aula 1 Genes, evolução, adaptação e atividade física

Prévia do material em texto

AULA 01 
TÍTULO DA AULA Genes, evolução, adaptação e atividade física 
 
OBJETIVOS 
 
Objetivo 1 – Compreender o papel da atividade física na evolução do genoma humano 
e as dificuldades adaptativas frente ao estilo de vida das sociedades modernas. 
Objetivo 2 – Associar os conceitos de hormese e adaptação fenotípica com a prática de 
atividades físicas. 
Objetivo 3 – Conhecer o papel de polimorfismos genéticos e modulações epigenéticas 
induzidas pelo ambiente, na saúde e no rendimento humano. 
 
 
 
APRESENTAÇÃO DA AULA 
 
Desde a separação do ancestral comum entre hominídeos e chipanzés, ocorrida a cerca de 
7 milhões de anos atrás, o genoma humano evoluiu para permitir a sobrevivência e 
reprodução em ambiente hostil e cambiante, aonde imperavam a fome e a luta física 
diária para sobrevivência. Apesar das múltiplas variações e polimorfismos, necessárias a 
seleção natural, somos genotípicamente adaptados para utilizar a atividade física como 
meio para sobrevivência, mas também possuímos uma reserva biológica que pode ser 
utilizada de acordo com o contexto ambiental, através de adaptações fenotípicas que, 
por meio do treinamento, aumentam a força, melhoram a capacidade aeróbica ou 
mesmo, as qualidades cognitivas. 
 
Nesta primeira aula, conheceremos os fundamentos da fisiologia molecular do exercício, 
um tema fascinante, que graças às novas tecnologias de proteômica, transcriptômica, 
metabolômica e de sequenciamento do DNA, tem sido rápidamente elucidado na última 
década, trazendo novas informações que aumentam a compreensão dos mecanismos de 
resposta aguda e crônica do organismo humano frente aos desafios impostos pelo 
exercício físico tanto no contexto da melhoria do rendimento atlético, como na 
prevenção e tratamento de doenças. 
 
Apesar de semelhantes, seres humanos não são clones idênticos aos seus geradores. 
Somos resultado da interação da herança genética cambiante e do contexto ambiental. 
De fato, existem múltiplas variantes genéticas, conhecidas como polimorfismos, que ao 
interagirem com o ambiente, influenciam no desenvolvimento da saúde ou da doença, 
assim como na máxima expressão das potencialidades físicas individuais. Além disso, a 
ausência ou a presença de diferentes níveis de pressão estressora ambiental, capazes de 
promoverem ruptura homesotática, sendo representadas no nosso contexto, pelas 
atividades físicas, são capazes de modificarem epigenéticamente, o perfil de proteínas 
expressas, sem que haja necessidade de alterar a sequência de informação contida na 
molécula de DNA. 
 
Nesta aula compreenderemos porque a prática regular de atividades físicas, representa 
uma necessidade fisiológica do organismo humano, sem a qual, inúmeras doenças crônicas 
 
 
e degenerativas associadas a disfunções cardio-metabólicas, que afetam a longevidade e a 
qualidade de vida, continuarão a aumentar nas sociedades modernas. Conheceremos 
também, as principais alterações epigenéticas que podem influenciar a leitura do DNA na 
atividade e na inatividade física. 
 
 
EXPLORE + 
 
Procure ler os textos abaixo recomendados. O primeiro deles, escrito pela equipe do Dr. 
Horsburgh da Universidade de Northumbria na Inglaterra, estabelece as influências da 
inflamação e do exercício na regulação epigenética (1). Leia também, a interessante 
revisão de Sharples e colaboradores (2), acerca da epi-memória muscular, bem como a 
clássica revisão de Carrió e Suelves (3). 
1. Horsburgh S, Robson-Ansley P, Adams R, Smith C. Exercise and inflammation-related epigenetic 
modifications: focus on DNA methylation. Exerc Immunol Rev. 2015;21:26-41. 
2. Sharples AP, Stewart CE, Seaborne RA. Does skeletal muscle have an 'epi'-memory? The role of 
epigenetics in nutritional programming, metabolic disease, aging and exercise. Aging Cell. 2016;15(4):603-16. 
3. Carrio E, Suelves M. DNA methylation dynamics in muscle development and disease. Frontiers in 
aging neuroscience. 2015;7:19. 
 
Assista o vídeo da conferência sobre atividade física e genética do professor Claude 
Bouchard (https://www.youtube.com/watch?v=z9YIbDFxYBE ). Veja também os vídeos do 
professor Daniel Lieberman, explicando suas teorias acerca do papel da corrida na 
evolução do cérebro humano (https://www.youtube.com/watch?v=cSQl5wZ4g6I e 
https://www.youtube.com/watch?v=kJPSYnCeOP8 ). 
 
 
 
REFERÊNCIAS DESTA AULA 
 
 
 
 
REFERÊNCIAS ENCONTRAM-SE NO FINAL DAS LAUDAS 
 
 
 
 ATIVIDADES 
 
 
1) Entre no site da Federação Internacional de Atletismo (https://www.iaaf.org/home ) 
e procure os 500 melhores tempos do mundo na maratona e na meia-maratona. 
Você perceberá que a esmagadora maioria é de atletas provenientes do leste 
africano, cujo grau de desenvolvimento sócio-econômico é mais atrasado em relação 
aos países da Europa e América do Norte. Com base no que foi discutido na aula de 
hoje, procure explicar o alto rendimento destes atletas nas competições 
internacionais de corrida que desafiam a capacidade aeróbica dos indivíduos. 
 
