PATOLOGIA GERAL. Mecanismos de lesao celular

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PATOLOGIA	
  
	
  
LESÃO	
  CELULAR	
  
DEPARTAMENTO	
  DE	
  MEDICINA	
  
UNIVERSIDADE	
  ESTADUAL	
  DE	
  PONTA	
  GROSSA	
  
Professor	
  Fabio	
  Pos<glione	
  Mansani,	
  MD,	
  MSc.	
  	
  
Blog	
  da	
  Patologia	
  Geral	
  
•  h/p://patologia.geral.uepg.zip.net/	
  
	
  
– Ementa	
  da	
  disciplina	
  
– Cronograma	
  
– Bibliografia	
  
– Link	
  para	
  ar@gos	
  e	
  casos	
  clínicos	
  
– Resumo	
  das	
  aulas	
  
– Demais	
  informações	
  e	
  orientações	
  
Patologia	
  
•  O	
  estudo	
  (logos)	
  do	
  sofrimento	
  (pathos)	
  
•  Liga	
  as	
  ciências	
  básicas	
  à	
  prá@ca	
  clínica	
  
– Estudos	
   das	
   alterações	
   funcionais	
   e	
   estruturais	
  
nas	
   células,	
   tecidos	
   e	
   órgãos	
   decorrentes	
   das	
  
doenças	
  
– Explica	
   as	
   causas	
   e	
   os	
   mo@vos	
   dos	
   sinais	
   e	
  
sintomas	
  
– Aborda	
   as	
   reações	
   básicas	
   das	
   células	
   e	
   dos	
  
tecidos	
  às	
  doenças	
  
Aspecto	
  das	
  doenças	
  
•  ETIOLOGIA	
  (causa)	
  
•  PATOGENIA	
  (mecanismo	
  do	
  desenvolvimento)	
  
•  ALTERAÇÕES	
  MORFOLÓGICAS	
  (estruturais)	
  
•  SIGNIFICADO	
   CLÍNICO	
   (consequências	
   funcionais	
  
das	
  alterações	
  morfológicas)	
  
Aspecto	
  das	
  doenças	
  
•  ETIOLOGIA	
  (causa)	
  
•  PATOGENIA	
  (mecanismo	
  do	
  desenvolvimento)	
  
•  ALTERAÇÕES	
  MORFOLÓGICAS	
  (estruturais)	
  
•  SIGNIFICADO	
   CLÍNICO	
   (consequências	
   funcionais	
  
das	
  alterações	
  morfológicas)	
  
Lesão	
  celular	
  
Respostas	
  celulares	
  à	
  lesão	
  
EsJmulo	
  nocivo	
  
•  Aumento	
   da	
   demanda	
   ou	
  
do	
  es_mulo	
  trófico	
  
•  Diminuição	
  nutrientes	
  
•  Irritação	
  crônica 	
  	
  
•  Redução	
   O2,	
   lesão	
   química	
  
ou	
  infecciosa	
  
–  Aguda	
  e	
  autolimitada	
  
–  Progressiva	
  e	
  severa	
  
–  Lesão	
  crônica	
  
Resposta	
  celular	
  
•  Hiperplasia,	
  hipertrofia	
  
•  Atrofia	
  
•  Metaplasia	
  
•  Lesão	
  celular	
  
–  Aguda	
  e	
  reversível	
  
–  Irreversível,	
   morte	
   celular	
  
(necrose	
  ou	
  apoptose)	
  
–  Alterações	
  subcelulares	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  HIPOXIA:	
   dano	
   às	
   células	
   por	
   diminuição	
   da	
  
tensão	
  de	
  oxigênio	
  
– Diminuição	
  da	
  concentração	
  de	
  O2	
  	
  
– Funcionamento	
  pulmonar	
  anormal	
  
– Diminuição	
   da	
   capacidade	
   de	
   transporte	
   O2	
   pelo	
  
sangue	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  HIPÓXIA	
  
– Cada	
  célula	
  tem	
  taxa	
  metabólica	
  diferente	
  
– Hipóxia	
  crônica	
  	
  	
  (sub-­‐letal)	
   	
