agentes químicos nas fezes transferem diretamente conteúdos do sangue para o intestino por difusão passiva. Em alguns casos, a rápida esfoliação das células intestinais pode contribuir para a excreção fecal de alguns compostos. A excreção intestinal é um processo relativamente lento e uma das rotas principais de eliminação apenas para compostos com baixas taxas de biotransformação e/ou clearance renal ou biliar.
Parede e flora intestinais: A biotransformação na mucosa e a reexcreção para o lúmen intestinal ocorrem com muitos compostos. Estima-se que 30 a 42% da matéria fecal seca origina-se de bactérias. Além disso, uma proporção considerável de xenobióticos excretados nas fezes está associada com bactérias excretadas. No entanto, os agentes químicos podem ser profundamente alterados pelas bactérias antes da excreção nas fezes. A biotransformação pela flora intestinal pode favorecer a reabsorção ou a excreção dos xenobióticos.
Excreção via ar exalado: Substâncias que existem predominantemente na fase gasosa à temperatura corporal e líquidos voláteis são eliminados sobretudo pelos pulmões.
Fluido cerebroespinal: Todos os compostos podem sair do SNC acompanhando a maior parte do fluido cerebrospinal. Além disso, toxicantes lipossolúveis também podem sair pela BHE. O transporte ativo usando sistemas transportadores presentes na barreira sangue-fluido cerebrospinal também pode remover toxicantes.
Leite: A secreção de compostos tóxicos no leite é extremamente importante, pois (1) um toxicante pode passar, pelo leite, da mãe para o bebê; e (2) compostos podem ser transferidos de vacas para humanos por meio de produtos lácteos. Como o leite é mais ácido (pH 6,5) do que o plasma, compostos básicos podem estar concentrados no leite, enquanto compostos ácidos podem atingir concentrações mais inferiores no leite do que no plasma.
Suor e saliva: Compostos tóxicos excretados no suor podem produzir dermatite. Substâncias excretadas na saliva ingressam na boca, onde são geralmente deglutidas e, dessa forma, disponíveis para absorção gastrintestinal.
● Biotransformação 
- É a conversão metabólica de substâncias endógenas e xenobióticos para compostos com maior solubilidade em água. Em geral, as propriedades físicas de um xenobiótico são modificadas daquelas que favorecem a absorção (lipofilia) para aquelas que favorecem a excreção na urina e nas fezes (hidrofilia= afinidade por moléculas de água). Uma exceção a essa regra é a eliminação de compostos voláteis por exalação.
- As modificações químicas de um xenobiótico devidas à biotransformação podem alterar seus efeitos biológicos. Alguns fármacos sofrem biotransformação para metabólitos ativos que exercem seus efeitos farmacodinâmicos ou tóxicos. Na maioria dos casos, entretanto, a biotransformação elimina o efeito farmacológico de um fármaco e reduz a toxicidade dos xenobióticos.
- Os sistemas enzimáticos responsáveis pela biotransformação estão localizados no retículo endoplasmático liso (REL), notadamente no fígado e, em menor proporção, em enterócitos, epitélio brônquico e células renais. 
- As reações químicas de biotransformação no REL pertencem a dois grupos: (a) reações de fase I, que convertem agentes químicos apolares em metabólitos mais polares por oxidação (perda de elétrons), redução (ganho de elétrons) ou hidrólise. Essas reações expõem ou introduzem um grupamento funcional (–OH, –NH2, –SH ou –COOH) e o metabólito originado pode ser inativo (como agente lesivo ou terapêutico), mas pode também ser mais ativo do que o produto original; (b) reações de fase II, que conjugam as substâncias ou seus metabólitos com um produto endógeno e formam um complexo geralmente hidrossolúvel e de fácil excreção. As reações de fase II incluem glicuronidação, sulfonação (ou sulfatação), acetilação, metilação, conjugação com glutationa (síntese de ácido mercaptúrico) e conjugação com aminoácidos (tais como glicina, taurina e ácido glutâmico). - Os cossubstratos para essas reações de conjugação reagem com grupos funcionais que estão presentes nos xenobióticos ou que são introduzidos ou expostos durante a oxidação, a redução ou a hidrólise. Com a exceção da metilação e da acetilação, as conjugações resultam em um grande aumento na hidrofilicidade dos xenobióticos, o que facilita significativamente a excreção de substâncias químicas estranhas. Glicuronidação, sulfatação, acetilação e metilação envolvem reações com cossubstratos ativados ou de “alta energia”, enquanto a conjugação com aminoácidos ou com a glutationa envolve reações com xenobióticos ativados.