CHAVE DE RESPOSTA: Procure refletir sobre o estilo de vida dos habitantes do Kênia, 
Etiópica e Eritréia e associar as influências dos genes e das modulações ambientais sobre 
eles, no alto rendimento em corridas. Pense no resultado da massificação cultural da prática 
de corrida nesses locais e a seleção do alto rendimento para esta modalidade, assim como 
das influências do ambiente nos vários períodos de desenvolvimento embrionário e fetal, e 
também, ao longo da infância e da puberdade. Tente entender porque, no contexto 
fisiológico e evolutivo, menos..., pode ser mais... 
 
 
 
RESUMO DO CONTEÚDO 
 
 
Na aula de hoje vimos os seguintes pontos: 
 
 Características evolutivas que possibilitaram a constituição do genoma humano 
especialmente esculpido para viver em um ambiente aonde a prática de atividades 
físicas era obrigatória para sobrevivência. 
 As diferenças entre adaptações genotípicas e fenotípicas, vantajosas ou 
proporcionadas pelo exercício físico. 
 O papel da regulação epigenética na indução de fenômenos horméticos associados 
aos efeitos agudos e crônicos do exercício físico. 
 
 
 
 
PRÓXIMOS PASSOS 
 
 
Na próxima aula estudaremos: 
 
 As principais alterações morfológicas e funcionais induzidas sobre o músculo-
esquelético em resposta ao exercício físico. 
 Os mecanismos adaptativos de atrofia e hipertrofia muscular-esquelética em resposta 
a ausência ou presença de atividades físicas. 
 Os mecanismos adaptativos metabólicos que contribuem para o fenótipo oxidativo 
das fibras musculares. 
 
 
 
 
CONTEÚDO 
 
AULA 1: 
O genoma humano, representa o conjunto de dados contendo a sequência completa de ácidos 
nucleicos que constituem o DNA nuclear humano, sendo representado, por 23 pares de cromossomos, cada 
um deles contendo entre 200 e 2000 genes codificantes e também, pelo DNA mitocondrial, que codifica para 
apenas 37 genes (4, 5). Em geral, o número de proteínas codificadas por genes humanos, é um pouco maior 
do que 20.000 e cada sequência de um determinado gene, pode codificar para mais de uma proteína, 
valendo-se de meios alternativos como recorte ou reversão da transcrição (5). 
Mutações na sequência do DNA são frequentes, e apesar dos mecanismos de reparo, podem existir 
por deleção, inserção ou troca de bases, podendo originar polimorfismos viáveis e, eventualmente 
vantajosos para um grupo de indivíduos, em determinadas circunstâncias ambientais, ou desvantajosos e 
contribuir para eliminação do indivíduo (5). Por esse motivo, apesar da vida evoluir com base na 
variabilidade de uma mesma espécie, existem mecanismos celulares, para evitar ou corrigir tais mutações, 
principalmentequando elas ocorrem no DNA mitocondrial, aonde a taxa deste evento é maior do que no 
DNA nuclear, estando diretamente relacionada ao processo de envelhecimento e ao risco de várias doenças 
(4, 6). 
Surpreendentemente, apenas 2% de todo o DNA humano, possui genes codificantes para proteínas, 
sendo os outros 98%, capazes de exercer importantes funções estruturais e regulatórias da transcrição e da 
transcrição. De fato, apesar de no passado essas sequencias não codificantes terem sido consideradas “lixo”, 
já foram identificados mais de 600 pequenos transcritos de RNA, que além do micro RNA (miRNA), incluem o 
RNA nuclear (snRNA), o pequeno RNA nucleolar (snoRNA) e o RNA de interferência (siRNA) (7). Todas estas 
moléculas exercem reconhecido papel no desenvolvimento embrionário e em casos de câncer e 
principalmente, nas respostas celulares de adaptação ao estresse, as quais o impacto de exercício começa a 
ser examinado nos últimos anos (8). 
Cumpre salientar, que a estrutura de dupla hélice do DNA, quando a célula não está se dividindo, 
pode apresentar-se extremamente compactada e enrolada ao redor de proteínas conhecidas como histonas, 
em complexo estrutural conhecido como nucleossoma. De fato, os avanços do projeto genoma humano, 
revelaram que cada nucleossomo é composto por 147 pares de base do DNA, enrolados ao redor de 8 
histonas, sendo 2 de cada uma das proteínas descritas a seguir: H2A, H2B, H3 e H4. Neste sentido, cada 
nucleossoma é ligado a outro, por meio de fragmento de DNA livre estabilizado por uma histona de ligação 
H1. 
Conforme demonstrado na figura 1, tais estruturas formam a heterocromatina, aonde as sequencias 
de genes não podem ser lidas pela RNA polimerase e portanto, o RNAm não pode ser expresso. Por outro 
 
 
lado, também existem de forma característica em cada uma das células, fitas de DNA que não se encontram 
enroladas em histonas, constituindo a eucromatina, quando os genes se encontram livres para serem lidos. 
Sabe-se que os estados da cromatina são dinâmicos e que modificações químicas, como acetilação, 
metilação e fosforilação, podem alterar as estruturas da cromatina, influenciando diretamente a atividade 
transcripcional, em fenômeno fortemente influenciado pelos efeitos agudos e crônicos da atividade e 
inatividade física (9-11). 
Figura 1. Heterocromatina e eucromatina. 
 