  	
  	
  	
  	
  Angiogênese	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  ISQUEMIA:	
   diminuição	
   ou	
   ausência	
   do	
   fluxo	
  
sanguíneo	
  
– Principal	
  mecanismo	
  é	
  a	
  hipóxia	
  
– Lesão	
  celular	
  é	
  mais	
  rápida	
  e	
  mais	
  grave	
  
– Rela@va	
  ou	
  completa	
  (necrose	
  coagula@va)	
  
– Reperfusão	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  Lesão	
  induzida	
  por	
  radicais	
  livres	
  
– São	
   gerados	
   predominantemente	
   a	
   par@r	
   do	
  
metabolismo	
  do	
  O2	
  
– Reagem	
  de	
  forma	
  direta	
  com	
  proteínas,	
   lipídios	
  e	
  
DNA	
  
– Alta	
   tensão	
   de	
   O2	
   e	
   aumento	
   das	
   fosforilação	
  
oxida@va	
  favorecem	
  a	
  produção	
  de	
  radicais	
  livres	
  
– Lesão	
   celular	
   grave	
   se	
   mecanismos	
   de	
   proteção	
  
não	
  forem	
  eficientes	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  Lesão	
  inflamatória	
  
– Resposta	
  a	
  maior	
  parte	
  das	
  injúrias	
  celulares	
  
– É	
  a	
  resposta	
  primária	
  a	
  infecção	
  
– O	
   recrutamento	
   das	
   células	
   inflamatórias	
   gera	
  
radicais	
   livres	
   e	
   libera	
   citocinas,	
   fatores	
   de	
  
crescimento	
  e	
  enzimas	
  degenera@vas	
  
– Estas	
   moléculas	
   danificam	
   as	
   células	
   do	
   tecido	
  
inflamado	
  podendo	
  induzir	
  a	
  morte	
  celular	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  LESÃO	
  INFECCIOSA	
  
– Dano	
   celular	
   pela	
   agressão	
   direta	
   o	
   agente	
  
infeccioso	
  (toxinas	
  e	
  ou	
  enzimas	
  proteolí@cas)	
  
–  Indução	
   da	
   resposta	
   inflamatória	
   e	
   ou	
   imune	
  
levando	
  a	
  lesão	
  ou	
  morte	
  celular	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  LESÃO	
  FÍSICA	
  
– Trauma	
  mecânico,	
  radiação	
  (solar	
  ou	
  ionizante)	
  
– Mecanismo	
  da	
  lesão	
  celular	
  
•  Iniciar	
  uma	
  infecção	
  
•  Interromper	
  a	
  defesa	
  do	
  hospedeiro	
  
•  Dano	
   por	
   transmissão	
   de	
   energia	
   (lesão	
   celular	
   direta	
  
ou	
  hemorragia)	
  
	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  LESÃO	
  FÍSICA	
  
– Radiação	
   ultravioleta	
   (lesão	
   apenas	
   na	
   supermcie	
  
das	
  áreas	
  expostas)	
  
•  Danifica	
  o	
  colágeno	
  da	
  matriz	
  extracelular	
  
•  Lesão	
   de	
   DNA	
   (se	
   não	
   reparado	
   leva	
   a	
   apoptose	
   ou	
  
causar	
  mutação	
  às	
  células	
  filhas)	
  
– Radiação	
   ionizante	
   (penetra	
   profundamente	
   a	
  
área	
  afetada)	
  
•  Produz	
  radicais	
  livres	
  
•  Lesão	
   de	
   DNA	
   (se	
   não	
   reparado	
   leva	
   a	
   apoptose	
   ou	
  
causar	
  mutação	
  às	
  células	
  filhas)	
  
	
  
Radiação	
  ionizante	
  
•  EXTERNA	
  (fótons	
  e	
  elétrons)	
  
