Osteoporose, osteopenia. Fraturas

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Bases Bioquímicas e Fisiológicas da Nutrição: nas Diferentes Fases da Vida, na Saúde e na Doença
OSTEOPOROSE
A definição clínica baseia-se tanto na evidência de fratura como na medida da densidade mineral óssea, por meio de densitometria óssea (DMO), expressa em gramas por centímetro quadrado. A National Osteoporosis Foundation – NOF, fundação norte-americana de estudo sobre a osteoporose, caracteriza esta doença pelo aumento da fragilidade óssea e pelo risco de fratura, especialmente no que se refere a fraturas em coluna vertebral e quadril
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define a osteoporose como uma condição em que a densidade mineral óssea é igual ou inferior a 2,5 desvios padrão abaixo do pico de massa óssea encontrada no adulto jovem, e a osteopenia ou baixa massa óssea como uma condição em que a densidade mineral óssea encontra-se entre 1 a 2,5 desvios padrão abaixo do pico de massa óssea encontrada no adulto jovem. Assim, o número de desvios padrão abaixo do normal, também conhecido como escore T, deve ser usado para definir a doença. Embora a diminuição da massa óssea esteja associada a aumento do risco de fratura, o escore T indica risco relativo, e não risco absoluto para fraturas. Cerca de 80% das fraturas por fragilidade óssea ocorrem em pacientes com escore T superior a -2,5 desvios padrão. Por isso restringe-se a realização de DMO à população que apresenta fatores de risco para diminuição de densidade mineral óssea e desenvolvimento de fratura. Entre os fatores de risco para o desenvolvimento da osteoporose destacam-se: idade, sexo, índice de massa corporal, estilo de vida e história familiar. 
A doença pode ser classificada, com base em sua etiologia, em primária e secundária. A primária, que é a forma mais comum, é diagnosticada na ausência de doenças ou está relacionada a outras condições que levem à diminuição da massa óssea. A secundária é diagnosticada quando a diminuição de massa óssea é atribuída a outra doença ou está relacionada ao uso de medicamentos.
Alguns medicamentos podem estar associados à osteoporose secundária, muitos dos quais são utilizados para o tratamento dos agravos associados. Eles se subdividem em: 
- com risco bem definido: glicocorticoides, anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína e, em menor escala, carbamazepina e ácido valproico), agentes imunossupressores (ciclosporina, tacrolimo, micofenolato), anticoagulantes (heparina não fracionada e, em menor escala, heparina de baixo peso molecular, a longo prazo), agentes hormonais e anti-hormonais (medroxiprogesterona de depósito, tamoxifeno nas mulheres na pré-menopausa, inibidores da aromatase nas mulheres na pós-menopausa, agonistas do GnRH, dose supressiva de hormônio tireoidiano, pioglitazona e rosiglitazona; e 
- com risco possível: lítio, antipsicóticos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, topiramato e inibidores da bomba de prótons. 
Há evidências de relação entre inúmeros fatores e risco de fratura, sendo a fratura de quadril o desfecho mais avaliado. Os seguintes fatores apresentam o maior valor preditivo para risco de fratura: idade; fratura osteoporótica prévia; baixo peso ou baixo índice de massa corporal ou perda de peso; uso de glicocorticoide (dose superior a 5 mg de prednisona/dia ou equivalente por período igual ou superior a 3 meses); uso de alguns anticonvulsivantes (por interferência no metabolismo da vitamina D); sedentarismo; hiperparatireoidismo primário; anorexia nervosa; gastrectomia; anemia perniciosa; e hipogonadismo masculino. 
O pico de massa óssea é atingido ao final da adolescência e mantido até a quinta década pela ingestão alimentar adequada de cálcio e vitamina D e pela prática de exercício físico. A partir de então, ocorre progressiva perda de massa óssea, acentuando-se em mulheres na pós-menopausa.
Menopausa precoce e história familiar de fratura osteoporótica são consideradas fatores de risco moderado. Dentre os fatores de risco para uma segunda fratura de quadril, podem-se destacar: quedas prévias, déficit cognitivo, longo período de internação em instituição, doença de Parkinson, perda ponderal, idade avançada, deficiência da mobilidade, tontura e um conceito negativo da própria saúde. As quedas têm especial destaque na gênese da fratura osteoporótica. Mais de 90% das fraturas de quadril são resultantes de quedas. Cerca de 30% de todos os idosos caem, em média, pelo menos 1 vez ao ano, sendo que 5% das quedas resultam em fratura. Dados de instituições para idosos e de hospitais mostram que de 10% a 25% das quedas resultam em fratura, laceração ou outra causa de hospitalização 
Como as fraturas osteoporóticas ocorrem frequentemente em decorrência de quedas, principalmente na população idosa, é de suma importância considerar os fatores de risco para quedas. Os mais importantes são alterações do equilíbrio, alterações visuais, deficiências cognitivas, declínio funcional e uso de medicamentos psicoativos e anti-hipertensivos. Uma história de duas quedas ou mais nos últimos 6 meses permite classificar o idoso como um “caidor”, demandando cuidados preventivos específicos 
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da osteoporose pode ser clínico, nos casos de indivíduos com fatores de risco que apresentam fratura osteoporótica. Também pode ser estabelecido com base na medida de baixa densidade mineral óssea por DMO por área (areal) pela técnica de absorciometria por raios-X com dupla energia (DXA). 
A DMO é expressa em termos de g de mineral por centímetro quadrado analisado (g/cm2). DMO individual:
Quando comparada à de adultos jovens normais do mesmo sexo, têm-se o escore T
Quando comparada com a esperada para pessoas normais da mesma idade e sexo, obtém-se o escore Z.
A diferença entre a DMO do indivíduo e o padrão normal é expressa por desvios padrão acima ou abaixo do valor comparado. Geralmente um desvio padrão equivale a 10%-15% do valor da DMO em g/cm2.
A DMO está indicada nos seguintes casos
- mulheres com idade igual ou superior a 65 anos e homens com idade igual ou superior a 70 anos, independentemente da presença de fatores de risco;
- mulheres na pós-menopausa e homens com idade entre 50 e 69 anos com fatores de risco para fratura;
- mulheres na perimenopausa, se houver fatores de risco específicos associados a um risco aumentado de fratura, tais como baixo peso corporal, fratura prévia por pequeno trauma ou uso de medicamento(s) de risco bem definido,
- adultos que sofrerem fratura após os 50 anos;
- indivíduos com anormalidades vertebrais radiológicas; 
- adultos com condições associadas a baixa massa óssea ou perda óssea, como artrite reumatoide ou uso de glicocorticoides na dose de 5 mg de prednisona/dia ou equivalente por período igual ou superior a 3 meses.
A OMS desenvolveu o Fracture Risk Assessment Tool (FRAX), uma ferramenta que tem por objetivo calcular a probabilidade de ocorrer, nos próximos 10 anos, uma fratura de quadril ou outra fratura osteoporótica relevante (definida como uma fratura clínica de vértebra, quadril, antebraço ou úmero). O FRAX calcula o risco maior de fratura osteoporótica com base na validação internacional de fatores individuais de risco, incluindo idade, sexo, peso, altura, ocorrência de fratura prévia, história de fratura de quadril em mãe ou pai, tabagismo atual, uso de glicocorticoides (5 mg de prednisona/dia ou equivalente por período igual ou superior a 3 meses), artrite reumatoide, outras condições clínicas associadas a osteoporose (por exemplo, hipogonadismo, doença hepática crônica, menopausa precoce), ingesta alcoólica de três ou mais doses/dia e DMO do colo femural. Estudo recente mostrou que a utilização dos dados de idade e o escore T são tão efetivos quanto o complexo modelo FRAX na identificação de pacientes em risco de fraturas	
Exames laboratoriais poderão ser feitos na dependência da gravidade da doença, idade de apresentação e presença ou ausência de fraturas vertebrais. Esses exames têm por objetivo a exclusão de doenças que possam mimetizar a osteoporose, como osteomalaciae mieloma múltiplo, a elucidação das causas da osteoporose, a avaliação da gravidade da doença e a monitorização do tratamento. Assim, na rotina de investigação, além da história e do exame físico, podem ser incluídos hemograma, velocidade de hemossedimentação (VHS), dosagens séricas de cálcio, albumina, creatinina, fósforo, fosfatase alcalina, aminotransferases/transaminases e dosagem de cálcio na urina de 24 horas.
Exames radiológicos, em especial radiografias da coluna vertebral, são indicados para diagnóstico de fraturas sintomáticas ou não, que aumentam em muito o risco de novas fraturas osteoporóticas, além de fazerem diagnóstico diferencial com outras doenças ósseas
Os marcadores bioquímicos de remodelação óssea incluem basicamente os interligadores de colágeno (no soro e na urina): piridinolonas totais, piridinolina e deoxipiridinolina livre, N-telopeptídio (NTx), C-telopeptídio (C-CTx). Essas avaliações são solicitadas em protocolos de pesquisas clínicas e não devem ser utilizados rotineiramente na prática médica
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Serão incluídos neste Protocolo mulheres na pós-menopausa e homens com idade igual ou superior a 50 anos que apresentarem pelo menos uma das condições abaixo 
- fratura de baixo impacto de fêmur, quadril ou vértebra (clínica ou morfométrica), comprovada radiologicamente;
- exame densitométrico com escore T igual ou inferior a - 2,5 no fêmur proximal ou coluna;
- baixa massa óssea (escore T entre -1,5 e -2,5 no fêmur proximal ou coluna) em paciente com idade igual ou superior a 70 anos e “caidor” (2 ou mais quedas nos últimos 6 meses). Por fratura de baixo impacto entende-se as decorrentes de queda da própria altura ou menos. 