De fato, como todas as células somáticas de mamíferos possuem o mesmo conjunto de 
cromossomos e genes característicos de cada espécie, os vários tipos de células que compõem tecidos e 
órgãos dos sistemas vivos, resultam da expressão diferencial da sequência de DNA dessas células. Neste 
sentido, existem inúmeros controles de expressão diferencial que podem ocorrer tanto na transcrição como 
na translação, em processo que sofre fortes influências de moléculas como miRNA e siRNA, e que podem 
influenciar não apenas a expressão, mas também, a atividade pós-transcripcional do RNAm (8). Assim, a 
expressão gênica é dependente do estado da cromatina e de eventos epigenômicos que alteram a metilação 
do DNA para influenciar a transcrição de determinado gene ou de sequência não-codificante. 
Finalmente, cumpre salientar, que as características genéticas dos indivíduos, que influenciam o 
rendimento aeróbico ou a potência muscular, o risco de infarto agudo do miocárdio ou de câncer, é 
determinado por um único gene, com dois alelos, que podem se apresentar de forma recessiva, dominante 
ou co-dominante. Neste sentido, existe uma grande variabilidade entre seres humanos que, apesar de 
compartilharem 99,9% do DNA, possuem ligeiras modificações que alteram a forma e a função de certas 
proteínas e que são denominadas de polimorfismos (12). 
Charles Darwin propôs em 1859, ocasião em que publicou o livro “A Origem das Espécies”, que a 
evolução dos seres de uma mesma espécie, se daria através das variantes genéticas aleatoriamente criadas a 
fim de aumentar a diversidade e as chances de sobrevivência e reprodução frente a ambientes em constante 
 
 
transformação. Neste contexto, polimorfismos genéticos representam variações em certos locais da 
sequência do DNA, verificadas em frequência superior a 1% do normalmente encontrado na população geral, 
e que conferem alguma função tecidual diferenciada, podendo ser transmitidos à descendência. 
De fato, um mesmo gene pode expressar proteínas e enzimas, com diferentes níveis de atividade, 
que podem ser mais ou menos frequentes na população. Embora um único polimorfismo não tenha ainda 
sido exclusivamente associado ao alto rendimento (13), aquele identificado no gene da enzima conversora 
de angiotensina (ECA), localizada no endotélio vascular, encontra-se associado com melhorias no rendimento 
em muitas populações. Neste caso, o alelo I, que representa uma inserção do par de base 287, determina 
menor atividade sérica e tecidual da ECA, e parece melhorar o rendimento em desafios de resistência 
aeróbica (14-16). Por outro lado, a forma variante, com deleção do par de base (alelo D), encontra-se 
associada com níveis circulantes e teciduais elevados de ECA e envolvido no alto rendimento em esportes de 
velocidade e potência (17). 
Figura 2. Eletroforese em gel de agarose dos produtos da reação de cadeia da polimerase (PCR) do 
polimorfismo I/D da enzima conversora de angiotensina. 
 
 
 
Da mesma forma, polimorfismos do gene ACTN-3, que codifica para proteína sarcomérica α-actinina, 
quase exclusivamente, expressa em fibras do tipo II de contração rápida, por seu papel estabilizador, tem 
sido envolvida na melhoria do rendimento de esportes que envolvem movimentos potentes como o 
levantamento olímpico e a corrida de velocidade (18-20). De fato, uma variação genética no gene da ACTN3, 
que resulta na substituição de uma única base, cria um códon de parada, que cria uma versão modificada da 
proteína codificada pelo alelo 577R, apresentando maior prevalência entre atletas de elite dos esportes de 
força acima descritos (21-23). 
Existem evidências de que as variações no rendimento esportivo que diferenciam atletas de alto 
rendimento dos demais seres humanos, sejam 66% dependentes de fatores genéticos. Neste sentido, 
somente 34% poderiam ser modulados pelo treinamento, nutrição, equipamentos, motivação, sono, 
descanso e epigenética (24-27). Neste sentido, estudos genéticos realizados em atletas de elite que 
participam de desafios aeróbicos, como triathlon e corridas de longa distância, indicam que a elite destas 
 
 
modalidades, apresenta alta prevalência de polimorfismos da enzima conversora de angiotensina (ECA) e do 
gene que codifica para proteína alfa-actinina-3 (ACTN-3) (22, 25, 28, 29). 
Mais recentemente, outros estudos demonstraram que de forma semelhante, que polimorfismos do 
gene do receptor alfa do proliferador de peroxissoma ativado (PPARA), poderiam contribuir igualmente, para 
melhorias do rendimento aeróbico. Neste sentido, o gene PPARA encontra-se localizado no cromossomo 22 
(22q12q13.1) sendo a variação genética mais frequentemente analisada, aquela presente no íntron 7 (G/C, 
rs4253778), e que poderia influenciar a região promotora que expressa a proteína PPAR-alfa (Figura 3). Esta 
proteína encontra-se associada com a regulação do metabolismo de lipídios, sendo expressa em condições 
de redução dos níveis intracelulares de energia e durante estresse metabólico e psicológico como aquele que 
presente durante o jejum e no exercício prolongado. Além de regular genes envolvidos no metabolismo de 
lipídios, o PPAR-alfa encontra-se envolvido no metabolismo de glicose e também desempenha papéis 
inflamatórios e sobre a função vascular. Em face ao exposto, o alelo G encontra-se associado a maior 
oxidação de gorduras e proporção de fibras do tipoI no músculo esquelético (26). 
Figura 3. Variantes do gene PPARA. 
 
