Antiasmáticos: Tratamento para Asma

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Antiasmáticos
 Asma 
A asma brônquica é uma doença respiratória provocada por uma inflamação nos canais de ar com menos calibre dos pulmões, chamados bronquíolos.
O processo inflamatório leva à formação de edemas, aumento da produção de muco e espasmo da árvore respiratória, dificultado a passagem de ar pelos pulmões. Este processo recebe o nome de broncoespasmo e é caracterizado por dificuldade em respirar (dispneia), chiado, tosse e sensação de opressão no peito.
Estímulos ambientais simples, tais como exposição a pólen, fumaça, poeira, frio, etc., que são facilmente tolerados pelos pulmões de pessoas sadias, costumam provocar uma intensa reação alérgica nos pulmões dos pacientes com asma ou fatores genéticos.
O indivíduo com crise de asma tem dificuldade para inspirar, mas uma dificuldade ainda maior de expirar, fazendo com que parte do ar inalado fique preso dentro dos alvéolos, provocando uma hiperinsuflação (expansão crônica e excessiva do pulmão).
Felizmente, essa obstrução provocada pela redução do calibre das vias aéreas é um processo reversível, característica essencial que distingue a asma da bronquite crônica e do enfisema pulmonar, doenças conhecidas como DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica).
Desenvolvimento em casos alérgicos:
Antígeno+ mastócito/monócito+ histamina e leucotrienos broncoconstrição.
Hiper-reatividade das vias aéreas 
- Exercício físico 
- Estímulos alérgicos 
- Estímulos ambientais
- Estímulos ocupacionais 
- Estímulos farmacológico 
- Estímulos infecciosos
- Estímulos emocionais
Formas de administração 
- Oral
- Injeção
- Aerossol/Inalação = adm. Local.
	
Tratamento farmacológico
Consiste basicamente na administração por aerossóis de:
 1º Classe: Broncodilatadores
 Agonista β2-adrenérgicos, xantinas e antagonistas dos receptores muscarínicos.
Broncodilatadores:
Agonistas β2-adrenérgico (salbutamol – Aerolin, terbutalina – Brycanil, salmeterol, fenoterol – Berotec):
Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos são os melhores fármacos para aliviar os ataques repentinos de asma (fármacos de resgate) e prevenir os ataques que o exercício possa causar. Ao estimularem os receptores beta-adrenérgicos, causam a broncodilatação e inibição da função de várias células inflamatórias. Esses fármacos estimulam receptores do tipo beta2-adrenérgicos da membrana celular, resultando em aumento do AMPC intracelular, que causa relaxamento da musculatura lisa, aumento da frequência do batimento ciliar e redução da viscosidade do muco. Por causa da presença dos receptores beta2-adrenérgicos em muitos tecidos, efeitos indesejáveis ocorrem pela absorção sistêmica destes agonistas. A prevenção de tais efeitos pela redução da concentração plasmática da droga é uma das vantagens da administração dos beta-agonistas por via inalatória. Os broncodilatadores que atuam seletivamente sobre os receptores beta2-adrenérgicos, que se encontram, sobretudo nas células pulmonares, têm poucos efeitos nos restantes dos órgãos. Esses broncodilatadores, como o albuterol, provocam menos efeitos secundários que os broncodilatadores que atuam sobre todos os receptores beta-adrenérgicos (como no caso da adrenalina, que atualmente não é mais usada para esse fim). Nesse último caso, o efeito adverso mais comum são:
 - Tremor: devido à ativação dos receptores beta2 no músculo esquelético; 
- Taquicardia e arritmia: devido à vasodilatação com taquicardia reflexa, e estímulo beta2 no coração; 
 - Vasodilatação periférica.
Os agonistas podem ser classificados ainda em agentes de ação curta ou longa. Essa subdivisão é útil sob o ponto de vista farmacológico, porque os agonistas de ação curta (albuterol, metaproterenol, terbutalina e pirbuterol) são usados apenas para o alívio sintomático da asma, enquanto os de ação longa (salmeterol) são utilizados profilaticamente no controle da doença.
É importante ressaltar que a estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos inibe a função de várias células inflamatórias, incluindo os mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos. Em geral, a estimulação dos receptores beta2-adrenérgicos dessas células provoca elevação do AMPc celular, desencadeando uma série de reações de sinalização que levam à inibição da liberação dos mediadores inflamatórios e das citocinas.
b) Xantinas (teofilina, aminofilina) – inibidores das fosfodiesterases.