CASOS ESPECIAIS Pacientes com plano de início e manutenção de tratamento com glicocorticoides em dose superior a 5 mg de prednisona/dia ou equivalente por período igual ou superior a 3 meses têm indicação de tratamento
TRATAMENTO Para indivíduos com risco de desenvolver osteoporose, medidas de intervenção devem ser adotadas para prevenção; para indivíduos que já apresentam baixa densidade mineral óssea ou fraturas, o tratamento deve ser realizado a fim de prevenir uma perda óssea adicional e, assim, reduzir o risco da primeira ou segunda fratura. O tratamento da osteoporose consiste de medidas não medicamentosas e medicamentosas.
TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO 
Exercício físico A atividade física contribui para a redução do risco de fratura de duas formas: Uma, porque a força biomecânica que os músculos exercem sobre os ossos é capaz de aumentar a densidade mineral óssea; assim, exercícios com ação da gravidade parecem desempenhar importante papel no aumento e na preservação da massa óssea. E outra, porque a atividade física regular pode ajudar a prevenir as quedas que ocorrem devido a alterações do equilíbrio e diminuição de força muscular e de resistência. Exercício físico regular de resistência para fortalecimento muscular reduz o risco de quedas e fraturas e pode promover um modesto aumento da densidade óssea. Caminhada, corrida, Tai chi chuan, subida de escadas e dança são atividades físicas nas quais ossos e músculos trabalham contra a gravidade. Antes da prática de exercícios mais intensos, é recomendável uma avaliação profissional para estabelecer os limites do paciente. Prevenção de quedas Tendo em vista a forte relação causal entre queda e fratura osteoporótica, medidas de prevenção devem ser universalmente adotadas, com ênfase na população idosa. Além dos exercícios físicos já citados, a estratégia de prevenção deve incluir a revisão de medicamentos psicoativos e outros associados ao risco de quedas, avaliação de problemas neurológicos, correção de distúrbios visuais e auditivos e medidas de segurança ambiental conforme protocolos de prevenção de quedas
Fumo e álcool O tabagismo deve ser rigorosamente desencorajado, bem como a ingestão excessiva de álcool.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
A maior parte dos estudos que demonstraram eficácia na prevenção de fraturas foi realizada em populações de pacientes com osteoporose na pós-menopausa, sendo que as evidências dizem respeito a prevenção de fraturas osteoporóticas induzidas por glicocorticoides; na osteoporose masculina as evidências foram menos robustas. Nos pacientes com alto risco de fraturas osteoporóticas, o medicamento a ser utilizado deve ser avaliado considerando os benefícios e riscos potenciais do tratamento. Apesar de vários nutrientes estarem envolvidos na formação e manutenção da massa óssea, o cálcio e a vitamina D são os mais importantes. Portanto, a suplementação de cálcio e vitamina D é o tratamento padrão na prevenção de fraturas, devendo ser garantida a ingestão diária mínima em todos os casos. Aconselha-se ingestão equivalente a 1.200-1.500 mg de cálcio elementar por dia. Caso o consumo seja inferior a essa quantidade, o que é frequente, o cálcio deve ser suplementado. Questões sobre a segurança (aumento do risco de eventos cardiovasculares) da suplementação de cálcio não foram confirmadas. No entanto, considera-se razoável que o aporte da quantidade diária recomendada se faça primariamente por meio da dieta sempre que possível, principalmente na presença de doença cardiovascular 
A vitamina D influi não só na absorção do cálcio e na saúde óssea como também no desempenho muscular, equilíbrio e risco de queda. Recomenda-se a ingestão diária de 800-1.000 UI de vitamina D para adultos com 50 anos ou mais. Com essa dose, alguns estudos mostraram redução de fraturas de quadril e não vertebrais, especialmente na população com risco aumentado de quedas, como idosos frágeis institucionalizados. A vitamina D pode ser encontrada no leite fortificado e em cereais, ovos, peixe de água salgada e fígado. A exposição solar da face, tronco e braços antes das 10 horas ou após as 16 horas por no mínimo 15 minutos, 2-4 vezes por semana, também é recomendada, salvo por contraindicação dermatológica. 
TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA Entre os medicamentos que reduzem fraturas osteoporóticas, os bifosfonatos são a classe com mais informações em termos de efetividade e segurança, com estudos de até 10 anos de seguimento publicados. Os bifosfonatos orais são os medicamentos de primeira escolha no tratamento da osteoporose. Embora não haja evidência de superioridade de um bisfosfonado em relação aos outros na prevenção de fraturas ou em termos de perfil de efeitos adversos, a escolha de alendronato de sódio ou risedronato de sódio como representantes da classe baseia-se na maior experiência de seu uso e no menor custo. Os efeitos adversos gastrointestinais frequentes são similares para todos os bifosfonatos orais e não diferem em incidência do grupo placebo. Fraturas atípicas de fêmur, apesar de raras, têm sido associadas a uso em longo prazo de bifosfonatos.
Portanto, sugere-se o tratamento por 5 anos, estendendo-se por mais 5 anos em pacientes com piora da massa óssea à DMO após o início do tratamento ou com escore T inferior a -3,5. Para evitar o risco de ulceração esofágica, é importante que seja observada a orientação de evitar o decúbito por até 30 minutos após ingestão do medicamento. 
O fato de a osteoporose ser uma doença silenciosa é um fator que por si só pode interferir na adesão ao tratamento prescrito. Outros fatores, tais como efeitos adversos de medicamentos, multiplicidade de doenças coexistentes, condição socioeconômica e esquema posológico, também devem ser levados em consideração. A comparação entre o uso diário ou semanal de bifosfonato mostra maiores taxas de adesão e persistência de tratamento a favor do uso semanal.
Alendronato de sódio O alendronato de sódio é efetivo na prevenção primária de fraturas em pacientes com osteoporose, havendo evidência de sua efetividade na redução de incidência de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, razão pela qual é preconizado como primeira opção de tratamento. Aparentemente, esse medicamento é eficaz em reduzir fraturas em indivíduos com ou sem insuficiência renal, e o estudo FIT não encontrou aumentode efeitos adversos em mulheres com depuração de creatinina endógena (DCE) inferior a 45 ml/min. No entanto, em pacientes com insuficiência renal grave, seu uso deve ser evitado; em portadores de insuficiência renal pré-existente, a função renal deve ser monitorada periodicamente, a cada 1-3 meses. As contraindicações incluem hipersensibilidade ao alendronato ou a qualquer componente da fórmula, hipocalcemia, gravidez e lactação e insuficiência renal grave (DCE abaixo de 30 ml/min) bem como inabilidade do pacientes para sentar ou ficar em pé por pelo menos 30 minutos. Risedronato de sódio O risedronato de sódio previne fraturas tanto em mulheres na pós-menopausa como em homens com osteoporose estabelecida, havendo evidência de sua efetividade na prevenção secundária de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril. Em pacientes com perda de função renal pré-existente, essa função deve ser monitorada periodicamente, a cada 1-3 meses. As contraindicações incluem hipersensibilidade ao risedronato ou a qualquer componente da fórmula, hipocalcemia, gravidez e lactação e insuficiência renal grave (DCE abaixo de 30 ml/min) bem como inabilidade do pacientes para sentar ou ficar em pé por pelo menos 30 minutos. 
Pamidronato dissódico O pamidronato, bifosfonato de uso intravenoso, constitui alternativa de tratamento para pacientes com intolerância ao bifosfonato de administração oral. Há evidências oriundas de estudos controlados não randomizados e de estudos retrospectivos de que pamidronato associado a cálcio e vitamina D aumenta a densidade óssea e é bem tolerado no tratamento da osteoporose na pós-menopausa
TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA 
Para pacientes com distúrbio da deglutição, com intolerância ou falha terapêutica dos tratamentos de primeira linha (bifosfonato), a utilização de raloxifeno, estrógenos conjugados ou calcitonina deve ser considerada. 
Raloxifeno é um modulador seletivo do receptor de estrógeno aprovado para tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Apresenta evidência para prevenção de fraturas vertebrais, mas não para as de quadril. Esse medicamento aumenta o risco de eventos tromboembólicos e não deve ser usado concomitantemente com estrógenos sistêmicos. 