Outros estudos indicam que polimorfismos no gene que codifica para os receptores B-2 de 
bradicinina (BDKRB2: rs1799722) e PGC-1 alfa (PGCIA: Gly482Ser), que os torna mais ativos e do gene que 
expressa a proteína do receptor beta-2 adrenérgico (ADRB2: rs1042713) e, também daquele que expressa as 
proteínas IGF-1 e miostatina, poderiam estar associados ao alto desempenho aeróbico (25, 30-33). Em face 
ao exposto, recentemente se confirmou a eficácia de terapia com vetores virais, capazes de influenciar a 
expressão de certos genes mimetizando polimorfismos de alto rendimento humano que poderiam ser 
utilizados como doping genético (34, 35). Mais estudos precisam ser realizados envolvendo maior parcela de 
atletas de alto rendimento, á fim de identificar quais variantes genéticas associadas a polimorfismos simples, 
podem exercer impacto no potencial atlético do indivíduo, e com isso, estabelecer os limites de seu 
rendimento ao longo da carreira competitiva bem como chances de sequelas associadas ao treinamento 
intensivo (27, 36). 
Muitos estudos ainda precisam ser realizados neste fascinante tema. Acredita-se que no genoma 
humano, existam cerca de 40 milhões de sítios comuns de polimorfismos e que cada indivíduo possui entre 3 
e 4 milhões de alelos variantes comuns e entre 200 e 500 mil extremamente raros (37). Também parecem 
 
 
existir, cerca de 1000 miRNAs e outros 9000 pequenos e não codificantes, ao lado de 1800 fatores de 
transcrição que se ligam em apenas 8% do genoma (cerca de 12 por gene codificante de proteínas) (38). 
Todo esse complexo maquinário, parece ser fortemente influenciado pelo nível de atividade ou inatividade 
física do indivíduo e a próxima década, promete revelar inúmeras nuances ainda não esclarecidas e 
relacionadas aos efeitos adaptativos do exercício físico. 
Encontra-se bem evidenciado, que a prática regular de atividades físicas, é indispensável para 
prevenir as altas taxas de morbidade e mortalidade, associadas a doenças crônico-degenerativas, 
características das sociedades modernas (39-41). Neste contexto, obesidade e inatividade física representam 
epidemias globais, que aumentam o risco de doenças, causam sofrimento, e elevam exorbitantemente os 
custos dos serviços públicos de saúde (40, 41). Apesar de bem conhecido o impacto positivo do treinamento 
físico moderado sobre a saúde humana, e sua implementação, ter sido encorajada por décadas, existe baixa 
aderência da população geral, e poucos são aqueles que conseguem atingir a recomendação mínima 
estabelecidas pelos consensos internacionais de saúde, de 150 minutos de atividades físicas semanais em 
intensidade moderada (41-43). 
De fato, apesar da maior parte da história da evolução hominídea, ter acontecido em um ambiente 
aonde, na maioria do tempo, imperava a fome e a luta física diária pela sobrevivência, humanos modernos 
relutam em aderir a programas de condicionamento físico estando sempre ávidos pelo repouso e o consumo 
de alimentos extremamente calóricos e processados, com cargas de glicose que jamais seriam encontradas 
na natureza (41, 43). Neste contexto, o desenvolvimento tecnológico e cultural, possibilitou que seres 
humanos modernos tenham a oportunidade de escolher o comportamento alimentar e de atividade (ou 
inatividade) física preferido, opção jamais concedida a seus ancestrais (4, 41, 43). 
Recentemente, foi proposto pelo eminente biólogo evolucionista Daniel Lieberman, que, apesar da 
evolução ter adaptado seres humanos para serem atletas de resistência aeróbica (endurance athletes), 
também os adaptou paradoxalmente, à inatividade física (44). A esse respeito, cumpre salientar, que a 
seleção natural, atua somente no sucesso reprodutivo das espécies, favorecendo adaptações que desviem o 
gasto de energia de atividades físicas e de manutenção do corpo, para reprodução (4). Além disso, é 
importante destacar, que o objetivo das adaptações, não é promover saúde, mas sim, favorecer o sucesso 
reprodutivo, representado pela quantidade da prole que foi capaz de sobreviver e alcançar a maturidade 
sexual, para, com isso, deixar ainda mais descendentes (4). 
Segundo Darwin, todos os organismos de uma mesma espécie, apresentam variações genéticas que 
asseguram a sua sobrevivência e muitas delas podem ser herdadas e igualmente transmitidas às próximas 
gerações (45). Considerando-se que também existe contínua competição entre os organismos por recursos 
ambientais, com diferentes desfechos de sucesso ambiental, a seleção natural, atua ao longo do tempo, 
 