– Doses	
   fracionadas	
   e	
   distribuídas	
   em	
   feixes	
  
radialmente	
  ao	
  centro	
  tumoral	
  
–  Interagem	
   com	
   as	
   moléculas	
   de	
   água	
   e	
   sobre	
   o	
  
DNA,	
  principalmente	
  nas	
  células	
  divisão	
  
– Fracionada	
  	
  em	
  pequenas	
  doses	
  (180	
  cGy)	
  
Radiação	
  ionizante	
  
•  DOSE	
  DE	
  RADIAÇÃO	
  QUE	
  RESULTA	
  EM	
  50%	
  DE	
  
TOXICIDADE	
  GRAVE	
  OU	
  PERDA	
  DA	
  FUNÇÃO	
  
Tes_culos	
   200	
  cGy	
  
Olhos	
   1.200	
  cGY	
  
Pulmão	
   3.000	
  cGy	
  
Medula	
  óssea	
   5.000	
  cGy	
  
Medula	
  espinhal	
   6.000	
  cGy	
  
Trato	
  gastrointes@nal	
   6.000	
  cGy	
  
Radiação	
  ionizante	
  
•  BRAQUITERAPIA	
  
–  Inserção	
   do	
   material	
   radioa@vo	
   diretamente	
  
dentro	
  ou	
  adjacente	
  ao	
  tumor.	
  
•  ISÓTOPOS	
  RADIOATIVOS	
  
– Conjugados	
   a	
   an@corpos	
   monoclonais	
   ou	
  
especificamente	
   absorvidos	
   pelas	
   células	
  
tumorais.	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  LESÃO	
  QUÍMICA	
  
– Dano	
   direto	
   às	
   células	
   e	
   tecidos	
   por	
   agentes	
  
cáus@cos	
  
– Dano	
  por	
  toxinas	
  
– Desencadeiam	
  a	
  produção	
  de	
  substâncias	
  tóxicas	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  LESÃO	
  NUTRICIONAL	
  
–  Ingestão	
  inadequada	
  de	
  calorias	
  ou	
  proteínas	
  
– Baixo	
   aporte	
   calórico	
   prejudica	
   a	
   capacidade	
   da	
  
célula	
  em	
  produzir	
  	
  ATP	
  
– Baixoaporte	
  protéico	
  determina	
   incapacidade	
  de	
  
sinte@zar	
  proteínas	
  celulares	
  
– Consequências:	
   retardo	
   de	
   crescimento	
   na	
  
infância,	
  prejuízo	
  no	
  desenvolvimento	
  do	
  sistema	
  
nervoso,	
   disfunção	
   celular	
   importante	
   pela	
   baixa	
  
oferta	
  de	
  vitaminas	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  LESÃO	
  GENÉTICA	
  
– Pode	
   determinar	
   ausência	
   ou	
   anormalidade	
   da	
  
a@vidade	
  enzimá@ca	
  essencial	
  
–  Po l imorfismo	
   gené@cos	
   podem	
   causar	
  
predisposição	
  a	
  doenças	
  e	
  neoplasias	
  
Mecanismos	
  de	
  lesão	
  celular	
  
•  ENVELHECIMENTO	
  E	
  SENESCÊNCIA	
  
– Diminuição	
   da	
   capacidade	
   das	
   células	
   em	
  
proliferar	
  e	
  responde	
  às	
  lesões	
  
– Capacidade	
   replica@va	
   diminuída	
   devido	
   ao	
  
encurtamento	
   dos	
   telômeros	
   nas	
   extremidades	
  
dos	
  cromossomos	
  
–  A l g um a s	
   a l t e r a ç õ e s	
   o b s e r v a d a s	
   n o	
  
envelhecimento	
   normal	
   estão	
   aceleradas	
   em	
  
algumas	
  condições	
  patológicas.	
  