A teofilina é outro fármaco que produz broncodilatação, porém menos eficaz do que os agonistas beta-adrenérgicos. A teofilina inibe as enzimas fosfodiesterases (PDE) I e IV, que são as responsáveis por catalisarem a decomposição do AMPc e do GMPc. Isso aumenta os níveis de AMPc e GMPc nas células da musculatura lisa brônquica e nas células inflamatórias, o que facilita a transdução dos sinais efetivada por estas vias.
Além disso, a teofilina também é um antagonista competitivo dos receptores da adenosina, que pode atuar como autacóide. Geralmente, administra-se por via oral e se encontra em várias apresentações, desde comprimidos de ação imediata e xaropes, até cápsulas e comprimidos de libertação controlada e ação prolongada. Nos EUA, esse fármaco foi praticamente relegado como uma terceira opção para os pacientes com asma difícil de controlar com outros mediadores. Quando se verifica um ataque grave de asma, pode administrar-se a teofilina por via endovenosa.
O valor da teofilina no sangue pode ser medido em laboratório e deve ser rigorosamente controlado por um médico (manter entre 10 a 20 microgramas/mililitro), dado que uma quantidade muito reduzida do fármaco no sangue proporciona escassos resultados, enquanto uma quantidade excessiva pode provocar uma frequência cardíaca anormal ou convulsões potencialmente mortais. Uma pessoa com asma que toma teofilina pela primeira vez pode sentir náuseas ligeiras ou nervosismo. Ambos os efeitos secundários desaparecem, geralmente, quando o organismo se adapta ao fármaco. Quando se tomam doses maiores, produz-se muitas vezes um aumento da frequência cardíaca ou palpitações. A pessoa pode também experimentar insônia, agitação, vômitos e convulsões.
c) Antagonistas de receptores muscarínicos/colinérgicos (atropina, Ipratrópio)
Os fármacos anticolinérgicos, como a atropina e o brometo de ipratrópio, impedem que a acetilcolina provoque a contração do músculo liso e a produção de mucosidade excessiva nos brônquios. Estes fármacos ajudam a alargar ainda mais as vias aéreas nos doentes que já receberam agonistas dos receptores beta2-adrenérgicos. Contudo, são pouco eficazes para o tratamento da asma.
O subgrupo de pacientes asmáticos que apresentam exacerbações psicogênicas pode ter resposta particularmente favorável ao ipratrópio. A broncodilatação produzida pelo ipratrópio nos pacientes asmáticos desenvolve-se mais lentamente e, em geral, é menos intensa do que a induzida pelos agonistas adrenérgicos. A variabilidade da resposta dos indivíduos asmáticos ao ipratrópio reflete provavelmente as diferenças de potência do tônus parassimpático e no grau com que a ativação reflexa das vias colinérgicas participa da geração dos sintomas de cada paciente. Desta forma, a utilidade do ipratrópio deve ser avaliada caso a caso por uma experiência terapêutica.
O tratamento simultâneo com ipratrópio e agonistas beta2-adrenérgicos possibilita uma broncodilatação ligeiramente melhor e mais prolongada do que a conseguida com apenas um desses agentes na asma basal.
2º Classe: Imunossupressores 
Agonistas dos receptores do cortisol
Anti-inflamatórios esteroides
Reduzem a ação imunológica mediada pela expressão de enzimas inflamatórias diminuindo a produção de mediadores inflamatórios. 
Cortisol
O Cortisol é uma hormona corticosteroide da família dos esteroides, produzido pela parte superior da glândula suprarrenal (no córtex suprarrenal, porção fasciculada ou média) diretamente envolvido na resposta ao estresse. Sua forma sintética, chamada de hidrocortisona, é um anti-inflamatório usado principalmente no combate às alergias, a artrite reumatoidee alguns tipos de cancro. O nome cortisol, deriva de córtex. 
Funções 
1). Estimula a quebra de: proteínas, gorduras e providencia a metabolização da glicose no fígado;
2). Age como imunossupressor;
3). Regula os níveis de cálcio; 
4). Controla outros hormônios esteroides. 