 
fazendo com que as características herdadas que aumentem as chances do organismo de ter maior prole, se 
tornem mais comuns nas próximas gerações (45, 46). 
Estabelece-se com isso, o conceito de adaptação, que deve ser considerada como uma nova 
característica, que foi esculpida pela seleção natural, e que melhora a habilidade do organismo para 
sobreviver e reproduzir. Nesta mesma linha argumentativa, a seleção natural favoreceria a evolução de 
adaptações, eliminando aquelas que são mal-adaptativas. Assim, mesmo sabendo que adaptações são 
complexas, difíceis de serem testadas, dependentes do contexto, conflitantes e muitas vezes confundidas 
com características sem qualquer significado, no contexto da nossa discussão, é importante salientar que 
elas promovem um limite de saúde e de capacidade física para permitir o sucesso reprodutivo (44). 
Em face ao exposto, para responder a que tipo de atividades físicas, seres humanos estão adaptados 
a realizar, é importante lembrar que todos os seres heterotróficos, e particularmente animais, precisam estar 
adaptados para serem ativos, já que precisam adquirir alimentos e outros recursos do ambiente, procurar 
parceiros, e evitar predadores (45, 47). Neste contexto, seres humanos não são diferentes dos outros seres 
vivos, mas são únicos entre primatas e atípicos entre mamíferos, já que se encontram adaptados a realizar 
atividades de resistência aeróbica em oposição as de potência e velocidade, que caracterizam outros 
primatas (47). De fato, nossa história evolutiva revela, que nos adaptamos a atividades físicas pouco usuais 
como caminhar longas distâncias a procura de alimento, correr no calor em caçadas de várias horas, escavar 
a terra em busca de tubérculos, carregar filhos e alimentos e arremessar projetos com força e velocidade (44, 
47, 48). 
Á fim de compreendermos as origens singulares das capacidades físicas de seres humanos, é preciso 
tomar como referência, o último ancestral comum antes da divergência de primatas para linhagem de 
hominídeos e chimpanzés que hoje possuem uma diferença genética de pouco mais de 1% (48). Embora a 
caracterização deste ancestral comum ainda seja pouco conhecida, sabe-se que ele era um primata 
quadrúpede que subia em árvores e habitava as florestas tropicais africanas entre 5 e 7 milhões de anos 
atrás (45, 48). Como os primatas de hoje, esse ancestral comum, deve ter sido adaptado para atividades de 
força e potência e, de fato, evidências demonstram que um chimpanzé é cerca de 2 vezes mais forte do que 
os humanos mais treinados nesta qualidade física, mas caminham muito menos, algo entre 3 e 5Km ao dia e 
raramente galopam em alta velocidade (44, 48). Neste contexto, diferentemente de humanos, chimpanzés 
possuem predominantemente fibras do tipo II nas pernas, exibem pelos e menor densidade de glândulas 
sudoríparas tendo, portanto, dificuldade de termoregular durante o exercícicio prolongado. Além disso, 
gastam cerca de 4 vezes mais energia por unidade de massa corporal para caminhar (48, 49). 
Encontra-se bem evidenciado, que a cerca de 7 milhões de anos atrás, houve importante esfriamento 
do planeta, quemodificou as florestas africanas, transformando-as em áreas mais desérticas e similares a 
savanas (48). Tal alteração ambiental, reduziu a oferta de alimentos, predominantemente representados por 
 
 
frutas (44). Neste sentido, é possível que as adaptações para ser um atleta de resistência aeróbica, presentes 
em humanos, tenha se iniciado nesta época, juntamente com as origens do bipedismo (48). Apesar de 
caminharem com quadril e joelhos mais flexionados, esta adaptação postural pode ter sido extremamente 
útil para viabilizar a alimentação em árvores, além de reduzir o custo da locomoção (44, 48). 
A esse respeito, sabe-se que o custo da locomoção quadrúpede e bípede de chimpanzés, é 
respectivamente de 0,19mlO2/Kg/min e 0,21mlO2/Kg/min, enquanto que o caminhar bípede de hominídeos é 
de apenas 0,05mlO2/Kg/min, uma economia que pode ter possibilitado que nossos ancestrais percorressem 
maiores distâncias em busca do alimento (48). De fato, os cerca de 3 Km ao dia percorridos por chimpanzés 
em busca de alimentos, geram um gasto energético de 600Kcal, que graças a melhor eficiência mecânica do 
bipedismo em humanos, permitiria o deslocamento de cerca de 8-12 Km ao dia (44, 48, 50). 
Entretanto, a adaptação do bipedismo, determinou igualmente, a perda da estabilidade e da 
velocidade, e de fato, enquanto o homem mais rápido planeta sustenta 10,38m/s durante vinte e poucos 
segundos, chimpanzés galopam e conseguem manter 20m/s durante alguns minutos (48). Mesmo assim, esta 
troca valeu a pena, já que depois de milhões de anos, surgiram várias espécies de Australopitecos, que 
combinavam bipedismo efetivo (e não facultativo) com escalada em árvores (50, 51). 
Mas a principal transição hominídea para o estilo de vida de corredor de longa distância surgiu um 
pouco depois com uma nova alteração climática (44). A esse respeito, sabe-se que a cerca de 3 milhões de 
anos atrás, pouco antes do surgimento das espécies Homo, ocorreu nova mudança climática, que expandiu 
os habitats abertos na África, que exacerbou a seca e a aridez das savanas africanas (48). Era preciso 
encontrar novas soluções adaptativas para sobreviver e deixar descendentes, e tudo indica, que o Homo 
Erectus, teve grande sucesso neste quesito. Surgido a cerca de 2 milhões de anos atrás, ele era bastante 
diferente dos hominídeos anteriores. Possuía cérebro maior, dentes menores e corpo parecido com o de 
seres humanos, com pernas longas, braços curtos e pé moderno com dedos menores, arco plantar e tendão 
calcâneo, e acredita-se que tenha constituído o primeiro grupo de caçadores-coletores (47, 52, 53). 
Caçar e coletar, representa um sistema de subsistência que combina coleta de alimentos e caça de 
animais, com o uso de utensílios necessários para adquirir, extrair e processar a comida, exigindo elevado 
nível de cooperação social, incluindo divisão do trabalho, e dos próprios alimentos (48). Na perspectiva do 
exercício físico, a evolução para o estilo de vida caçador-coletor, representou uma grande transformação, já 
que é um sistema de subsistência que depende prioritariamente da resistência aeróbica do indivíduo, que 
precisa percorrer, caminhando ou correndo, longas distâncias. De fato, caçadores coletores modernos, que 
viviam em diferentes regiões no planeta até o século passado, caminhavam em áreas tropicais da África, 
entre 9 e 15Km ao dia a procura de alimentos (54). 
É provável que o Homo Erectus, tenha tido a necessidade de percorrer distancias semelhantes ou 
mesmo maiores a procura de alimentos (55). Este argumento, ajuda a explicar as novas adaptações para 
 