Telômeros	
  
•  Responsáveis	
   por	
   evitar	
  
que	
   a	
   aderências	
   dos	
  
cromossomas	
  durante	
  a	
  
mitose.	
  
•  Não	
   copiados	
   na	
   sua	
  
totalidade	
   durante	
   a	
  
replicação	
  celular.	
  
•  Sua	
   ausência	
   leva	
   a	
  
célula	
   a	
   apoptose	
   e	
   a	
  
morte.	
  
Mecanismo	
  de	
  adaptação	
  celular	
  
Adaptação	
  celular	
  
•  Hiperplasia	
  
•  Hipertrofia	
  
•  Atrofia	
  
•  Metaplasia	
  
Adaptação	
  celular	
  
•  Hiperplasia	
  
– Aumento	
   do	
   número	
   de	
   células	
   em	
   órgão	
   ou	
  
tecido,	
   geralmente	
   associa	
   a	
   aumento	
   do	
   seu	
  
volume.	
  
– Ocorre	
   se	
   a	
   população	
   celular	
   for	
   capaz	
   de	
  
sinte@zar	
  DNA,	
  possibilitando	
  a	
  mitose.	
  
•  Hipertrofia	
  
– Aumento	
   do	
   volume	
   celular	
   sem	
   que	
   haja	
   a	
  
divisão	
  da	
  mesma.	
  
Mecanismo	
  de	
  hiperplasia	
  
•  Produção	
  local	
  de	
  fatores	
  de	
  crescimento.	
  
•  Aumento	
   de	
   receptores	
   para	
   fator	
   de	
  
crescimento	
  nas	
  células	
  envolvidas.	
  
•  A@vação	
   de	
   determinadas	
   vias	
   de	
   sinalização	
  	
  
intracelular.	
  
•  Proliferação	
  das	
  células	
  remanescentes.	
  
•  Desenvolvimento	
  a	
  par@r	
  de	
  células	
  tronco.	
  
Hiperplasia	
  fisiológica	
  
•  Hiperplasia	
  hormonal	
  
– Aumenta	
   a	
   capacidade	
   funcional	
   de	
   tecido	
  
quando	
  necessário.	
  
	
  
•  Hiperplasia	
  compensatória	
  
– Aumento	
   da	
   massa	
   tecidual	
   por	
   dano	
   ou	
  
ressecção	
  parcial.	
  
Hiperplasia	
  patológica	
  
•  Es@mulação	
   excessiva	
   das	
   células	
   alvo	
   por	
  
hormônios	
  ou	
  fatores	
  de	
  crescimento.	
  
•  Regride	
  quando	
  o	
  es_mulo	
  é	
  eliminado	
  
•  C r i a	
   c ond i ç õ e s	
   p r open s a s	
   p a r a	
   o	
  
desenvolvimento	
  tumoral	
  
•  Resposta	
   das	
   células	
   do	
   tecido	
   conjun@vo	
   na	
  
cicatrização.	
  
ENDOMÉTRIO	
  NORMAL 	
   	
   	
  ENDOMÉTRIO	
  HIPERPLÁSICO	
  
Hipertrofia	
  
•  Aumento	
  do	
  volume	
  das	
  células	
  
•  Síntese	
  de	
  mais	
  componentes	
  estruturais	
  
•  DNA	
  dos	
   núcleos	
   das	
   células	
   hipertrofiadas	
   é	
  
maior	
  que	
  as	
  células	
  normais	
  
•  Tipos	
  
– Fisiológica	
  
– Patológica	
  
Hipertrofia	
  
•  Aumento	
   da	
   carga	
   –	
   músculo	
   estriado	
  
cardíaco	
  e	
  esquelé@co.	
  
•  Resposta	
   hormonal	
   específica	
   –	
   útero	
  
gravídico	
  e	
  mama	
  nutriz.	
  
•  Mecanismo:	
  aumento	
  das	
  proteínas	
  e	
  do	
  RNA	
  
(mensageiro	
   e	
   ribossômico)	
   →	
   regulação	
   da	
  
transcrição.	
  
