Metab_Energ_Glicocort

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FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DO CÓRTEX ADRENAL E SUA REGULAÇÃO
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 Bartholomeo Eustachius (1563) – “glandulae renis incubentes”
Emil Huschke (1797) – Córtex e Medula
J. Arnold – Zonas glomerulosa, fasciculada e reticular
Thomas Addison (1849) – “O córtex adrenal e a sobrevivência
 1937 – Deoxicorticosterona
 1955 - Aldosterona
 Smith – feed back negativo pelos extratos adrenais na hipófise (1937)
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 Fatores hipotalâmicos
 CRH
 ACTH
 Natureza pulsátil e circadiana de liberação
 biossíntese esteroidal (enzimas)
 gens
 Região de DNA
 elementos que regulam a transcrição
O CÓRTEX ADRENAL
HISTÓRICO
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CONSIDERAÇÕES 
 ANATÔMICAS
O CÓRTEX ADRENAL
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O CÓRTEX ADRENAL
Aldosterona
Cortisol/Corticosterona
DHEA/Androstenodiona 
Adr/NAdr
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BIOSSÍNTESE DOS HORMÔNIOS ESTEROIDAIS
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NÚCLEO CICLOPENTANO-PERIDROFENANTRENO
A
C
D
B
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HO
COLESTEROL
17-OH PREGNENOLONA
DEHIDROEPIANDROSTERONA
ANDROSTENODIONA
DESOXICORTICOSTERONA
11-DESOXICORTISOL
P-450C11
CORTICOSTERONA
CAMINHOS BIOSSINTÉTICOS
P-450SCC
PREGNENOLONA
 P-450SCC=(desmolase)=clivagem da cadeia lateral do colesterol (C20); 
CORTISOL
 P-450C11 = 11 -Hidroxilase 
17-OH PROGESTERONA
P-450C17
 P-450C17=17-Hidroxilase;Ativ.liase(C17-20);
P-450C18
ALDOSTERONA
 P-450C18 = 18 Hidroxilase 
3--HSD
PROGESTERONA
 3bHSD=3--hidroxiesteróide-desidrogenase 
P-450C21
 P-450C21 = 21 Hidroxilase
P-450C17
P-450C17
P-450C17
P-450C11
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11-Desoxicortisol
17-OH Progesterona
Retículo endoplasmático liso
17-OH Pregnenolona
mitocôndria
COLESTEROL
CORTISOL
CORTISOL
Células da camada fasciculada
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CÉLULAS GLOMERULOSAS
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SECREÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES
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O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
 Adrenais
 Cortisol
 Estímulos neurais
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Efeitos do Stress
  Stress físico: traumatismos, cirurgias, queimaduras, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios, exposição ao frio... 
  Stress mental: ansiedade 
Hipotálamo
Intensifica o Eixo HHA
ACTH
CORTISOL
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Feedback Negativo dos Glicocorticóides
Hipotálamo
ACTH
+
Hipófise
+
ESTÍMULO
+
-
-
-
-
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Pró-Ópio-Melanocortina (POMC)
GENE
Intron A
Intron B
EXON 3
EXON 2
EXON 1 
REGIÃO CODIFICADA
5’UT
3’UT
RNAm
PRECURSOR
POMC
PEPTIDEO NH2-TERMINAL
J PEPT
ACTH
- LIPOTROPINA
PROCESSAMENTO
ESTÍMULOS
BAIXOS NÍVEIS DE CORTISOL
HIPOGLICEMIA
CRH
ADH
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Células das cam. fasciculada e reticular
Ações do ACTH no Córtex Adrenal
CORTISOL
mitocôndria
Pregnenolona
Hidrolases de Éster de Colesterol
SCP (+)
Proteína Carreadora de Esterol (SCP)
SAP (+)
Peptídeo Ativador de Esteroidogênese (SAP)
Contínuo Supl. de Colest. por 2 outras fontes:
PKA 
PKA a
 Síntese de Novo Colesterol
 Captação de Lipoproteínas Plasmáticas
Efeitos agudos
G
ATP
AMPc
AC
R
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Células das cam. fasc. e ret.
