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Sinalização celular • Moléculas sinalizadoras (proteínas, peptídeos, aminoácidos, hormônios, gases) • Receptores • Proteínas - alvo Importância dos processos de sinalização Seres unicelulares Seres multicelulares Cada célula é programada para responder a combinações específicas de moléculas sinalizadoras Respostas a estímulos externos • Movimento na direção (ou contrário) ao estímulo (migração) • Alteração do metabolismo • Secreção • Diferenciação • Crescimento celular • Divisão celular Princípios Gerais da comunicação Celular – Biosinalização 1. Uma molécula sinalizadora se liga a um receptor 2. Ativação da cadeia de sinalização 3. Uma ou mais proteínas sinalizadoras interagem com proteína alvo 4. Alteração da proteína alvo - efeito Etapas da Sinalização Resposta celular 1) Síntese e liberação da molécula sinalizadora pela célula sinalizadora 2) Transporte da molécula sinalizadora até a célula alvo 3) Detecção do sinal pela célula alvo através de um receptor específico 4) Modificação do metabolismo, da função ou do desenvolvimento celular acionada pelo complexo sinal-receptor Tipos de sinalização 1) Endócrina 2) Sináptica 4) Autócrina 5) Dependente de contato 3) Parácrina Sinalização Endócrina A molécula sinalizadora (hormônio) age na célula alvo distante do sítio de síntese Célula (glândula) endócrina Corrente sanguínea Célula-alvo Receptor Resposta celular Fenda Sináptica Célula pós-sináptica Receptor Sinapse Sinalização Sináptica A molécula sinalizadora (neurotransmissor) age em uma célula alvo próxima de onde ela foi formada. Axônio Neurônio pré-sináptico Vesícula Sináptica Resposta celular Meio extracelular Receptor Sinalização Parácrina As moléculas sinalizadoras (mediadores locais) agem em múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese. Ex: fatores de crescimento, citocinas, interleucinas, eicosanóides e neurotransmissores Célula-alvo Célula-alvo Célula-alvo Célula sinalizadora Receptor Receptor Resposta celular Resposta celular Resposta celular Sinalização Contato-Dependente Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente. Ex: Fator de crescimento epidérmico (EGF) Proteína Célula sinalizadora Receptor Célula-alvo Resposta celular Sinalização Autócrina A célula responde a substâncias liberadas por ela mesma. As moléculas sinalizadoras são os mediadores locais, como por exemplo alguns fatores de crescimento Receptor Meio extracelular Resposta celular Moléculas sinalizadoras • Óxido nítrico (gás) • Neurotransmissores (acetilcolina, adrenalina, etc) • Hormônios esteroidais (receptores intracelulares nucleares) • Hormônios peptídicos e não peptídicos Um mesmo sinal pode causar diferentes efeitos em diferentes células Célula muscular cardíaca Célula muscular esquelética Célula de glândula salivar acetilcolina acetilcolina acetilcolina acetilcolina Diminuição na contração contração secreção Receptores A maioria das moléculas sinalizadoras são hidrofílicas e se ligam a receptores na superfície celular. Algumas podem se difundir pela membrana (hidrofóbicas) e chegar ao núcleo, transportadas por carreadores. Receptores intracelulares Receptores na superfície celular Sinalização por NO (óxido nítrico) Terminal nervoso ativado acetilcolina Célula endotelial NO ligado a proteína alvo (guanilil ciclase) Difusão rápida do NO através da membrana Relaxamento rápido da célula muscular lisa Célula muscular Ativa a NO sintase Ação do medicamento Viagra® NO Sinalização por Hormônios Os receptores são intracelulares (citosólicos ou nucleares) e irão regular a expressão gênica Receptor ativo Receptor inativo Receptores de superfície celular • A maioria das moléculas sinalizadoras são grandes demais ou muito hidrofílicas; • Não atravessam a membrana e ligam-se a receptores transmembrana. • Transdução do sinal Diferentes tipos de proteínas de sinalização intracelular Segundos mensageiros Pequenas moléculas liberadas ou formadas no citosol em resposta a um sinal extracelular; Ajudam a propagar o sinal dentro da célula. Muitas proteínas de sinalização atuam como interruptores moleculares Há 2 classes principais de proteínas que funcionam como interruptores moleculares: • Controladas por fosforilação; • Ligadoras de GTP Principais classes de receptores de superfície celular 1) Receptores associados a canal iônico 2) Receptores