Estrógenos conjugados, devido aos riscos potenciais (acidente vascular encefálico, câncer de mama, tromboembolia venosa), constituem uma alternativa para as pacientes no climatério que apresentam sintomas vasomotores com osteoporose e comprometimento da qualidade de vida. Quando prescritos, a dose deve ser individualizada e pelo menor tempo possível. Há evidência de que o uso de estrógenos reduz o risco de fraturas de quadril, vertebrais e não vertebrais. Antes do início do tratamento, devem-se avaliar cuidadosamente os antecedentes pessoal e familiar de neoplasias dependentes de estrogênios, além de realizar exames ginecológico e geral completos, considerando-se as contraindicações e advertências de uso. Mulheres não submetidas a histerectomia necessitam fazer uso de associação com progesterona
Calcitonina Existem evidências de redução de risco de fraturas vertebrais em mulheres com osteoporose na pós-menopausa com o uso de calcitonina. Este medicamento também parece ser efetivo no tratamento da dor aguda associada a fraturas vertebrais osteoporóticas. A calcitonina é uma alternativa a ser considerada para pacientes com intolerância ou contraindicação aos bifosfonatos, estrógenos conjugados e raloxifeno, estando, porém, contraindicada em caso de hipersensibilidade aos componentes da fórmula. Por não haver comprovação de superioridade clínica em relação às alternativas recomendadas, não são contemplados neste 
livro
National Institutes Consensus Development redefiniu a osteoporose como “uma doença esquelética caracterizada por resistência óssea comprometida que predispõe a maior risco de fraturas. Resistência óssea reflete a integração de duas características principais: densidade óssea e qualidade óssea. A densidade óssea é expressa como gramas do mineral por área ou volume e, em qualquer dado indivíduo, é determinada pelo pico da massa óssea e pela quantidade de perda óssea. Qualidade óssea refere-se a arquitetura, turnover, acúmulo de lesões (p. ex., microlesões) e mineralização. Uma fratura ocorre quando uma força indutora de falha (p. ex., trauma) é aplicada ao osso osteoporótico. Assim, a osteoporose é um fator de risco significativo para fraturas, e uma distinção entre os fatores de risco que afetam o metabolismo ósseo e os fatores de risco para fraturas deve ser feita
absorciometria por raios X de dupla energia (DXA) e por uma avaliação do risco de fraturas determinada pelo modelo FRAX desenvolvido pela OMS a fim de incluir documentação da microarquitetura óssea invasiva (biopsia óssea) e não invasiva (ressonância magnética e tomografia computadorizada de alta resolução). Agora está mais claro que o risco de fraturas é fortemente dependente da qualidade óssea, possivelmente até mesmo mais do que da massa óssea. Não devemos esquecer, nessa ciência emergente, a contribuição das quedas para a probabilidade de ocorrência de fraturas. Uma fratura por fragilidade relacionada com a osteoporose é mais bem definida como uma fratura resultante de uma queda a partir de uma altura permanente ou menor. Quanto menor a massa óssea e quanto mais abalada a microarquitetura óssea, maior é a probabilidade de uma fratura ocorrer.
Nem todas as fraturas relacionadas com quedas refletem osteoporose, especialmente em crianças. A massa óssea é baixa no nascimento e aumenta durante as próximas 2 ou 3 décadas (ela varia de acordo com o local esquelético que é avaliado) antes de o pico da massa óssea ser alcançado. Tanto a formação óssea quanto a reabsorção óssea são maiores no nascimento, diminuindo rapidamente nos primeiros anos de vida. Essa é uma faixa etária em que quedas não são raras, seja porque o bebê está aprendendo a ficar em pé e andar, seja porque as crianças crescem e se envolvem em atividades esportivas. A passagem entre andar de triciclo e andar de bicicleta é uma causa comum de quedas e fraturas, mas a alta taxa de remodelação óssea promove consolidação rápida e completa na maioria das crianças. A aceleração do crescimento puberal é resultado de uma segunda onda de atividades de remodelação, mas as fraturas só são mais comuns depois do envolvimento em esportes físicos mais rigorosos. Em pessoas saudáveis, o pico da massa óssea e a remodelação óssea permanecem estáveis a menos que uma causa secundária da perda óssea esteja presente.
Embora a osteoporose seja mais prevalecente após a menopausa, há muitos fatores que contribuem para a perda óssea e a osteoporose com maior risco de fraturas em mulheres na pré-menopausa. Em particular, anorexia, bulimia e amenorreia atlética interferem na produção cíclica de estrogênio e progesterona. Paradoxalmente, as alterações na função menstrual em pacientes com síndrome ovariana policística (SOP) não têm um efeito adverso sobre a massa óssea. A massa óssea pode ser ainda maior em pacientes com SOP do que em controles com a mesma idade e que apresentam menstruação normal – presumivelmente relacionado com o aumento nos níveis de androgênio.
Perda óssea relacionada com a idade ocorre em homens, mas nem todos os mecanismos estão bem documentados como estão para mulheres. O declínio relacionado com a idade no nível de testosterona e provavelmente a alteração no nível diurno da testosterona com o envelhecimento são determinantes importantes da perda de massa óssea em homens. Há também cada vez mais dados que vinculam alterações na massa adiposa (aumento) e massa muscular (diminuição) como os principais determinantes da perda óssea em mulheres e homens.
Nutrição e estilo de vida são fatores cruciais para o desenvolvimento e a manutenção da saúde óssea. Os fatores nutricionais essenciais são: ingestão adequada de cálcio e de vitamina D. Diretrizes para a quantidade ideal de ingestão de cálcio e de vitamina D foram recentemente publicadas por diversas organizações importantes,mas há pouca consistência nessas diretrizes. A questão é o “quanto” ou o “mínimo” da ingestão de cálcio e de vitamina D em diferentes fases da vida seria considerado como adequado. É possível ter uma ingestão inadequada de cálcio, mas a sobrecarga de cálcio dietético é muito menos provável. Pacientes com cálculos renais contendo cálcio frequentemente são mal aconselhados a reduzir a ingestão de cálcio ou fazem isso por vontade própria. É mais provável que uma redução no cálcio dietético aumente o risco de cálculo renal e também comprometa a saúde esquelética. Mais recentemente, surgiram controvérsias sobre um possível vínculo entre ingestão excessiva de cálcio e o risco de doença arterial coronariana, mas essa questão ainda não foi resolvida. As questões em relação à vitamina D são mais complexas
A patogênese da osteoporose é tão diversa quanto as influências que determinam a resistência do esqueleto e o trauma em relação ao qual essa resistência é submetida. O trauma esquelético em idosos está principalmente relacionado com quedas, e a propensão a quedas é influenciada por fragilidade, anormalidades neuromusculares, visão, drogas sedativas, hipotensão postural e a segurança do ambiente familiar (a presença de riscos como tapetes e cabos elétricos soltos e a ausência de dispositivos de segurança, como corrimãos).
No passado, uma maior ênfase era dada à massa do esqueleto, e esta era clinicamente medida como densidade mineral óssea (DMO). Assim, fatores que maximizam a massa óssea durante a infância e a adolescência (p. ex., estado nutricional global, atividades físicas, genes) e atrasam ou desaceleram sua perda durante a menopausa e velhice (massa adiposa, atividade física, ingestão de cálcio, estado da vitamina D)1,2 reduzirão o risco de fraturas. Ao longo da vida, a massa óssea é influenciada por doenças intercorrentes, peso corporal, fatores de estilo de vida e alguns medicamentos, especialmente glicocorticoides. Em mulheres, a massa óssea é extremamente dependente dos níveis de estrogênio e pode ser mantida indefinidamente com reposição deste hormônio na pósmenopausa.3
Uma observação sugerindo que a massa óssea não é o único fator determinante do risco de fraturas demonstra que a idade aumenta o risco de fraturas independentemente da densidade óssea. Assim, uma mulher de 80 anos com um escore T do colo femoral de –3 tem seis vezes mais probabilidade de sofrer uma fratura de quadril do que uma mulher de 50 anos com a mesma densidade óssea.4 Um aumento semelhante no risco de fraturas independente da densidade óssea foi demonstrado em usuários de glicocorticoides.5 Correspondentemente, nos últimos anos tem surgido um foco cada vez maior na qualidade óssea, assim como na quantidade óssea. Os componentes da qualidade óssea continuam sendo definidos, mas incluem as propriedades do material tanto da matriz proteica quanto da fase mineral óssea, bem como da arquitetura óssea (Tabela 41.1). Perturbações importantes na matriz, como na osteogênese imperfeita, têm claramente um efeito substancial sobre a fragilidade esquelética, mas agora é evidente que a ligação cruzada do colágeno, o estado da isomerização da ligação cruzada e os níveis dos produtos finais da glicação avançada também têm um impacto sobre a resistência esquelética.6 Pensa-se que esses aspectos da biologia da matriz óssea são influenciados pelas taxas de turnover ósseo, que sofrem influências dos hormônios sexuais, das citocinas e dos fatores genéticos.7 Além disso, os produtos finais da glicação avançada serão influenciados pelas concentrações de glicose no ambiente e aumentam na presença de diabetes melito. Isso provavelmente contribui para o maior risco de fraturas dos diabéticos, independentemente da DMO.8 Alguns estudos sugeriram que a presença de microfissuras ósseas também poderiam comprometer a resistência esquelética e que estas estão relacionadas com baixo turnover ósseo.9 Foi sugerido que alterações adversas nesses índices contribuem para a deterioração da resistência esquelética demonstrável em alguns estudos com animais relativos ao uso de altas doses de bisfosfonatos.6,10 Estudos humanos recentes, porém, sugerem que esses fatores fazem apenas pequenas contribuições para a resistência óssea, que é principalmente determinada pelo volume ósseo trabecular.11 Em situações patológicas (p. ex., doença de Paget), turnover alto pode resultar em interrupção do padrão lamelar normal da montagem de fibrilas do colágeno, levando à deposição de osso entrelaçado, o qual tem propriedades mecânicas inferiores. Hipocalcemia, hipofosfatemia ou a presença de fatores interferentes (como fluoreto ou alta dose de etidronato) podem interferir na mineralização normal, com uma diminuição resultante na resistência à compressão do osso.