Ações do ACTH no Córtex Adrenal
G
ATP
AMPc
AC
R
Síntese de outras proteínas requeridas
para esteroidogênese:-
 Receptor de LDL
 Adrenodoxina
 Proteínas Carreadoras de Esteróis (SCP)
 Ciclo das Pentoses (NADPH)
Efeitos
crônicos
mitoc
Síntese das enzimas 
esteroidogênicas
Colest
Pregn
CORTISOL
Núcleo
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Outros Fatores Regulatórios
 Angio II e PKC (-) 17 - hidroxilase
 IGF I (+) formação de pregnenolona
 MSHY-3 (+) colesterol-esterase
 ACTH (+) Metabolismo do PIP2 (IP3 e DAG)
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H. Liberador de Corticotropina (CRH)
	Maior secretagogo fisiológico de ACTH;
 Região amino-terminal requerida para atividade biológica;
 Sintetizado por neurônios da região parvocelular no núcleo paraventricular hipotalâmico;
 Axônios projetam para eminência mediana, onde CRH é secretado para o sangue portal-hipofisário;
 Principais reguladores da secreção de CRH: estímulos estressantes e glicocorticóides.
CRH
AMPc
Adeno-
Hipófise
POMC
ACTH
ACTH
PKA a
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Padrões Normais de Secreção de ACTH e Cortisol
Controle Multi-Hormonal da Secreção de ACTH
Interações com o Sistema Imune
Interleucinas I e II, citocinas, TNF estimulam a secreção de CRH e ACTH 
ADH, Catecolaminas, Angio II, 5HT, OT 
 Secreção em pulsos: 6-9/d
 Pulsos diurnos c/ maior amplitude q. noturnos
Ritmo circadiano gerado pelo (NSQ), sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental.
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MECANISMO CELULAR E MOLECULAR DE AÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES
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O Receptor de Glicocorticóides
 Membros da família de receptores nucleares e atuam diretamente como fatores de transcrição por ligação ao DNA ou indiretamente por modularem a atividade de outros fatores de transcrição. 
 Constituem uma cadeia polipeptídica única, bastante estável, de aproximadamente 94Kd e meia vida de 10 a 20 horas.
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Modelo de um complexo receptor de esteróide inativo:
Sr= steroid receptor
S= steroid hormone
hsp90= 90kDa heat shock protein
hsp70= 70kDa heat shock protein
p23= unique 23-kDa protein
CsA= cyclosporin A
Cyp40= 40kDa CsA-binding immunophilin
TAD= transcription activation domain
ID= immune-reactive domain
DBD= DNA-binding domain composed of two zinc (Z) fingers motifs
NLS= nuclear localization signal
STD= signal transduction domain
Complexo Receptor Esteróide Inativo 
TAD/ID
Cyp40
hsp90
 Zn
 Zn
S
SR
Hsp70
CsA
DBD
NLS
STD
P23
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Regulação da Expressão do gen Receptor de Glicocorticóides
 Supra-regulado = AMPc
 Infra-regulado = glicocorticóides
 Fator de Transcrição GRF-1 = repressor que se liga na região regulatória do gen GR, e a transcrição do gen que codifica GRF-1 parece ser up-regulada por glicocorticóides
 Glicocorticóides = repressor na expressão do gen GR
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 Domínios Funcionais do Receptor
Porção N-Terminal
 TAF1 = Função de 
Ativação Transcricional
Domínio de Ligação ao
DNA
Porção C-Terminal
Domínio de Ligação 
ao Hormônio
 Formar Dímeros
 Translocação Nuclear
 TAF2 = Função de 
Ativação Transcricional
NH2
N-terminal
TAF1
DBD
Zn
+
C-terminal 
TAF 2
COOH
 250 aa
NH2
COOH
Domínio de Ligação do Hormônio
 (LBD)
Domínio de Ligação ao DNA
(DBD)
 70 aa
 100-600 aa
A/B
C
D
E
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34A
˜
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Receptor Inativo
hsp90
hsp59
Receptor 
Ativado
HORMÔNIO
CITOPLASMA
NÚCLEO
Ligação ao DNA
TATA
GRE
dimerização
Indução e expressão de gens alvos
hsp70
hsp90
GR
GR
GR
GR
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Transdução
TF IIF
hsp90
hsp56
hsp70
hsp90
CORTISOL
Receptor Ativado
dimerização
Receptor inativo
Ligação ao DNA
transativação
GRE
TF IIB
TATA
TFII D
transcrição
TF IIE
Síntese protéica
Altera função celular
RNA pol. II
AAA
CITOPLASMA
NÚCLEO
GRE
TF IIB
TATA
TFII D
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(B)
Gen alvo
Gen alvo
(A)
Gen alvo
(C)
GRE
GRE
Gen alvo
(D)
GRE
GR*
GR*
A
B
 Interações do Receptor de Glicocorticóides(GR) com os
Elementos Responsivos aos Glicocorticóides(GRE) em genes alvos 
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Muitas proteínas interagem com o Receptor de maneira ligante (GR) dependente:
CBP/p300 p 160 RIP 160 ERAP 160
 Estes coativadores estabilizam a formação do complexo DNA polimerase de pré iniciação transcricional;
 Remodelam a cromatina por desestabilizar a ligação de nucleossomas na região promotora do gen. 