 
caminhar adquiridas nesta ocasião, e que incluíam, pernas mais longas, pélvis moderna, articulações mais 
largas. Mais importante ainda, podem ter sido aquelas adaptações que não implicavam em qualquer 
benefício para atividade de caminhar, mas que parecem fundamentais para corrida de longa distância, e que 
também surgiram nessa ocasião, e incluíram o desenvolvimento do glúteo máximo, a diminuição da 
quantidade de pelos, e aumento da densidade de glândulas sudoríparas, além de alterações ósseas e 
circulatórias (47, 48, 52, 56, 57). 
Tais considerações são relevantes, pois apesar de caçadores-coletores modernos conseguirem obter 
cerca de 30% de suas calorias, a partir de carne obtida com a caçada, eles utilizam tecnologias como lança 
com ponta de pedra lascada e arco e flexa, que somente surgiram, respectivamente, a cerca de 500 e 100mil 
anos atrás (58). É portanto, provável, que por quase 2 milhões de anos, o principal meio de obtenção de 
carne, alimento fundamental para financiar o desenvolvimento de um cérebro energéticamente dispendioso, 
tenha sido um procedimento conhecido, como “caçada de persistência” (persistance hunting), que envolve o 
rastreamento e a perseguição de animais de grande porte durante várias horas, em momentos de calor e 
ampla exposição solar, até que os mesmos sejam vencidos pela exaustão física e super-aquecimento corporal 
(48). 
Neste contexto, cumpre ressaltar, que enquanto mamíferos e outros primatas precisam ventilar para 
termoregular, seres humanos perdem calor durante o exercício de forma extremamente eficiente através da 
produção e evaporação do suor (48). Ventilar pela boca, além de ser um processo pouco eficiente para perda 
de calor, é inviabilizado em velocidades de galope de mamíferos quadrúpedes que se forçados a manter tal 
intensidade de esforço, podem ser levados a exaustão por seres humanos perseguidores (59). Neste sentido, 
entre os Kalahari africanos, a caçada de persistência, possui cerca de 31Km, aonde metade da distância é 
percorrida correndo em ritmo moderado de 12Km/h (59). 
Com este novo recurso, nossos ancestrais, na ocasião, representados pelo Homo Erectus, tiveram 
acesso a grande quantidade de carne, que permitiu o crescimento exponencial do cérebro (60). 
Posteriormente, passaram também, a processar os alimentos com pedras, que também eram utilizadas como 
armas, e posteriormente, com o advento do fogo, passaram a cozinhar estes mesmos alimentos, elevando a 
absorção de nutrientes, algo que foi fundamental para evolução do cérebro e da consciência humana. Neste 
sentido, as adaptações para caminhar, correr, escavar, arremessar e carregar, mantidas durante os últimos 2 
milhões de anos, foram decisivas para obtenção de alimentos e sucesso reprodutivo do gênero Homo, e dada 
as características de caça e coleta, dependeram da transição de qualidades físicas de potência muscular e 
agilidade, típicos de outros primatas, para aquelas que aumentavam a resistência aeróbica (48). 
A cerca de 200 mil anos atrás, evidências fósseis apontam para o surgimento do Homo Sapiens, com 
o cérebro semelhante ao do homem moderno, porém, ainda com o então bem-sucedido, estilo de vida 
caçador-coletor, e que permaneceu sendo praticado até o século passado, em várias sociedades primitivas 
 