A saúde óssea depende de uma combinação entre carga mecânica e ingestão adequada de uma ampla variedade de macro e micronutrientes. Três importantes nutrientes essenciais para a saúde óssea são cálcio, vitamina D e proteínas. A maioria das dietas que não contém um nutriente essencial será inadequada em vários nutrientes. Uma proteção óssea ideal requer uma dieta rica em todos os nutrientes essenciais. Regimes de suplementação com mononutrientes frequentemente serão inadequados para garantir a proteção nutricional ideal da saúde óssea. Alguns ingredientes bioativos podem melhorar a saúde óssea reduzindo inflamações crônicas.
Os dados compostos coletados por DXA mostrados na Figura 43.1 demonstram que, na transição menopáusica, as mulheres passam por uma perda rápida do osso trabecular.2 Embora um pouco variável em termos da duração, esse período de perda óssea acelerada se estende por aproximadamente 5 a 10 anos, com uma perda aproximada de 20 a 30% do osso trabecular, mas somente de 5 a 10% do osso cortical. Após essa fase inicial de perda óssea rápida, uma segunda fase de perda óssea lenta e contínua torna-se predominante.
Considerando que as taxas de formação e reabsorção ósseas são aproximadamente equivalentes por causa da remodelação óssea associada antes da menopausa, o início da menopausa anuncia um aumento na taxa de frequência da ativação da unidade multicelular básica (UMB), extensão do período de reabsorção11 e encurtamento do período de formação.12 Consequentemente, como avaliado por marcadores bioquímicos, a reabsorção óssea na menopausa aumenta em 90%, ao passo que a formação óssea aumenta apenas 45%.13 Esse desequilíbrio líquido leva à fase de perda óssea acelerada detalhada acima, e a um efluxo líquido do cálcio derivado do esqueleto para o líquido extracelular. Como resultado, são utilizados mecanismos compensatórios para limitar o desenvolvimento da hipercalcemia, incluindo maior eliminação renal de cálcio,14 diminuição da absorção intestinal de cálcio15 e supressão parcial da secreção do paratormônio (PTH).16 Juntos, porém, esses mecanismos compensatórios contribuem para um equilíbrio líquido negativo do cálcio total no corpo a partir de perdas esqueléticas. Mais importante, esses efeitos compensatórios parecem estar diretamente relacionados com a deficiência de estrogênio, como a repleção de estrogênio, pelo menos no início da menopausa, leva à preservação da recuperação renal de cálcio e absorção intestinal de cálcio.17
O estrogênio desempenha papel central na biologia dos osteoblastos, em que ele promove a diferenciação das células estromais na medula óssea para a linhagem osteoblástica, aumenta a diferenciação entre pré-osteoblastos e osteoblastos e limita tanto a apoptose osteoblástica como a osteócita. Além disso, o estrogênio aumenta a produção osteoblástica dos fatores de crescimento (IGF-1 e TGF-P) e a síntese do pró-colágeno.
Além do seu papel central na regulação da biologia dos osteoblastos, o estrogênio também desempenha um papel crucial na biologia dos osteoclastos. Tanto in vitro como in vivo, o estrogênio suprime a produção do ativador receptor do fator nuclear ligante κB (RANKL), a molécula central no desenvolvimento osteoclástico, a partir das células precursoras estromais/osteoblásticas,células T e células B da medula óssea.27 Além disso, o estrogênio aumenta a produção da osteoprotegerina (OPG), um receptor chamariz solúvel do RANKL pelas células da linhagem osteoblástica.28 Dessa maneira, modulando os níveis de RANKL e OPG, o estrogênio limita a exposição das células da linhagem osteoclástica (que expressam RANK) ao RANKL, regulando assim efetivamente o desenvolvimento osteoclástico. A queda nos níveis de estrogênio da maneira como ocorre em mulheres na menopausa, entretanto, altera a proporção RANKL/OPG relativa, levando ao aumento no desenvolvimento e na atividade dos osteoclastos. Citocinas adicionais supressoras de estrogênio produzidas pelos osteoblastos e pelas células mononucleares da medula óssea, incluindo interleucina-1 (IL-1), IL-6, fator α de necrose tumoral (TNF-α), fator estimulador de colônias de macrófagos (FECM) e prostaglandinas, também parecem desempenhar um papel central na mediação da reabsorção óssea.29–32 Como suporte a esse papel do estrogênio, um estudo recente mostrou que em mulheres pósmenopáusicas precoces induzidas a passar por retirada aguda de estrogênio, um bloqueio farmacológico da atividade da IL-1 ou do TNF-α foi capaz de neutralizar parcialmente o aumento nos marcadores de reabsorção óssea.
Além de influenciar o desenvolvimento osteoclástico, o estrogênio promove direta e indiretamente a apoptose das células da linhagem osteoclástica e dos osteoclastos maduros. Nas células da linhagem osteoclástica, o estrogênio induz a apoptose direta por meio de uma diminuição na atividade c-jun, limitando assim a transcrição dependente da proteína-1 (AP-1) ativadora.34,35 O estrogênio também pode induzir a produção de células osteoblásticas do fator β de transformação do crescimento (TGF-β), levando assim indiretamente à apoptose osteoclástica
Embora os homens não passem por um equivalente hormonal menopáusico, alterações substanciais nos níveis biologicamente disponíveis dos esteroides sexuais ocorrem ao longo do tempo de vida em homens principalmente como resultado do aumento duas vezes maior relacionado com a idade nos níveis da globulina ligante de hormônios sexuais (SHBG). Considerando que os esteroides sexuais ligados ao SHBG na circulação têm capacidade limitada de alcançar os tecidos-alvo, esteroides sexuais livres (de 1 a 3% do total) e associados à albumina (de 35 a 55% do total) estão biologicamente disponíveis. Como resultado desse aumento nos níveis de SHBG, os níveis biodisponíveis de estrogênio e testosterona diminuem em média 47% e 64%, respectivamente, durante o tempo de vida em homens
Embora a testosterona seja o esteroide sexual predominante em homens, evidências a partir de estudos transversais47–52 e longitudinais53 mostram que a DMO masculina em vários locais do esqueleto está mais bem correlacionada com os níveis de E2 biodisponível na circulação do que com a testosterona.
em homens mais velhos parecia haver um nível limiar do E2 biodisponível de aproximadamente 40 pM (11 pg/mℓ) abaixo do qual a taxa da perda óssea estava mais claramente associada aos níveis do E2. Curiosamente, a análise da DMOv mostrou que esse efeito limiar era mais pronunciado nos locais corticais em comparação com os locais trabeculare
Embora sugestivas, as associações descritas acima não fornecem evidência direta para um papel causal do estrogênio na manutenção do esqueleto em homens durante o envelhecimento.
Por fim, é importante observar que além das alterações nos níveis dos esteroides sexuais que ocorrem com o envelhecimento em homens e mulheres, também podem ocorrer alterações hormonais não sexuais. Elas incluem reduções na produção dos importantes fatores do crescimento para a diferenciação e função dos osteoblastos. Portanto, com o envelhecimento, a frequência e a amplitude da secreção do hormônio do crescimento diminuem,57 o que leva a menor produção hepática do IGF-1 e IGF-2, um efeito que poderia contribuir para a diminuição na formação óssea com a idade.58,59 Além disso, o envelhecimento está associado ao aumento nos níveis da proteína inibidora da ligação do IGF, IGFBP-2, que também se correlaciona inversamente com a massa óssea em indivíduos idosos
Mecanicamente, as circunstâncias2 e a direção24 de uma queda determinam o tipo de fratura, enquanto a densidade óssea e os fatores que atenuam uma queda, como melhor resistência ou melhor amortecimento, determinam criticamente se uma fratura ocorrerá quando a pessoa que cai aterrissa sobre um determinado osso.25 Além disso, cair pode afetar a densidade óssea, levando a maior imobilidade a partir de autorrestrição das atividades.
Quedas são uma característica da idade e de maior fragilidade, e as quedas muitas vezes são anunciadas pelo aparecimento de instabilidade no modo de andar, deficiência visual ou sua correção com lentes multifocais, tratamento medicamentoso com antidepressivos, anticonvulsivantes/barbitúricos ou benzodiazepínicos, fraqueza, déficit cognitivo, deficiência de vitamina D, baixa saúde mental, perigos na residência ou frequentemente uma combinação de vários fatores de risco
Uma vez que a geometria óssea e as propriedades dos materiais variam entre indivíduos, também existem sensibilidades genômicas específicas à carga mecânica, o que poderia ajudar a explicar a variabilidade nos testes baseados em exercícios.75 Entretanto, evidências em animais e em seres humanos indicam que, em geral, exercícios e, em particular, sinais mecânicos, são anabólicos e anti-catabólicos para o sistema musculoesquelético, além de beneficiar a quantidade e a qualidade ósseas.