	▪ A oxidação de um composto consiste na perda de elétrons de sua forma reduzida, que se converte na forma oxidada:
A red ⇌ Aox + e–
▪ A redução é a conversão da forma oxidada na forma reduzida de um composto, por ganho de elétrons:
Box + e– ⇌ Bred
▪ Redução e oxidação são processos acoplados, ou seja, um composto oxida-se reduzindo um outro, e, por isto, este tipo de reação é chamado de reação de oxidação-redução. Em que a substância que sofre oxidação é designada agente redutor e aquela que sofre redução é designada agente oxidante. 
Ared + Box ⇌ Aox + Bred
- A biotransformação de xenobióticos é realizada por um número limitado de enzimas com ampla especificidade de substratos. A estrutura (ou seja, a sequência de aminoácidos) de uma dada enzima biotransformadora pode diferir entre os indivíduos, o que pode determinar diferenças na velocidade de biotransformação de xenobióticos.
- As enzimas de biotransformação de xenobióticos estão amplamente distribuídas no corpo e presentes em diversos compartimentos subcelulares. Nos vertebrados, o fígado é a fonte mais rica de enzimas catalisadoras de reações de biotransformação. Essas enzimas também estão localizadas na pele, no pulmão, na mucosa nasal, nos rins, nos olhos, no trato gastrintestinal, assim como em outros tecidos. A microbiota intestinal exerce um papel importante na biotransformação de certos xenobióticos. As enzimas biotransformadoras estão localizadas primariamente no retículo endoplasmático (microssomos= pequenas vesículas formadas por retículo endoplasmático fragmentado) ou na fração solúvel do citoplasma (citosol), com quantidades menores na mitocôndria, no núcleo e nos lisossomos.
- As reações deoxidação de fase I se fazem por ação de mono-oxigenases que exigem NADPH (agente redutor) e oxigênio molecular (agente oxidante). Essas mono-oxigenases pertencem à família de isoenzimas conhecidas como citocromo P450 (CYP) e localizam-se na membrana do REL; neste se encontra também a citocromo P450 redutase, que fica associada a uma flavoproteína e/ou ao NADPH. Todas as enzimas CYP são hemeproteínas que catalisam a monoxigenação de um átomo de oxigênio para um substrato, e o outro átomo de oxigênio é reduzido a água com equivalentes de redução derivados do NADPH. 
- Fatores ambientais conhecidos que afetam os níveis de CYP incluem medicamentos, alimentos, hábitos sociais (p. ex., consumo de álcool e tabagismo) e presença de doenças (diabetes, inflamações, infecções bacterianas e virais, hipertireoidismo e hipotireoidismo).
- Além do complexo do citocromo P450, existem outras oxidases em células que atuam em processos de biotransformação, como hemeperoxidases, xantina oxidases, álcool e aldeído desidrogenases etc.
● Toxicocinética
- É o estudo dos modelos e da descrição matemática da disposição cinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção) do xenobiótico no organismo. No modelo clássico, considera-se que os xenobióticos sejam distribuídos completamente no organismo em um, dois ou mais compartimentos, os quais não necessariamente representam a fisiologia ou a anatomia real. Nos modelos toxicocinéticos com base fisiológica, o organismo é representado como uma série de equações de equilíbrio de massas, as quais descrevem cada órgão ou tecido considerando suas bases fisiológicas. Não há contradição inerente entre os modelos clássicos e os modelos com base fisiológica, entretanto alguns pressupostos diferem entre ambos. Teoricamente, somente os modelos com base fisiológica podem prever as concentrações teciduais.
▪ Toxicocinética clássica
- Os modelos farmacocinéticos compartimentais compreendem um compartimento central representando o plasma e os tecidos nos quais o xenobiótico rapidamente entra em equilíbrio conectado a um ou mais compartimentos periféricos, nos quais o xenobiótico entra em equilíbrio com os tecidos de forma mais lenta.
- O xenobiótico é exposto ao compartimento central e distribuído entre os compartimentos central e periférico. Sua eliminação ocorre a partir do compartimento central, o qual é composto por tecidos de alta perfusão capazes de eliminá-lo (p. ex., rins, pulmões e fígado). Os modelos farmacocinéticos compartimentais não necessitam de informações relativas à anatomia e à fisiologia do tecido.