 
espalhadas pelo planeta. Apesar de muitas diferenças, todas elas tinham em comum, o fato de terem hábitos 
de vida extremamente ativos do ponto de vista físico. Na realidade, este estilo de vida foi adotado por 2 
milhões de anos, ou o equivalente a 170.000 gerações de ancestrais hominídeos, sendo inferior apenas, 
àquele adotado entre 7 e 2,3 milhões de anos, e que consistia em procurar frutas, que durou mais de 
300.000 gerações (48). 
Figura 4. Registros da atividade caçadora-coletora em diferentes períodos 
Diante do exposto, parece fácil perceber, que diante da dificuldade de obtenção do alimento, e da 
pequena quantidade disponível para alimentar todo o grupo de hominídeos, minimizar o esforço físico 
passou a ser uma conduta adaptativa apesar das adaptações para caminhar e correr longas distâncias. Assim, 
caçadores-coletores, sempre que tinham a oportunidadede descansar, o faziam, já que se encontravam no 
limiar do desequilíbrio calórico (44). Neste contexto, estima-se que o gasto total de energia de caçadores-
coletores do século passado, era algo entre 2600 e 3000Kcal ao dia para homens, e 2000 e 2600Kcal para 
mulheres, que, tendo em vista a alta frequência de gravidez, e a necessidade de amamentar, e cuidar da 
prole, até que tivessem autonomia para coletar e caçar por sí próprios, requeriam entre 1000 e 2000Kcal de 
calorias adicionais ao dia (61). 
Parece evidente, que a obtenção de toda esta quantidade de energia nas circunstâncias ambientais 
da época, representava grande desafio a ser alcançado, principalmente por mulheres que somente 
conseguiam coletar um máximo de 2000 Kcal ao dia, e por isso dependiam da colaboração de parceiros e 
familiares (62, 63). Desta forma, ao mesmo tempo em que nossos genes foram selecionados para fazer 
atividades físicas aeróbicas prolongadas como caminhar e correr, eles também o foram, para evitar os 
excessos de atividade e por isso, quase sempre, quando existe a oportunidade, procuramos economizar 
energia com atividades físicas para destina-las a reprodução (63). 
Neste contexto, encontra-se bem evidenciado, que no período em que começamos a abandonar o 
estilo de vida nômade caçador-coletor, e passamos a plantar para subsistência, algo que ocorreu a apenas 
10.000 anos atrás, ou cerca de 600 gerações, o nível de atividade física (NAF: razão entre o gasto total de 
energia individual e sua taxa metabólica basal), entre homens e mulheres era respectivamente de 2,1 e 1,9, 
 
 
algo bastante semelhante ao verificado nos grupos caçadores coletores (homens:1,9 e mulheres:1,8) (45, 63-
65). 
No período de agricultura e pecuária comercial, graças a alguns avanços culturais e tecnológicos, o 
NAF foi reduzido para 1,78 nas nações mais desenvolvidas e 1,86 naquelas subdesenvolvidas, assegurando 
diminuição de 8% do nível de atividades físicas da população (65). Entretanto, a maior queda, se observou 
após a revolução industrial, quando, a apenas 10 gerações, o NAF foi reduzido 14%, em relação ao período 
agrícola. Hoje trabalhadores sedentários de escritório, em nações desenvolvidas, possuem NAF de 1,61 e 
naquelas subdesenvolvidas, de 1,56 (45, 66). Se as análises do NAF forem feitas em relação a massa corporal 
total, que é inferior nas populações caçadoras-coletoras, em relação aos humanos modernos do escritório, 
encontraremos um gasto de 30Kcal/Kg ao dia para os primeiros e apenas 17Kcal/Kg ao dia para os últimos 
(45). 
Tais evidencias suportam a noção de que a seleção natural foi ao mesmo tempo forte para o 
desenvolvimento de adaptações para rendimento aeróbico de longa duração e inatividade física. Com 
exceção das brincadeiras, que representam forma voluntária de exercício não relacionada a sobrevivência e 
praticada predominantemente por crianças, grupo caçadores-coletores não desperdiçam energia com 
atividades físicas desnecessárias, mas fazem somente o necessário para sobreviver, economizando o restante 
da energia, para reprodução (44). 
Em relação a outros mamíferos e primatas, seres humanos precisam apresentar maior percentual de 
gordura corporal para sustentar o elevado custo metabólico do cérebro que mesmo em repouso consome 
20-25% do metabolismo energético total. Durante 99,9% de toda história evolutiva hominídea, nunca existiu 
abundância e facilidades na aquisição de alimentos e seres humanos jamais tiveram a oportunidade de evitar 
serem fisicamente ativos (67). Nossa fisiologia é adaptada a responder ao estresse gerado pela atividade 
física, a fim de proporcionar capacidade suficiente para atender a demanda. Nada a mais e nada a menos. 
Por exemplo, considerando-se que o músculo esquelético consome 40% do metabolismo basal em repouso, 
só poderá existir hipertrofia em momentos de maior demanda muscular. Quando a mesma diminui, a atrofia 
deve predominar, e esse mecanismo de funcionamento também será observado na maioria dos sistemas em 
face a presença ou ausência do estresse imposto pela atividade física (68). 
Neste sentido, se somos fisicamente inativos, não geramos estímulos suficientes para o adequado 
funcionamento do sistema cardio-vascular, músculo-esquelético e cerebral, ao passo que, quando somos 
excessivamente ativos, precisamos prevenir o excesso de capacidade, que é extremamente dispendioso. Ou 
seja, nossas respostas adaptativas frente ao exercício físico, visam ajustar a capacidade a demanda, não 
existindo dose mínima ou ótima para o mesmo. 
Hoje em dia, doenças das sociedades modernas como diabetes, dislipidemia, hipertensão, doença 
cardiovascular, osteoporose, sarcopenia, depressão, demência, entre outras, devem-se a incompatibilidade 
 