Cargas esqueléticas e momentos de flexão determinam a tensão no tecido ósseo, podendo chegar a 0,3% (3.000 microtensão) durante atividades extenuantes, um nível de deformação da matriz comum ao longo de toda uma variedade de espécies.16 Os níveis de tensão que as células ósseas in vivo realmente sofrem não estão claros, mas podem ser até 10 vezes maiores do que aqueles experimentados pela matriz.17 As células ósseas também experimentam alterações na pressão dinâmica no fluxo do líquido intersticial durante cargas mecânicas.18 Além disso, a carga funcional também induz pressão na cavidade intramedular,19 forças de cisalhamento nos canalículos20 e campos elétricos dinâmicos à medida que o líquido intersticial flui pelos cristais ósseos carregados.21 Dessa maneira, o ambiente complexo de carga do esqueleto gera uma grande variedade de sinais mecânicos que são essencialmente inseparáveis,22 mas cada um desses fatores biofísicos poderia diferencialmente ter por alvo tecidos, células e atividades moleculares.
a remodelação óssea é sensível a alterações na magnitude da tensão,23 no número de ciclos de carga,24 na distribuição da carga25 e na taxa de tensão.26 Mais importante, o sinal de carga tem de ser dinâmico (variação no tempo), uma vez que cargas estáticas são ignoradas pelo esqueleto,27 enquanto o potencial anabólico aumenta quando períodos em repouso são inseridos entre os eventos mecânicos.28 Mesmo em tensões ósseas de magnitude extremamente baixa, três ordens de magnitude abaixo do pico de tensão gerado durante atividades extenuantes, quando induzidas em altas frequências semelhantes ao conteúdo espectral da contratilidade muscular,29 são anabólicas para o tecido ósseo,30 aprimorando não apenas a massa óssea, mas também a qualidade e resistência ósseas
Os níveis fisiológicos da tensão reduzem a apoptose osteócita, sugerindo que a deformação da matriz é crucial para a sobrevivência dessas células
As células estromais da medula alteram a proliferação e a expressão genética em resposta à estimulação mecânica42 e, por meio da regulação mecânica da expressão RANKL,43 também afetam o número e a função dos osteoclastos. Os osteoclastos também respondem diretamente aos sinais mecânicos limitando a reabsorção óssea.44 Outras células presentes nos ossos, como as células endoteliais sensíveis ao cisalhamento na vasculatura penetrante, provavelmente contribuem para a resposta adaptativa produzindo óxido nítrico,45 que temefeitos pleiomórficos sobre o esqueleto.
Carga esquelética gera deformação da matriz óssea e aceleração/desaceleração do sistema de tecidos, resultando em tensão ao longo das células, pressão dentro da cavidade medular e córtices mineralizados. A carga funcional suportada também resulta em forças de cisalhamento ao longo dos canalículos, com grande parte do movimento dos líquidos causando bloqueio ao longo das células e fazendo os potenciais fluir a partir de interações carregadas com os cristais ósseos. Alguns agregados desses sinais físicos distorcem a morfologia celular. Alguns compósitos desses sinais físicos interagem com a morfologia celular por meio de interações como aquelas potencializadas pelas estruturas do núcleo da membrana – matriz ou membrana –, ou distorção da própria membrana, para regular a atividade transcricional das células. São mostrados vários sistemas mecanotransdutores candidatos. A. O citoesqueleto na célula percebe a carga na membrana por meio de integrinas que transmitem a força via adesões focais e fibras de estresse F-actina. B. Caderinas, que se ligam ao citoesqueleto, são exemplos modificadores da sinalização de dentro para fora. Efrinas exemplificam um sistema de sinalização intercelular regulado pelo movimento dos componentes dentro da membrana plasmática. C. Cílios primários poderiam perceber o fluxo, pressão e tensão, ativando o fluxo iônico por meio de PC1 e TRPV4, que podem ativar os sinais Stat. Cílios também modulam a sinalização Wnt via antagonismo não canônico que leva à degradação β-cat. D. Membrana abrangendo proteínas como canais iônicos, receptores purinérgicos e conexinas pode ser regulada por meio de cisalhamento e tensão
O cálcio é necessário para a fase de formação óssea da remodelação óssea. Tipicamente, cerca de 5 nmol (200 mg) de cálcio são removidos do esqueleto adulto e substituídos todos os dias. Para suprir essa quantidade seria necessário consumir cerca de 600 mg de cálcio, uma vez que este metal não é absorvido de modo muito eficaz. O cálcio também afeta a massa óssea por meio do seu impacto sobre a taxa de remodelação. A ingestão insuficiente de cálcio resulta em sua menor absorção, concentração mais baixa de cálcio ionizado na circulação e maior secreção do paratormônio (PTH), um potente agente de reabsorção óssea. Uma taxa alta de remodelação leva à perda óssea, além de também ser um fator de risco independente para fraturas. O cálcio dietético em níveis suficientemente elevados, geralmente 1.000 mg/dia ou mais, reduz a taxa da remodelação óssea em cerca de 10 a 20% em mulheres e homens mais velhos, e o grau da supressão parece estar relacionado com a dose.1 A redução na taxa de remodelação explica o aumento na densidade mineral óssea (DMO) que ocorre nos primeiros 12 a 18 meses do tratamento com cálcio.
Com o envelhecimento, há uma diminuição na eficácia da absorção do cálcio em homens e mulheres, o que poderia estar relacionado com a perda dos receptores da vitamina D intestinal ou a resistência desses receptores à ação da 1,25-di-hidroxivitamina D. Composição dietética, estação do ano e raça também influenciam a eficácia da absorção do cálcio.
A vitamina D é obtida a partir da alimentação e da síntese produzida por meio da pele, após a exposição a raios ultravioleta B. Os melhores indicadores clínicos do estado da vitamina D são os níveis séricos da 25-hidroxivitamina D (25OHD), que são mais baixos em pessoas que usam protetores solares e naquelas com pele mais pigmentada. A estação do ano é um determinante importante dos níveis de vitamina D, e, em grande parte das regiões temperadas, a síntese da vitamina D que a pele produz não ocorre durante o inverno, portanto os níveis de 25OHD caem no inverno e no início da primavera. Os níveis séricos de PTH variam inversamente com os níveis de 25OHD, mas essas alterações cíclicas não são benignas. A perda óssea é maior no inverno/primavera, quando os níveis de 25OHD são mais baixos (e os níveis de PTH são mais altos), do que no verão/outono, quando os níveis de 25OHD são mais altos (e os níveis de PTH são mais baixos).
Os níveis séricos de 25OHD caem com o envelhecimento por várias razões, entre elas a síntese menos eficiente da vitamina D produzida pela pele como resultado de uma diminuição relacionada com a idade na quantidade de 7-deidrocolesterol, o precursor da vitamina D, na camada epidérmica da pele,2 e o fato de indivíduos mais velhos passarem menos tempo ao ar livre. Entretanto não se pode afirmar que haja associação entre envelhecimento e deficiência na absorção intestinal da vitamina D.
O cálcio e a vitamina D sustentam o crescimento ósseo em crianças e adolescentes e reduzem as taxas da perda óssea em adultos e idosos, mas a associação entre o cálcio e a massa óssea parece ser influenciada pelo estado da vitamina D.
Níveis séricos mais altos de 25OHD foram associados a maior DMO do quadril em jovens adultos e em mulheres e homens mais velhos no NHANES III,4 e constatou-se que essa associação estava presente em todo o intervalo de valores da 25OHD. A suplementação com vitamina D também diminui as taxas de perda de massa óssea em adultos mais velhos,7 e, para sustentar a taxa de turnover reduzida e maior massa óssea induzida por maior consumo de cálcio e vitamina D, ingestões mais altas precisam ser mantidas.
No National Health and Nutrition Evaluation Survey III (NHANES III),
A vitamina D parece exercer um efeito favorável sobre o equilíbrio em adultos mais velhos. A oscilação, um indicador do equilíbrio, é avaliada com o indivíduo em pé sobre uma plataforma de força que mede o deslocamento máximo nas direções anteroposterior e mediolateral, a velocidade média do deslocamento e outros parâmetros.12 Em adultos com 60 anos ou mais, a amplitude da oscilação na direção mediolateral era um forte preditor de queda mais de uma vez por ano.13 Em dois testes clínicos randomizados independentes, 800 UI de vitamina D3 mais 1.000 mg/dia de cálcio, em comparação com cálcio administrado isoladamente, reduziram a oscilação em até 28% ao longo de períodos de 2 e 12 meses.14,15 Os mecanismos pelos quais a vitamina D afeta o equilíbrio não foram definidos
Em ensaios clínicos randomizados recentes que testam a eficácia antifratura das terapias antirreabsortivas com alendronato, rise-dronato, raloxifeno, calcitonina, substância anabólica e PTH(1-34) foram administrados cálcio e vitamina D tanto aos grupos de intervenção como aos de controle. Isso permite definir o impacto desses fármacos em pacientes repletos de cálcio e vitamina D e concluir que qualquer eficácia dos medicamentos está além daquela associada somente ao cálcio e à vitamina D.
As recomendações sobre a ingestão de cálcio variam enormemente em todo o mundo. As do Institute of Medicine (IOM), por exemplo, da U.S. National Academy of Sciences, estão entre as mais altas. As ingestões de cálcio sugeridas pelo IOM são: 1 a 3 anos, 500 mg; 4 a 8 anos, 800 mg; 9 a 18 anos, 1.100 mg; 19 a 50 anos, 800 mg; 51 a 70 anos, 800 mg para homens e 1.000 mg para mulheres; mais de 70 anos, 1.000 mg/dia.26 Ingestões mais baixas de cálcio provavelmente seriam adequadas para populações com menor consumo de sal e proteínas, dois componentes dietéticos que promovem a excreção de cálcio na urina.