▫ Modelo monocompartimental
- Considerando o organismo como uma unidade homogênea, os compostos com toxicocinética monocompartimental apresentam equilíbrio instantâneo entre o sangue e os diversos tecidos. Isso não significa que a concentração do xenobiótico é a mesma em todo o organismo, mas que as alterações que ocorrem nas concentrações plasmáticas refletem alterações proporcionais nas concentrações teciduais.
▫ Modelo bicompartimental
- Alguns xenobióticos administrados por via intravenosa rápida requer um tempo maior para que as concentrações teciduais alcancem o equilíbrio com as concentrações plasmáticas, sendo necessária uma análise multicompartimental dos resultados.
● Toxicocinética com base fisiológica
- Na toxicocinética clássica, as constantes de velocidade são definidas por modelos baseados nos dados de concentração do xenobiótico ao longo do tempo. Nos modelos baseados na fisiologia, as constantes de velocidade representam processos biológicos hipotéticos ou conhecidos. As vantagens dos modelos com base fisiológica incluem: o conhecimento do perfil de distribuição dos xenobióticos ao longo do tempo para qualquer órgão ou tecido; a estimativa dos efeitos das alterações dos parâmetros fisiológicos nas concentrações teciduais do xenobiótico, entre outros. 
- É importante enfatizar que não existe um modelo fisiológico geral. Os modelos são simplificações da realidade, devendo conter os elementos considerados importantes na descrição da disposição cinética do xenobiótico. Os modelos com base fisiológica demonstram grande potencial de predição quando comparados com os modelos compartimentais clássicos, uma vez que as constantes cinéticas dos modelos fisiológicos representam processos biológicos ou químicos mensuráveis.
Visão Geral sobre os praguicidas
- Praguicidas são definidos como qualquer substância ou mistura de substâncias usadas com a intenção de prevenir, destruir, repelir, mitigar qualquer praga.
- A exposição a praguicidas inclui: 
Intoxicação acidental ou em tentativas de suicídio; 
Exposição ocupacional (produção, mistura/carregamento, aplicação, colheita e manuseio das culturas); 
Exposição de indivíduos em áreas não alvo em função de deriva do praguicida em operações de pulverização;
População que consome alimentos contendo resíduos de praguicidas.
- Inseticidas químicos usados atualmente agem no sistema nervoso de organismos alvo. 
Exposição
- Pode ocorrer por via oral, dérmica ou inalatória. 
- Os praguicidas depositados nas roupas podem ser absorvidos pela pela e/ou podem permitir a exposição de outros indivíduos.
INSETICIDAS
- Todos os inseticidas químicos usados atualmente são neurotóxicos e agem no sistema nervoso dos organismos-alvo.
- Apresentam alta toxicidade aguda para animais não alvo quando comparados com outras classes de praguicidas. 
Organofosforados (OF)
 - X é o grupo que se separa do composto quando os OF fosforilam a enzima acetilcolinesterase (AChE), e é o local mais sensível à hidrólise.
- R1 e R2 são comumente grupos alcóxi (p. ex., OCH3 ou OC2H5), embora possam existir outros grupos substituintes.
 - Podem ser divididos em diversas subclasses: os fosfatos, os fosforotioatos, os fosforamidatos, os fosfonatos, entre outros.
Biotransformação
- Compostos que contêm ligações P=S necessitam de ativação metabólica para que sua atividade biológica se manifeste; apenas os compostos com ligações P=O são inibidores da acetilcolinesterase (AChE).
- A dessulfuração oxidativa (leva a formação de um “oxon”, ou oxigênio análogo ao inseticida de origem) e a oxidação tioéter (formação de sulfóxido, S=O, seguida de formação de sulfona, O=S=O) são catalisadas pelas enzimas do citocromo P450. 
- A hidrólise catalítica pelas fosfotriesterases, conhecidas como A-esterases (que não são inibidas pelos OFs), desempenha um papel importante na detoxificação de alguns OFs. Pode, também, ocorrer a hidrólise não catalítica dos OFs, quando esses compostos fosforilam as serina esterases classificadas como B-esterases.