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 Gens alvos primários 
 Gens alvos secundários = Requer síntese de proteinas, modulando a atividade de outros fatores de transcrição.
 GR + CBP/p300 = diferentes caminhos de sinalização em promotores de
gens alvos. 
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Gens Transcricionalmente Reprimidos por Glicocorticóides
 Pró-opiomelanocortina (POMC), Prolactina, interleucina II
Mecanismos propostos: 
 - Interferência com outros fatores de transcrição 
 
 - Ação direta por se ligar a elementos responsivos negativos
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AÇÕES FISIOLÓGICAS DOS GLICOCORTICÓIDES
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 Sua presença é necessária para que ações de outros hormônios ocorram normalmente. 
Ação Permissiva
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Os GC  [G]pl e regulam a ação da insulina por: 
  mobilização de substratos p/ gliconeog (Lact, AmAc, Glicerol)   gliconeogênese 
  ativ PEPCK; F1,6-BiPase; G6-Pase (enz chave da gliconeog)
  transcrição da PEPCK
Metabolismo de Carboidratos
 glicose
GC
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 efeitos permissivos na gliconeogênese e glicogenólise pelo glucagon e epinefrina ( n° receptores destes horm.)
  síntese de glicogênio hepático ( glicogênio sintetase), estocando substratos para respostas agudas por agentes glicogenolíticos, tais como glucagon e epinefrina.
 inibe utilização periférica da glicose
Metabolismo de Carboidratos
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PROTEÓLISE
Metabolismo de Proteínas
FÍGADO
CORTISOL
aminoácidos
CAPTAÇÃO
Glicose e AA
SÍNTESE 
PROTÉICA
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Adipócito
TAG
GLY
FÍGADO
 Expr gên LHS
 Expr gên badrR.
FFA
GC
diversos tecidos exceto SNC
Sensibilidade INS
 	Musc. Esq
	Tec. Adip
	Fígado
transporte glicose
	Musc. Esq
	Tec. Adip.
Metabolismo Lipídico
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Resistência ao estresse e efeitos sobre as respostas inflamatória e imunológica 
 situações de stress: frio, calor, infecção, queimadura, hipóxia, hemorragia, traumas... 
 HHA  CRH  ACTH  glicocorticóides
aumentam a resistência do organismo
 
 inibem síntese dos mediadores da resposta inflamatória
 inibe a liberação de enzimas lisossômicas
 inibe a liberação de histamina
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 reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos:
	- vasodilatação
	-  da permeabilidade capilar = edema
	- migração de leucócitos
 inibem a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno 
 inibem a resposta imune mediada por células 
 suprime a produção de linfócitos 
  produção de Interleucinas =  febre
aumentam a resistência do 
organismo ao stress 
ações antiinflamatórias e
supressoras da imunidade 
inibe respostas necessárias
para o combate à lesões celulares 
e infecções
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Outros efeitos
  n° receptores -adrenérgicos no coração
  n° receptores -adrenérgicos no tec. vascular
 efeitos permissivos são importantes para manutensão da pressão arterial e volume sanguíneo
  função osteoclástica 
 maturação e síntese de surfactante no feto
  síntese de colágeno nos fibroblastos
  taxa de filtração glomerular 
 ação moduladora sobre processos sensoriais, intelectuais e afetivos do sistema nervoso central. Cortisol se liga em ambos receptores: de glico e mineralocorticóides, nas principais áreas do cérebro