As recomendações do IOM para a ingestão de vitamina D são: para homens e mulheres com 1 a 70 anos de idade, 1,5 mcg (600 UI), e para pessoas com mais de 70 anos, 2 mcg/dia (800 UI).26 Para adultos mais velhos, essas recomendações baseiam-se na DMO e no risco de fraturas.
Bolland et al. relataram que o uso de suplemento de cálcio sem a coadministração da vitamina D aumentou o risco de infarto do miocárdio,34 mas isso não foi observado em metanálise anterior.35 Um relatório detalhado da Women’s Health Initiative revelou um aumento de 17% nos cálculos renais em mulheres tratadas com cálcio e vitamina D em comparação com aquelas tratadas com placebo.36 Indivíduos com ingestão alta de cálcio a partir de fontes alimentares não compartilhamesse risco e poderiam de fato ter menor risco de nefrolitíase. Assim, parece prudente obter o máximo possível de cálcio a partir de fontes alimentares e usar suplementos somente quando necessário para que a ingestão total de cálcio alcance os níveis recomendados. O OIM e outras instituições não identificaram risco associado a níveis séricos de 25OHD acima de 125 nmol/ℓ (ou 50 ng/mℓ)
Os limites superiores de segurança para o cálcio definidos pelo IOM são: 1 a 8 anos, 2.500 mg; 9 a 18 anos, 3.000 mg; 19 a 50 anos, 2.500 mg; mais de 50 anos, 2.000 mg/dia.26 O OIM estabeleceu o limite máximo de segurança para a vitamina D em: 1 a 3, anos, 2.500 UI; 4 a 8 anos, 3.000 UI; e com mais de 8 anos de idade, 4.000 UI/dia.26
Em conclusão, ingestões adequadas de cálcio e vitamina D são indicadores preventivos essenciais e componentes fundamentais de qualquer regime terapêutico contra a osteoporose. Muitos homens e mulheres precisarão de suplementos para atender aos requisitos da ingestão. Não há vantagem conhecida, mas existe um potencial risco em exceder as recomendações atuais da ingestão de cálcio, particularmente com o uso de suplementos. Atualmente, os níveis séricos alvo mais comuns da 25OHD para a saúde musculoesquelética são de 50 nmol/ℓ (20 ng/mℓ), recomendados pelo IOM, e 75 nmol/ℓ (30 ng/mℓ), recomendados por muitos grupos especializados. Há um consenso de que esses dois níveis alvo são seguros, todavia são necessárias pesquisas adicionais para definir completamente os efeitos musculoesqueléticos e outros efeitos das diferentes doses de vitamina D e níveis séricos de 25OHD sobre a saúde.
O bisfosfonato (BF) é um agente sintético com alta afinidade pelo cristal de cálcio e que se concentra no esqueleto diminuindo a reabsorção óssea.
Os BF são análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico cujo átomo de oxigênio que liga os dois fosfatos é substituído por um átomo de carbono (Figura 49.1). Essa substituição torna os BF resistentes à degradação biológica e adequados para uso clínico. BF apresentam duas cadeias laterais adicionais (R1 e R2) que permitem a síntese de um grande número de análogos com diferentes propriedades farmacológicas (Figura 49.1). Uma substituição de hidroxila em R1 aumenta a afinidade dos BF com cristais de cálcio, enquanto a presença de um átomo de nitrogênio em R2 aumenta sua potência e determina seu mecanismo de ação. Toda a molécula é responsável pela ação dos BF na reabsorção óssea e, provavelmente, também pela sua afinidade ao tecido mineral ósseo
CÁLCIO
Em minerais e em solução, o cálcio encontra‐se predominantemente em uma forma complexada, mais comumente como fosfato de cálcio, por exemplo, na forma de hidroxiapatita ([Ca10(PO4)6(OH)2]), a qual compõe cerca de 60% do peso do esqueleto humano, ou seja, o esqueleto de um homem contém entre 1,0 e 1,3 kg de cálcio. Em fetos, o cálcio constitui entre 0,1 e 0,2% do peso livre de gordura; esse valor aumenta para 2% em um indivíduo adulto. Tal fato representa a necessidade de um balanço positivo médio diário de 180 mg de cálcio durante 20 anos de crescimento.
Em comparação à quantidade de cálcio encontrada no esqueleto, aquele localizado no fluido extracelular, no citosol e em outros compartimentos intracelulares é praticamente desprezível. No fluido extracelular ou no lúmen de sistemas reticulares intracelulares, o cálcio aparece em concentrações milimolares (2 a 5 mM), sendo que aproximadamente 50% estão livres. A concentração de cálcio livre no citosol de uma célula em repouso é de aproximadamente 100 a 300 nM, o que resulta em um gradiente de concentração acentua‐ do de cálcio ionizado nas membranas celulares, o qual é regulado por diversos canais, bombas e outros sistemas de transporte que controlam o influxo e o efluxo de cálcio nas células e entre os vários compartimentos intracelulares. Já a homeostase do cálcio nos fluidos extracelulares é mantida por meio de uma regulação endócrina altamente complexa e integrada, que envolve a interação entre um receptor de detecção das concentrações de cálcio (CaR) e dois hormônios polipeptídicos antagonistas – o hormônio da paratireoide (PTH) e a calcitonina, além da forma ativa da vitamina D – a 1,25(OH)2D3.
A partir dessa interação, ocorre a detecção das concentrações de cálcio no fluido extracelular pelo CaR e a regulação do influxo e do efluxo dele por meio da ação em células‐alvo do intestino, dos rins e dos ossos. Geralmente, a ação do PTH consiste em inibir a redução do cálcio no flui‐ do extracelular para níveis críticos, enquanto a calcitonina previne aumentos anormais nas concentrações séricas de cálcio.
ASPECTOS FISIOLÓGICOS: ABSORÇÃO, TRANSPORTE, HOMEOSTASE, EXCREÇÃO
Conforme mencionado anteriormente, a maior parte do cálcio corporal total encon‐ tra‐se no esqueleto na forma complexada a fosfatos. Os ossos atuam como a última re‐ serva de cálcio a ser utilizada para normalizar as concentrações nos fluidos extracelula‐ res, quando estas se encontram abaixo dos limites de normalidade. O cálcio chega a esses fluidos a partir da absorção intestinal e da reabsorção óssea e deixa tais comparti‐ mentos pelo trato gastrintestinal, rins e pele, atuando, então, na formação óssea
Já o cálcio livre representa menos de 1% do total corporal (cerca de 10 g em um indivíduo adulto), entretanto, esse conteúdo está em troca constante e rápida dentro dos vários compartimentos, e é responsável por uma variedade de funções essenciais, dentre as quais sinalização intra e extracelular, transmissão de impulsos nervosos e contração muscular. Em indivíduos saudáveis, as concentrações séricas de cálcio variam de 8,8 a 10,4 mg/dL (2,2 a 2,6 mM), dos quais aproximadamente 51% são íons livres, 40% estão complexados a proteínas como albumina e globulina no soro e calmodulina nas células, e 9% aparecem complexados a outros íons, como fosfatos, carbonatos e oxalatos
A manutenção dos estoques corporais de cálcio ocorre por meio da ingestão alimen‐ tar e da absorção. Em um indivíduo adulto saudável, aproximadamente 30% do cálcio ingerido é absorvido. O cálcio ingerido se mistura com aquele proveniente dos sucos di‐ gestivos no intestino delgado, no qual ocorre cerca de 90% do processo absortivo. Essa absorção acontece por transporte ativo (transcelular) dependente de 1,25(OH)2D3 e do receptor de vitamina D (VDR), principalmente no duodeno (no qual há expressão signifi‐ cativa de VDR) e em situações de baixa ingestão de cálcio. Quando há ingestões elevadas do nutriente, ocorre a difusão passiva (paracelular) ao longo de todo o intestino delgado, por meio das tight junctions localizadas entre as células epiteliais.
A quantidade de cálcio absorvida em cada um dos segmentos do intestino delgado é deter‐ minada pelo tempo de permanência do quimo em tais segmentos. Esse tempo é de minu‐ tos no duodeno e superior a duas horas na metade inferior do intestino delgado. Sendo assim, quando um indivíduo ingere cálcio em quantidades variando de normais a eleva‐ das, a quantidade relativa absorvida no duodeno é bastante inferior àquela absorvida na porção distal do intestino delgado, particularmente no íleo. A absorção do mineral no intestino grosso e no cólon é bastante diminuta, provavelmente não excedendo 10% do total absorvido.