Sinais e sintomas de intoxicação e mecanismos de ação
- Inibição da AChE pelos OFs -> acúmulo da acetilcolina nas sinapses colinérgicas e estimulação exacerbada dos receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos (receptores encontrados na maioria dos órgãos) -> “síndrome colinérgica” -> sudorese e salivação, grave secreção bronquial, broncoconstrição, miose, motilidade gastrintestinal aumentada, diarreia, tremores, espasmos musculares e outros efeitos associados ao SNC.
- Insuficiência respiratória é a marca registrada da intoxicação grave por inseticidas OFs.
- No caso de intoxicações leves ou nos estágios iniciais de uma intoxicação grave, nem sempre os sinais e sintomas são evidentes.
- OFs que com ligação P=O -> fosforilam o grupo hidroxila no sítio esterásico ativo da serina na AChE -> impede sua ação fisiológica. 
- A AChE fosforilada é lentamente hidrolizada pela água, e a taxa de “reativação espontânea” depende da natureza química dos radicais substituintes R na estrutura dos OFs. 
- A reativação da AChE fosforilada não acontece uma vez que o complexo enzima-inibidor “envelheça”(quando há perda por hidrólise não enzimática de um dos dois grupos alquilas). Quando a AChE envelhece, a enzima é considerada inibida de forma irreversível, sendo necessária a síntese de nova enzima, o que requer vários dias para acontecer.
Tratamento
- A via de exposição determinará os procedimentos a serem utilizados na descontaminação e/ ou diminuição da absorção.
- Nos casos de exposição dérmica: retirar as roupas contaminadas e lavar a pele com sabão alcalino. 
- Nos casos de ingestão: não são muito eficazes os procedimentos usados na tentativa de minimizar a absorção pelo sistema digestório. 
- Atropina: antagonista do receptor muscarínico -> previne o efeito acumulativo da acetilcolina nesses receptores; preferivelmente administrada por via IV para prevenir os sinais do excesso da estimulação colinérgica. 
- A administração de pralidoxima (2-PAM) logo após a exposição aos OFs pode evitar o envelhecimento da AChE, porém sua eficácia é controversa. 
- Diazepam: diminuir a ansiedade no caso de intoxicações leves e reduzir as fasciculações musculares, bem como controlar as convulsões em casos mais graves.
Síndrome intermediária
- Desenvolve-se depois de 1 ou vários dias da intoxicação, durante o processo de recuperação do quadro colinérgico ou, em alguns casos, quando o paciente se recuperou completamente da crise colinérgica inicial. 
- Fraqueza respiratória, da musculatura proximal dos membros e do pescoço.
- Mortalidade acontece em 15 a 40% dos casos devido a paralisia respiratória e outras complicações orgânicas
- Nos indivíduos sobreviventes, a recuperação pode ocorrer em até 15 dias. 
- Não é um efeito associado à inibição da AChE, e seu mecanismo de ação ainda é desconhecido.
Polineuropatia retardada induzida por organofosforado (NRIOP)
- Formigamento de mãos e pés seguido de perda sensorial, fraqueza muscular progressiva e flacidez da musculatura esquelética distal das extremidades superiores e inferiores, além de ataxia.
- Sinais e sintomas podem aparecer em 2 a 3 semanas após uma exposição única, quando abrandaram os sinais tanto da síndrome colinérgica aguda quanto da intermediária. 
- Pode ser classificada como uma axonopatia distal sensório-motora.
- Não é relacionável com a inibição da atividade da AChE.
- O alvo da NRIOP é uma esterase, presente em tecidos nervosos e em outros tecidos (p. ex., linfócitos), denominada esterase neuropática alvo, ou esterase neurotóxica (NTE).
Toxicidade crônica
- Existe a possibilidade de que a exposição a baixas doses desses compostos, nas quais não há sinais de interferência colinérgica, pode levar a efeitos adversos crônicos, em especial no sistema nervoso central e no periférico.
Carbamatos
- Inseticidas derivados do ácido carbâmico e, em sua maioria, são N-metilcarbamatos.
- A toxicidade oral aguda varia de moderada a baixa (no caso do carbaril) a extremamente tóxica (no caso da intoxicação por aldicarb). 
- A absorção dérmica dos carbamatos tende a aumentar com solventes orgânicos e emulsificantes presentes na maioria das formulações.
- São suscetíveis a uma variedade de reações de biotransformação catalisadas enzimaticamente, nas quais as principais vias de biotransformação envolvem a hidrólise e a oxidação.