Considerado o hormônio do stress, ativa respostas do corpo diante situações de emergência para ajudar a resposta física aos problemas, aumentando a pressão arterial e a glicose no sangue, propiciando energia muscular. Ao mesmo tempo, todas as funções anabólicas de recuperação, renovação e criação de tecidos são paralisadas e o organismo se concentra na sua função catabólica para a obtenção de energia. Uma vez que o stress é pontual, superada a questão, os níveis hormonais e o processo fisiológico volta à normalidade, mas quando este se prolonga, os níveis de cortisol no organismo disparam.
a) Glicocorticoides:
Os pacientes asmáticos que necessitam de 4 ou mais doses semanais de agonistas beta2-adrenérgicos inalados são considerados como candidatos aos glicocorticoides inalados, tais como abeclometasona, triancinolona, flunisolida e fluticasona.
Os corticosteroides evitam a resposta inflamatória do organismo e são excepcionalmente eficazes para reduzir os sintomas da asma. Esses agentes não relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias e, por essa razão, têm pouco efeito na broncoconstrição aguda. Por outro lado, esses fármacos são especialmente eficazes para inibir a inflamação das vias respiratórias. Quando são tomados durante períodos prolongados, os corticosteroides reduzem, gradualmente, as probabilidades dos ataques de asma, tornando as vias aéreas menos sensíveis a certos estímulos.
O glicocorticoide se liga ao receptor intracelular e este sofre uma mudança conformacional expondo o domínio de ligação com o DNA. Forma dímeros, migra para o núcleo e se liga ao DNA. Ocorre então a repressão de genes específicos responsáveis pela síntese de algumas proteínas envolvidas na inflamação tais como a COX-2 e citocinas, além de indução da síntese de lipocortina-1 que é importante na retroalimentação e como anti-inflamatório, pois inibe a fosfolipase A2, que é a responsável pela degradação dos fosfolipídios da membrana celular com formação de ácido araquidônico. Esse mecanismo de ação promove uma redução na formação das citocinas, particularmente aquelas produzidas pelos linfócitos Th2, diminuição da ação dos eosinófilos e outras células inflamatórias, e formação reduzida de prostaglandinas.
Esses fármacos são mais utilizados profilaticamente para controlar a asma, em vez de para reverter os sintomas agudos da doença. Ao estabelecer a dose ideal do fármaco, deve-se ter em mente que o grau máximo de melhora da função pulmonar pode ocorrer apenas depois de várias semanas de tratamento.
No entanto, o uso prolongado de corticosteroides, pode provocar: 
Hiperglicemia = aumento do metabolismo de carboidrato diabetes;
Dificuldade de sono;
Aumento do metabolismo de lipídeos; 
Aumento do metabolismo de proteínas;
Diminuição dos níveis de cálcio cálculo renal (passagem pelos rins) e osteoporose;
Aumento da aldosterona= aumento da PA;
Susceptibilidade a doença. 
Os corticosteroides por via oral prescrevem-se para um tratamento de longa duração somente quando nenhum outro tratamento consegue controlar os sintomas.
3º Classe: Antagonistas dos receptores de leucotrienos
Inibem a broncoconstrição 
Ex.: Zafirlukast, Prankulast e Montelukast
Esses agentes funcionam bloqueando a interação dos leucotrienos (LTs) com o receptor cis-LT1, bloqueando, assim, a resposta do órgão-alvo aos LTs.
A evidência para o papel dos cisteinil-LTs (LTC4,
LTD4, e LTE4) na asma é a presença deles no pulmão humano, têm capacidade de induzir características da asma, como broncoespasmo, secreção de muco, transporte de muco diminuído, migração de eosinófilos para o pulmão e proliferação de músculo liso. Além disso, o desenvolvimento dos antagonistas de receptores somou dados sobre o papel importante desses mediadores na asma.
Inibidores de síntese de leucotrienos – Zileuton
Uma abordagem também promissora para o tratamento de asma é diminuir a formação dos leucotrienos. Os cisteinil-Ts são derivados do metabolismo do ácido araquidônico pela 5- lipoxigenase (5-LO). Várias drogas que inibem a ação da 5-LO estão em desenvolvimento e testes, por exemplo ZD-2138 e ABT-761. O zileuton está disponível para o uso clínico e é o inibidor da 5-LO mais estudado, incluído em vários trabalhos clínicos. O tratamento com zileuton proporcionou melhora da função pulmonar, redução dos sintomas, redução do uso de agonistas e das exacerbações de asma.