Os mecanismos moleculares‐chave da passagem de cálcio do lúmen para dentro das células foram desvendados com a identificação dos canais apicais de cálcio (localizados na membrana da borda em escova ou membrana apical), conhecidos como transient receptor potential cation channel, vanilloid family, members 6 and 5 (TRPV6 e TRPV5). Esses canais são regulados direta ou indiretamente pela vitamina D e pelo cálcio prove‐ niente da alimentação, e são controlados por feedback pelo cálcio intracelular. Intestino, rins e placenta são os três principais órgãos envolvidos no transporte de cálcio, sendores‐ ponsáveis pela absorção do cálcio proveniente da alimentação, pela reabsorção tubular renal e pelo transporte do cálcio do leite materno para a circulação fetal, respectivamente. O TRPV6 parece ser o principal canal apical para passagem do cálcio no intestino delgado e na placenta, ao passo que o TRPV5 é basicamente específico dos rins
O transporte transcelular é um processo essencial na manutenção do balanço de cálcio extracelular e permite ao organismo responder a flutuações na ingestão alimentar do mineral e se adaptar às necessidades em diversas situações fisiológicas, tais como crescimento, gesta‐ ção, lactação e envelhecimento. O transporte de cálcio nos enterócitos envolve a difusão in‐ tracelular do cálcio; a passagem do cálcio luminal através da membrana da borda em escova; e o deslocamento através da membrana basolateral. Essas três etapas podem ocorrer por meio de mecanismos distintos. O primeiro e principal é a difusão facilitada, na qual o cálcio presente no lúmen entra nos enterócitos por meio do canal de cálcio TRPV6, anteriormente conhecido como calcium transport protein 1 (CAT1) ou epithelial calcium channel 2 (ECaC2). Dentro da célula, o cálcio é sequestrado pela calbindina‐D9k [proteína ligadora de cálcio que tem sua expressão induzida pela 1,25(OH)2D3] para que as concentrações citosólicas perma‐ neçam baixas; ligado a essa proteína, o cálcio é transportado pelo citoplasma em direção à membrana basolateral. Ao alcançar o lado posterior da célula, ocorre o deslocamento em di‐ reção ao meio extracelular mediado, primariamente, por uma Ca2+‐ATPase de membrana plasmática (PMCA1b) ou, em menor escala, pelo trocador Na+/Ca2+ (NCX1)
Outra forma de fluxo transcelular é o transporte vesicular, no qual a formação de vesí‐ culas ricas em cálcio se inicia com o influxo do cátion por meio do TRPV6 presente na membrana apical. O aumento rápido das concentrações de cálcio junto à membrana apical rompe os filamentos de actina localizados próximo aos canais de cálcio e inicia‐se a for‐ mação de vesículas endocíticas. Simultaneamente, os íons cálcio se ligam à calmodulina associada à miosina 1, ou à calmodulina associada aos canais de cálcio, o que inativa tais canais. Essa inativação, por sua vez, promove uma redução nas concentrações de cálcio livre nas proximidades da membrana apical e, assim, a rede de filamentos de actina pode ser restabelecida. Segue‐se a formação de vesículas que contém cálcio, sendo que algumas são transportadas por microtúbulos e outras podem se fundir a lisossomos. Por último, as vesículas ou os lisossomos se deslocam e se fundem à membrana basolateral e o cálcio é deslocado para o meio extracelular.
A passagem do cálcio através do retículo endoplasmático é um modelo de transporte transcelular que possivelmente acontece nos enterócitos. À semelhança da difusão facili‐ tada, o cálcio entra no enterócito pelo canal TRPV6. O transporte, desde a membrana da borda em escova até a membrana basolateral, ocorre por difusão passiva no retículo en‐ doplasmático. O deslocamento do cálcio para o meio extracelular ocorre da mesma forma que na difusão facilitada.5,15,25
Em células musculares, o cálcio entra no retículo sarcoplasmático pela ação da Ca2+‐ATPase local (Serca – sarco/endoplasmic reticulum Ca2+‐ATPase) e é liberado na membrana basolateral por canais liberadores de cálcio em um processo regulado por trifosfato de inositol (IP3) e por receptores de rianodina.
O principal regulador da absorção transcelular de cálcio é a 1,25(OH)2D3, o metabólito hormonal ativo da vitamina D, que age ao se ligar a seu receptor (VDR) na região promoto‐ ra dos genes do TRPV6, da calbindina e dos sistemas de deslocamento PMCA1b e NCX1, regulando positivamente a expressão destes. Entretanto, outros mecanismos de regulação também podem estar envolvidos, como é o caso do estrógeno, que parece aumentar a ab‐ sorção ativa do mineral, provavelmente por agir também no canal de cálcio TRPV6. Com relação à absorção paracelular, parece não haver nenhuma regulação direta da passagem do cálcio. Nesse caso, as tight junctions são as principais reguladoras da permeabilidade epitelial, e alterações nessas estruturas também afetam o fluxo paracelular de íons cálcio. A manutenção das concentrações circulantes de cálcio dentro de um limite fisiológico estreito é extremamente necessária e ocorre por meio de um sistema endócrino que envolve a 1,25(OH)2D3 e seu receptor VDR, o PTH e seu receptor PTHR, a calcitonina e o CaR. As con‐ centrações séricas totais de cálcio são finamente reguladas para permanecerem entre 8,8 e 10,4 mg/dL (2,2 e 2,6 mmol/L). Se houver alterações nesses valores, mesmo que mínimas, a via hormonal de feedback negativo age para restaurar tais concentrações. Inicialmente, ocor‐ re a inativação dos CaR expressos nas células da paratireoide com consequente aumento na secreção de PTH. Esse mecanismo restaura as concentrações séricas de cálcio por ativar o PTHR nos ossos e nos rins, aumentando a reabsorção óssea e estimulando a reabsorção tu‐ bular do cálcio. Nos rins, a secreção aumentada de PTH também age no restabelecimento das concentrações séricas de cálcio por aumentar a secreção de 1,25(OH)2D3, a qual, por sua vez, age nos VDR do trato gastrintestinal para aumentar a absorção transcelular de cálcio, além de aumentar também a reabsorção de cálcio a partir dos ossos. Se, por outro lado, as concentrações séricas de cálcio ultrapassarem os limites máximos, as células C (ou parafoli‐ culares) da glândula tireoide secretam calcitonina, que auxiliará a manutenção dessas con‐ centrações séricas em níveis normais por agir bloqueando a reabsorção óssea.12,21
As principais vias de excreção do cálcio são a urinária e a fecal. Quantidades ínfimas po‐ dem ser excretadas também por outros tecidos e fluidos, como o suor. O conteúdo de cálcio alimentar não absorvido, em conjunto com o cálcio do suco digestivo também não absorvido (cálcio endógeno fecal), aparece nas fezes e é denominado cálcio fecal total.9 As perdas endó‐ genas são de aproximadamente 2,1 mg/kg/dia em adultos e de 1,4 mg/kg/dia em crianças. A excreção endógena de cálcio, diferentemente da excreção urinária, não se altera consideravel‐ mente com o decorrer do tempo. A excreção urinária está relacionada ao balanço entre a car‐ ga filtrada pelos rins e a eficiência da reabsorção pelos túbulos renais. Aproximadamente 98% do cálcio filtrado é reabsorvido passiva ou ativamente. Nos túbulos proximais, o transporte passivo é responsável por 70% dessa reabsorção. A reabsorção por processo ativo (transcelu‐ lar) é dependente da quantidade de cálcio no fluido extracelular. Os CaR, localizados na alça de Henle, bloqueiam a reabsorção ativa quando a concentração de cálcio no fluido extracelu‐ lar é elevada. Ao contrário, quando tais concentrações estão reduzidas, os receptores são ati‐ vados e uma grande quantidade do cálcio filtrado é reabsorvida. O transporte transcelular é controlado pela 1,25(OH)2D3, pelo PTH e pela calcitonina, e as mesmas três etapas citadas na absorção pelas células intestinais também ocorrem nos rins, sendo que nesse caso o canal responsável pela entrada de cálcio na célula é o TRPV5 e o nutriente é difundido pelo citoplas‐ ma por meio da ligação com a calbindina‐D28k. Normalmente, as perdas diárias de cálcio via urina em adultos saudáveis variam entre 2,5 e 5 mmol (100 a 200 mg).
IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA
O cálcio tem papel essencial em muitos processos biológicos, apresentando função mais estática – como estabilizador de estruturas – ou função mais dinâmica – como se‐ gundo mensageiro nas vias de transdução do sinal celular. Essa versatilidade é possível em razão de algumas propriedades doíon cálcio, como é o caso de seu alto grau de desi‐ dratação, sua importante flexibilidade em coordenar ligandos e a geometria basicamente irregular de sua esfera de coordenação. Tal versatilidade é essencial no controle de diver‐ sos processos, como a fertilização, a proliferação celular, o desenvolvimento, a aprendiza‐ gem e a memória, a contração muscular e a secreção glandular.13 Assim, as funções do cálcio no organismo podem ser divididas em estruturais e regulatórias.
As funções estruturais envolvem precipitados de cálcio nas matrizes extracelulares, na formação de ossos e dentes, bem como envolvem o cálcio na forma não precipitada, na manutenção de estruturas intracelulares, tais como organelas e cromatina. Em ossos e den‐ tes, o cálcio aparece primariamente na forma de hidroxiapatita insolúvel [Ca10(PO4)6(OH)2] e compreende 39,9% do peso mineral ósseo. Além de sua função estrutural, o esqueleto constitui‐se em um importante reservatório de cálcio com objetivo de manter as concen‐ trações plasmáticas do íon. O reservatório de cálcio ósseo em adultos se renova a cada 8 a 12 anos, em média, o que não ocorre nos dentes. O remodelamento ósseo é contínuo por toda a vida, sendo que durante o período de crescimento a formação óssea supera a reab‐ sorção e, durante o desenvolvimento da osteoporose, o contrário acontece. As funções regulatórias podem ser divididas em outros dois grupos: passivas e ativas. A remoção do cálcio impede a coagulação sanguínea ou a ativação do sistema comple‐ mento, isso porque os íons cálcio são necessários para, pelo menos, quatro enzimas en‐ volvidas no processo de coagulação e para o primeiro complexo enzimático (C1) do siste‐ ma complemento, ligando‐se a um complexo antígeno‐anticorpo. O cálcio pode, então, ser considerado um regulador bioquímico dessas enzimas, mas não um regulador fisioló‐ gico. Assim, nesse caso, suas funções são consideradas passivas, uma vez que alterações plasmáticas sutis não promovem nem alteram significativamente tais eventos. Ao contrá‐ rio, dentro das células, o cálcio exerce funções classificadas como ativas, permitindo que essas células alterem seu comportamento em resposta a estímulos fisiológicos, tais como de hormônios ou de neurotransmissores.