- Os metilcarbamatos não são mutagênicos, e não existe evidência de que promovam carcinogênese. 
- A embriotoxicidade ou fetotoxicidade pode ser observada apenas em casos de doses em que seja manifestada toxicidade materna. 
Mecanismo de ação
- Inibição da AChE, rapidamente reversível.
- Sinais e sintomas: miose, diurese, diarreia, salivação, fasciculação muscular e efeitos no SNC.
- Em geral, a intoxicação aguda por carbamatos desaparece em algumas horas.
Tratamento
- Atropina
- Podem inibir a NTE, porém, nesse caso, em que a NTE carbamilada não envelhece, acredita-se que não levem ao aparecimento de NRIOP.
● Compostos Cáusticos
Cáustico é um termo genérico para qualquer substância corrosiva. Classicamente, um cáustico era uma substância alcalina; contudo, este termo refere-se agora tanto a produtos ácidos quanto alcalinos. De modo similar, alguns agentes não considerados tradicionalmente alcalinos ou ácidos são classificados agora como cáusticos. Os exemplos incluem detergentes e hidrocarbonetos, que podem causar queimaduras graves após exposição a membranas mucosas. 
Álcalis (cáusticos): hidróxido de cálcio, carboneto de cálcio, óxido de cálcio, soda cáustica, potassa cáustica, dietilenotriamina, isopropilamina, isopropilaminetanol, cal, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, óxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, metassilicato de sódio, óxido de sódio, silicato de sódio, tripolifosfato de sódio, fosfato trissódico. Os agentes cáusticos produzem lesão tecidual alterando a estrutura da derme ou membrana mucosa, o que afeta o estado ionizado e rompe as ligações covalentes. 
A lesão tecidual por necrose liquefativa (saponificação de gorduras e solubilização das proteínas) é patognomônica da exposição aos álcalis. A morte celular pode sobrevir pela emulsificação e ruptura das membranas celulares. Ocorre trombose dos vasos venosos e arteriais. Uma lesão grave com risco de morte pode ocorrer em menos de um minuto, dependendo da potência da exposição cáustica. As exposições a ácidos causam lesão tecidual por necrose de coagulação (ressecamento ou desnaturação das proteínas do tecido superficial), com formação eventual de escaras e coágulos. Esse efeito parece limitar a extensão das lesões. O epitélio escamoso da orofaringe e esôfago é um pouco mais resistente à lesão por ácidos, muito provavelmente pelo refluxo que fisiologicamente ocorre diariamente. O estômago é muito mais frequentemente envolvido nas ingestões intencionais de líquidos ácidos. 
Os hidrocarbonetos cáusticos são menos propensos a causar lesão significativa à bucofaringe, esôfago ou estômago. Contudo essas substâncias químicas causam irritação e queimaduras químicas da pele após exposição prolongada, pois penetram na derme e causam necrose adiposa. O extrato córneo externo funciona como barreira contra alguns agentes químicos, enquanto outros agentes, como os hidrocarbonetos, penetram facilmente na pele. 
A lesão tecidual é determinada pela potência e concentração do agente, modo de contato, quantidade do agente, duração do contato, mecanismo de ação, extensão da penetração, estado de enchimento prévio do estômago e intuito da ingestão. 
Evolução das Esofagites Cáusticas 
Primeiros 3 a 4 dias - INFLAMAÇÃO AGUDA: edema, eritema, congestão vascular, trombose, infiltração bacteriana, dano celular por desidratação, saponificação das gorduras, rápido processo necrótico. Nesta fase aparecem as complicações agudas. A ausência destas não elimina risco de seqüelas crônicas, que podem surgir em semanas. 
4 a 21 dias - FASE DE GRANULAÇÃO LATENTE: começa a fibroplasia; após descamação da mucosa forma-se tecido de granulação com síntese inicial de colágeno. Nesta fase a parede esofagiana encontra-se mais tênue e friável, com maior risco de perfuração entre 5º e 15º dia. 
A partir da terceira semana e podendo prolongar-se por anos - FASE DE CICATRIZAÇÃO CRÔNICA: a cicatriz substitui a lesão inicial, em até 2 a 3 semanas. Pode haver estenoses cicatriciais sintomáticas do esôfago, com disfagia progressiva, esôfago de Barrett, tração do estômago para o tórax e, tardiamente, adenocarcinoma. 