HIPERTROFIA	
  DO	
  MIOCÁRDIO	
  
Atrofia	
  
•  Diminuição	
  do	
  tamanho	
  e	
  da	
  função	
  da	
  célula	
  
determinada	
  pela	
  perda	
  de	
  substância	
  celular	
  
•  Resposta	
  adapta@va	
  ao	
  estresse	
  
•  Retornam	
  às	
  suas	
  funções	
  diferenciadas	
  com	
  a	
  
restauração	
  das	
  condições	
  normais	
  
•  Atrofia	
   fisiológica:	
   estruturas	
   embrionárias,	
  
útero	
  na	
  menopausa	
  e	
  no	
  pós	
  parto	
  
Atrofia	
  patológica	
  
•  Diminuição	
  da	
  carga:	
  desuso,	
  reversível	
  
•  Perda	
   da	
   inervação:	
   perda	
   do	
   tônus,	
   rápida	
  
instalação	
  
•  Isquemia:	
  doença	
  arterial	
  oclusiva	
  	
  
•  Nutrição	
   inadequada:	
   desnutrição	
   calórico-­‐
proteica	
  
•  Envelhecimento:	
   afeta	
   tecidos	
   com	
   células	
  
permanentes	
  
•  Pressão:	
  leva	
  indiretamente	
  a	
  isquemia	
  
Atrofia	
  –	
  mecanismo	
  
•  Perda	
   do	
   equilíbrio	
   entre	
   a	
   síntese	
   e	
   a	
  
degradação	
  das	
  proteínas.	
  
•  Proteínas	
   são	
   conjugadas	
   no	
   citoplasma	
   e	
  
após	
  degradadas	
  pela	
  proteassoma.	
  
•  Aumento	
  acentuado	
  de	
  vacúolos	
  autofágicos	
  
Metaplasia	
  
•  Processo	
   pelo	
   qual	
   um	
   @po	
   de	
   célula	
   adulta	
  
(epitelial	
   ou	
   mesenquimal)	
   é	
   subs@tuído	
   por	
  
outro	
  @po	
  de	
  célula	
  adulta.	
  
•  Resposta	
   ao	
   estresse	
   persistente,	
   consis@ndo	
  
em	
  um	
  mecanismo	
  de	
  adaptação.	
  
•  Processo	
   reversível	
   após	
   a	
   re@rada	
   do	
  
es_mulo	
  
Metaplasia	
  
•  Glandular	
   »	
   	
   Escamoso	
   (trato	
   respiratório,	
  
cervice	
  uterina)	
  
•  Escamoso	
  	
  »	
  	
  Glandular	
  (esôfago	
  de	
  Barre/)	
  
•  Glandular	
  	
  »	
  	
  Glandular	
  (metaplasia	
  intes@nal)	
  
METAPLASIA	
  ESCAMOSA	
  JUNÇÃO	
  ESCAMO	
  COLUNAR	
  CERVICAL	
  
Metaplasia	
  
•  Agressão	
   persistente	
   sobre	
   o	
   epitélio	
  
metaplásico	
   favorece	
   a	
   transformação	
  
maligna	
  
	
  
•  Carcinomas	
  de	
  pulmão,	
  colo	
  uterino,	
  bexiga	
  e	
  
esôfago	
   desenvolvem-­‐se	
   sobre	
   área	
   de	
  
metaplasia.	
  
Metaplasia	
  
•  	
  Mecanismo	
  
– Reprogramação	
   de	
   células	
   tronco	
   (basais)	
   nos	
  
tecidos	
   normais	
   ou	
   de	
   células	
   mesenquimatosas	
  
indiferenciadas	
  de	
  tecido	
  conjun@vo.	
  
– Diferenciação	
   desencadeada	
   pelo	
   es_mulo	
   de	
  
citocinas,	
   fatores	
   de	
   crescimento	
  e	
   componentes	
  
da	
  matriz	
  extracelular.