FONTES ALIMENTARES E RECOMENDAÇÕES DE INGESTÃO
Atualmente, o grupo alimentar que fornece a maior quantidade de cálcio em um padrão alimentar ocidental é o grupo dos laticínios.
Outras fontes raízes, tubérculos, nozes e feijões
FÓSFORO
ASPECTOS FISIOLÓGICOS: ABSORÇÃO, METABOLISMO, ARMAZENAMENTO E EXCREÇÃO
O fósforo ingerido, proveniente dos alimentos, apresenta-se nas formas orgânica e inorgânica. A porção orgânica é hidrolisada por fosfatases intestinais até fósforo inorgâ- nico. A taxa de absorção varia de 55 a 90%, de acordo com a idade e o estado nutricional do indivíduo.
A absorção do fósforo ocorre ao longo de todo o intestino delgado: no jejuno, é absor- vido por transporte ativo, utilizando o mesmo transportador do sódio; no duodeno e no íleo, a absorção ocorre de forma passiva, porém dependente de 1,25-di-hidroxivitamina D. A absorção do fósforo pode ser diminuída por antiácidos à base de alumínio, que se complexam aos fosfatos e inibem a absorção.5,15,22
Em indivíduos adultos, o fósforo é armazenado principalmente nos ossos (85%) ou distribuído em tecidos moles do corpo. No sangue, a concentração total de fósforo é de cerca de 40 mg/dL, sendo constituinte dos fosfolipídios de células vermelhas e/ou de lipo- proteínas plasmáticas. Já o fósforo inorgânico está presente no sangue e nos fluidos extra- celulares na concentração de 3,1 mg/dL.
Cerca de 200 mg de fósforo são excretados nos fluídos do trato gastrintestinal; no en- tanto, a maior parte é reabsorvida pelo organismo. A eliminação do fósforo é feita princi- palmente pelos rins, assim como a maioria dos outros íons é eliminada. Em condições normais, o fósforo tem uma taxa de reabsorção renal de cerca de 80%. Esse íon é absorvido nos túbulos proximais por cotransportadores de sódio/fósforo inorgânicos, e esse proces- so é fortemente inibido pela presença do paratormônio (PTH).
O fósforo está presente em alimentos naturais, principalmente em cereais, fontes pro- teicas e leite. No entanto, talvez as principais fontes de fósforo sejam os alimentos proces- sados, pois alguns, como carnes processadas e queijos, têm sais de fosfato adicionados como conservantes.
MAGNÉSIO
ASPECTOS FISIOLÓGICOS: DIGESTÃO, ABSORÇÃO, TRANSPORTE, EXCREÇÃO
A compartimentalização, a concentração e a homeostase do magnésio, como outros minerais no organismo, dependem basicamente do equilíbrio entre a quantidade ingeri‐ da e a excretada. A absorção intestinal de magnésio é diretamente relacionada com a quantidade ingerida, e é influenciada pela matriz alimentar, na qual a presença de deter‐ minados componentes pode afetar sua biodisponibilidade.
A associação de alimentação deficiente em magnésio com a baixa ingestão de proteí‐ na também diminui a absorção intestinal do mineral, o que pode ser revertido com o au‐ mento moderado na ingestão proteica.33 Grandes quantidades de ácidos graxos não ab‐ sorvidos no intestino também podem se ligar ao magnésio e diminuir sua absorção por aumentar sua excreção fecal.49
A influência do cálcio na absorção de magnésio ainda é muito controversa, sendo des‐ critos aumento, diminuição ou mesmo nenhuma interferência, muito possivelmente por diferenças nos delineamentos adotados nos experimentos.8	Vitamina D e lactose são fa‐ tores alimentares que também afetam a absorção intestinal de magnésio, porém os estu‐ dos ainda apresentam resultados contraditórios quanto à interferência.24
A absorção de magnésio ocorre principalmente no intestino delgado (jejuno e íleo), sendo que o cólon também participa desse processo em situações especiais.50,76 Cerca de 90% do magnésio alimentar é absorvido por via paracelular, mecanismo de absorção pas‐ sivo determinado pelo gradiente de concentração e alterações na oclusão das junções intercelulares, quando a ingestão do mineral é alta.36 Em condições de baixa ingestão, a absorção do magnésio é ativa e realizada por um subgrupo de transportadores chama‐ dos de receptores de potencial transitório do tipo melastatina, especificamente o 6 e o 7 ( TRPM6 e TRPM7).73,80 Esses canais iônicos, membros da família alfa quinase, estão envol‐ vidos no fluxo de magnésio para as células.83 A afinidade desses transportadores pelo magnésio os torna importantes no controle da reabsorção e da excreção do mineral, pois atuam como componentes‐chave na manutenção de sua homeostase. A baixa ingestão de magnésio e a hipomagnesemia aumentam a expressão do TRPM6, enquanto alguns hor‐ mônios regulam a expressão do TRPM7.47,48 O TRPM6 é expresso preferencialmente no in‐ testino delgado, cólon e rins; já o TRPM7 tem sua expressão mais distribuída pelo corpo.59
Em condições normais, 95% do magnésio filtrado é reabsorvido através da membrana glomerular; destes, 15 a 20% são reabsorvidos no túbulo proximal, 65 a 75% no ramo as‐ cendente da alça de Henle, 5 a 10% no túbulo distal e 5% são excretados na urina.82 O transporte de magnésio nos túbulos proximais é essencialmente passivo; já no ramo as‐ cendente da alça de Henle há coexistência de transporte ativo e passivo, enquanto nos túbulos distais a reabsorção se dá por mecanismo transcelular ativo.7,30
Vários fatores influenciam a excreção renal de magnésio, porém, como já mencionado, a concentração plasmática é seu maior determinante.69 Quando a ingestão alimentar é reduzida, ocorre aumento de sua reabsorção e diminuição de sua excreção, para manuten‐ ção das concentrações sanguíneas.1,2,6 Alimentação ricaem cálcio e sódio pode aumentar a excreção urinária de magnésio, pelo fato de esses minerais competirem pelos mesmos sítios de reabsorção.30 O consumo elevado de cafeína, por exemplo, também aumenta a excreção de magnésio, como consequência de um balanço eletrolítico negativo.11
Condições clínicas associadas à expansão do volume extracelular, depleção de fosfato e hipercalcemia aumentam a excreção de magnésio.6,50 Hormônios, como o glucagon, a calcitonina e o paratormônio (PTH) são considerados mediadores da reabsorção do mag‐ nésio nos túbulos renais e na alça de Henle, por mecanismo que responde a concentra‐ ções intracelulares da adenosina monofosfato cíclico (AMPc). A aldosterona pode modu‐ lar o processo de reabsorção de magnésio pelos rins, por inibição ou ativação da expressão e da atividade do TRPM7. Por outro lado, para que ocorra a fosforilação do receptor de 
insulina e a ativação da via de captação da glicose, é necessária a presença do magné‐ sio.40,70,72 Assim, o diabetes é provavelmente a doença mais associada a alterações no sta- tus de magnésio, e a deficiência do mineral tem sido apontada como um dos fatores que prejudicam o controle glicêmico. Em pacientes com diabetes tipo 2, quanto maior a in‐ gestão alimentar de magnésio e menor sua excreção urinária – e, portanto, maior sua con‐ centração plasmática –, menor a glicemia de jejum.56
A glicosúria, frequentemente observada em pacientes com diabetes, é condição que afeta o balanço eletrolítico e influencia a homeostase de magnésio. Além disso, nesses indivíduos a produção e a sensibilidade periférica à insulina estarão prejudicadas em fun‐ ção das alterações na distribuição compartimental do mineral.
FONTES ALIMENTARES E RECOMENDAÇÕES DE INGESTÃO
No Brasil, os alimentos que mais contribuem para a ingestão alimentar de magnésio são cereais e derivados (aveia, trigo, milho, arroz), frutas e hortaliças (abacate, banana, mamão, melancia, laranja, tamarindo, chuchu, couve, espinafre, quiabo, feijão, grão‐de‐ ‐bico), tubérculos (mandioca e batata inglesa), nozes e sementes (castanha‐de‐caju, cas‐ tanha‐do‐brasil, nozes, pinhão), chocolate, café e, em menores concentrações, leite e carnes (carne bovina, peixe e frango);
É ́ importante ressaltar que os cereais integrais possuem mais magnésio do que os re‐ finados, uma vez que, durante o processo de refinamento, cerca de 80% dos minerais são perdidos com a casca.
VITAMINA D
FONTES, BIODISPONIBILIDADE E METABOLISMO
Humanos podem obter VD a partir de diferentes fontes: exposição solar, alimentação ou suplementos; todavia, a primeira é considerada a forma mais fisiológica e primária no Brasil, em virtude do clima tropical em boa parte de seu território e do fato de, diferente­ mente de outros países, não haver política de fortificação de alimentos com VD no país.