Manifestações Clínicas
Após uma exposição acidental da pele ou membranas mucosas a uma pequena quantidade de cáustico, alguns pacientes queixam-se de ardência grave e irritação. 
A exposição da membrana mucosa resulta em lacrimejamento ou sialorréia, consistentes com a resposta inflamatória. Da mesma forma, pode haver queixas de dificuldade de respirar ou deglutir, dependendo da quantidade e da viscosidade da substância deglutida. Contudo, usualmente, osvolumes são pequenos e freqüentemente não causam problemas significativos. A exposição acidental dos olhos aos cáusticos pode causar dor intensa e cegueira se não tratada imediatamente. O caso especial da exposição da pele ao ácido fluorídrico causa dor intensa, frequentemente várias horas após a exposição. O desconforto é adiado, pois o ácido fluorídrico é capaz de penetrar na pele antes da dissociação do íon fluoreto do hidrogênio. Isso contrasta com a dor mais imediata causada por outros agentes cáusticos com dissociação mais rápida, como o hidróxido de potássio ou o ácido clorídrico. 
A exposição intencional a cáusticos quase sempre envolve a ingestão de álcalis ou ácidos fortes. Esses pacientes tipicamente apresentam-se vários minutos ou horas após a ingestão, quando a dor e edema bucofaríngeos e esofágicos tornam-se intensos. Eles têm, freqüentemente, disfonia e sentam-se na posição clássica de sniffing (aspirando o ar com força), devido ao comprometimento das vias aéreas. Os pacientes queixam-se de dor intensa na garganta, dor retroesternal, epigástrica. 
Inalação: intensa irritação respiratória, tosse, dispnéia, espasmo de glote, aumento de secreções, edema, broncoespasmo e cianose. Descamação do epitélio nasal, risco de infecções, facilitação das complicações pulmonares. Manifestações sistêmicas: cefaléia, tontura, fraqueza, hipotensão e taquicardia. 
Ocular: dor intensa, fotofobia, lesão de córnea, conjuntivite, lacrimejamento e edema palpebral. 
Cutânea: queimadura grave e dolorosa, com necrose tecidual.
Digestiva: dor na cavidade oral e retroesternal, sialorréia (produção excessiva de saliva), vômito, desidratação, hipotensão e lesões esofágicas. Tardiamente, pode ocorrer estenose cicatricial do esôfago. A suspeita de perfuração se faz diante de peritonite, febre, dor torácica intensa (alargamento do mediastino, enfisema subcutâneo, pneumomediastino, ou pneumoperitônio).
Características da lesão causadas pelos agentes tóxicos
- Leve: são rapidamente reversíveis e desaparecem com o fim da exposição.
- Moderada: quando os distúrbios são reversíveis e não são suficientes para provocar danos. 
- Severa: quando ocorrem mudanças irreversíveis suficientemente severas para produzir lesões graves e até a morte.
Protocolo de Conduta do CEATOX
- Perguntas básicas:
Idade do paciente;
Peso do paciente;
Como foi o contato com o produto;
Há quanto tempo foi a exposição’
Os sintomas que o paciente está apresentando;
Informações sobre o produto (ter a embalagem em mãos);
Um número de telefone para contato
- Fornecer informações específicas em caráter de urgência, a profissionais de saúde e população em geral, nas eventualidades de envenenamento, exposição a substâncias tóxicas, contaminação com defensivos agrícolas, acidentes com animais venenosos e reações adversas a medicamentos, via telefone, auxiliando no diagnóstico e tratamento.
- Integração do registro de eventos toxicológicos, que possa oferecer as várias vigilâncias de interesse, dados para suas análises específicas, isto é, as análises referidas ao paciente, ao sexo e idade, ao nível e tipo de serviço, aos tipos de agentes, e as vigilâncias específicas, ou temáticas, como do trabalhador, da água, do acidente, da agressão, dos alimentos, dos suicídios, do ambiente, dos produtos e outras, facilitando uma visão geral, identificando fatores causais, grupos e áreas de risco.
- Padronização de instrumentos, conceitos e procedimentos.
- Cadastro de agentes tóxicos (substâncias químicas naturais e sintéticas, incluídas as plantas e animais) em formado que favoreça a recuperação da informação e permita atualização periódica e permanente.
- A notificação na alta do paciente.
- Sistema de informação como sentinela.
- Formação e aperfeiçoamento de profissionais de saúde na área de farmacovigilância e toxicologia.