associados à proteína G 3) Receptores associados a enzimas Diferem entre si na natureza do sinal intracelular gerado Classes de receptores de superfície Receptor associado a canal iônico Receptor associado à proteína G Receptor associado a enzimas Molécula sinalizadora em forma de dímero Molécula sinalizadora em forma de dímero Domínio catalítico inativo Domínio catalítico ativo Enzima ativada Molécula sinalizadora Molécula sinalizadora Molécula sinalizadora Enzima ativada Enzima Proteína G ativada Proteína G Receptor associado a canal iônico Receptor associado à proteína G Receptor associado a enzimas ou Receptor ligado a canal iônico: exemplo da acetilcolina Receptores ligados à proteínas G Receptores de superfície – a família + numerosa Grande diversidade de moléculas sinalizadoras Sinalização através de receptores associados à proteínas G RECEPTOR PROTEÍNA G Proteína transmembrana sete-passos Sinalização via proteína G Inativação da subunidade α da proteína G Proteínas G : - regulam canais iônicos; - ativam enzimas ligadas à membrana Ex.1: adenilil ciclase Proteínas G agem em conjunto com a adenilato ciclase PKA = proteinoquinase dependente de AMP cíclico CREB= proteína regulatória Molécula sinal Adenilil ciclase ativada Elemento de ligação à CREB PKA ativa PKA ativa Subunidade α da proteína G ativada Complexo PKA inativa receptor AMP cíclico CITOSOL NÚCLEO CREB inativa CREB fosforilada é ativada Proteína de ligação à CREB Gene alvo ativado TRANSCRIÇÃO TRANDUÇÃO Nova proteína Ativação de outras enzimas no citosol ou … Ação da toxina da cólera: A, B (subunidades da toxina); GM1 (GM1 receptor gangliosidio); Gsα (proteína G); AC (adenilato ciclase); Gi (proteína G); cAMP (AMP cíclico); CFTR (regulador de condutância transmembrana de fibrose cística). Trends Pharmacol Sci. 26, J. R. Thiagarajah and A. S. Verkman, New Drug Targets for Cholera Toxin, PP. 172-5, 2005. Ação da toxina da cólera A toxina altera a subunidade α da proteína Gs (por ribosilação); ê Impede a hidrólise do GTP; ê Aumenta a [cAMP] ê Provoca efluxo de Cl- e água para a luz intestinal Proteínas G agem em conjunto com a fosfolipase C filme O Ca2+ na sinalização intracelular As células mantêm um baixo nível de Ca2+ no citosol bombeando-o para fora da célula, para dentro do ER e mitocôndria e ligando-se a proteínas intracelulares O complexo Ca2+-calmodulina Sinalização celular Moléculas Sinalizadoras extracelulares Sinalização por receptores Tipos de sinais Necessitam de receptores extracelulares(não atravessam a membrana livremente): proteínas, peptídeos, neurotransmissores, etc. Atravessam livremente a membrana: moléculas pequenas hidrofóbicas (gases, hormônios) Endócrinos Parácrinos Autócrinos Dependentes de contato Sinápticos superfície celular Intracelulares Ligados a canais iônicos Ligados a proteína G Ligados a enzimas Tirosina-quinase/ou associados Serina/treonina-quinase Guanilil ciclase Receptores ligados a enzimas • Tirosina quinase • Associados à tirosina quinase • Tirosina fosfatase • Serina-Treonina quinase • Guanilil ciclase – cGMP • Associados à histidina quinase • Respondem às proteínas extracelulares que regulam crescimento, proliferação, diferenciação e sobrevivência das células e tecidos animais; • Medeiam reconfigurações rápidas do citoesqueleto; Receptores tirosina-quinase EGF – Fator de crescimento epidermal IGF – Fator de crescimento tipo insulina NGF – Fator de crescimento neuronal PDGF – Fator de crescimento derivado de plaquetas FGF – Fator de crescimento de fibroblastos VEGF – Fator de crescimento do endotélio vascular Diferente dos receptores de proteína G, os receptores associados à enzimas possuem uma única hélice transmembrana Ativação de um receptor Tirosina - quinase resulta na agregação e ativação de diversas proteínas e amplificação do sinal Proteínas sinalizadoras intracelulares ligadas a tirosinas fosforiladas Receptor tirosina- quinase ativado Molécula sinal ESPAÇO EXTRACELULAR CITOSOL Tirosinofosfatases, comumente, ou endocitose e degradação do receptor desativam o sinal. A rota principal de sinalização dos receptores tirosinaquinases para o núcleo segue a rota de ativação da Ras A Ras pode ativar uma cascata de fosforilação A organização da via MAP-kinase por proteínas de suporte (ex. Em levedura) Vias de sinalização “paralelas”
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