 
entre genes humanos poupadores e ambiente que, graças aos avanços culturais, se modificou muito 
rapidamente (51, 67, 69). Estas mesmas doenças cárdio-metabólicas e neuro-degenerativas, que assolam as 
civilizações industrializadas no planeta, são praticamente ausentes em grupos com estilo de vida caçador-
coletor e que, diferentemente do imaginário popular, apesar da alta taxa de mortalidade infantil, não 
apresentavam reduzida longevidade, tendo vivido fisicamente ativos até os 70 anos ou mais (4, 69, 70). 
Embora o processo de seleção natural continue, a evolução cultural é mais forte e mais rápida, e na 
opinião de Lieberman, vivemos hoje um processo de “desevolução”, que resulta da interação entre biologia e 
cultura, e que permite que as doenças não infecciosas, resultado da incompatibilidade entre genes e 
ambientes, sejam tratadas sintomaticamente por longo período de tempo, com novas soluções culturais (4, 
44, 69). Neste sentido, apesar da importância de tratar os doentes, faz-se necessário tornar as atividades 
físicas mais agradáveis e acessíveis a maior parte da população, principalmente as crianças, que do contrário, 
estarão condenadas às mesmas doenças degenerativas crônicas que continuam aumentando 
vertiginosamente em todo planeta (67, 68). 
Finalmente, é importante que se esclareça, que seres humanos não são adaptados a qualquer dose 
particular de atividade física, já que a prática da mesma é inegociável pelo nosso genoma. Sua ausência ou 
seus excessos, não são fisiológicos e podem provocar doenças (69, 71). Somos bípedes que caminham e 
correm longas distâncias e deixar de fazer tais atividades, necessárias a sobrevivência no passado, sem 
substitui-las por algo semelhante, permanecendo com o auxílio do desenvolvimento cultural e tecnológico, 
com níveis exagerados de inatividade física, é criar o palco para as doenças de incompatibilidade ambiental, 
que não serão solucionadas apenas com o tratamento dos sintomas sem que antes, as causas, identificadas a 
luz da teoria evolutiva, sejam adequadamente consideradas (51, 67). 
Qualquer movimento corporal, produzido pela ação muscular-esquelética, que resulte em gasto de 
energia, é considerada atividade física, e difere do conceito de exercício físico, que representa atividade 
planejada, estruturada, repetitiva e realizada com o propósito de manutenção ou desenvolvimento, de um 
ou mais componentes da aptidão física, seja ela relacionada a saúde, ou a habilidades atléticas e esportivas 
(72). Neste contexto, o treinamento físico, envolve a exposição regular a sessões agudas exercícios físicos, 
que elevam o estresse metabólico, termoregulatório, hipóxico, oxidativo e mecânico de estruturas do 
organismo, a fim de estimular adaptações fisiológicas compensatórias que aumente a tolerância 
subsequente a agentes estressores semelhantes (73). 
De fato, alcançar alguma adaptação, é o objetivo de diferentes metodologias de treinamento físico 
que determina a melhoria do rendimento físico e o desenvolvimentode proteção contra várias doenças 
crônicas e degenerativas, que assolam o planeta a cerca de 200 anos. Em face ao exposto, o conceito de 
adaptação, foi originalmente demonstrado, durante experimentos que expuseram a bactéria Escherichia coli, 
diante da presença constante, de pequena quantidade de substâncias mutagênicas, até que se observasse o 
 
 
desenvolvimento de resistência aos danos celulares, através do aumento da eficiência de reparos do DNA 
(74). Essa ideia, é similar àquela de condicionamento, aonde o organismo responde com adaptações, à 
exposição a agentes estressores, tendo sido inicialmente estabelecido, após às observações de que a 
exposição breve e repetida de episódios de hipóxia, reduzem os danos do miocárdio após infarto 
subsequente, em evento que foi então denominado, pré-condicionamento isquêmico (75, 76). 
Tanto adaptação como condicionamento, representam a base para a compreensão de um conceito 
antigo, porém recentemente aplicado aos efeitos adaptativos do exercício físico, conhecido como 
“hormese”, e que se refere ao processo no qual, efeitos benéficos na célula e no organismo, são induzidos 
após a exposição a pequenas doses de determinado agente químico ou fator ambiental, que seja capaz de 
produzir danos em doses mais elevadas (77-79). De fato, a idéia do fenômeno hormético, já era conhecida 
desde o século 16, pelo alquimista Paracelcus, que acreditava que somente a dose, seria capaz de determinar 
o veneno (sola dosis facit venenum)(80). Entretanto, foi somente em 1943, que o termo hormese foi 
cunhado por Southam e Ehrlich, após verificar que enquanto altas doses de antibióticos inibiam o 
crescimento de fungos na madeira de cedro, baixas dose, tinham exatamente o efeito contrário (81), 
corroborando a ideia filosófica proposta por Friedrich Nietzsche (1844-1900), cerca de 50 anos antes, de que 
aquilo que não fosse capaz de nos matar, na realidade, nos fortaleceria. 
Em 1949, Han Seyle, aplicou todos estes conceitos, para compreender como sistemas biológicos 
respondem e toleram ambientes com situações estressoras, recuperando a homeostase inicialmente perdida 
(82, 83). Neste sentido, Seyle propôs, através da síndrome de adaptação geral, três estágios universais em 
que organismos lidam com estímulos estressores. O primeiro estágio, incluía uma resposta inicial de alarme, 
análoga a resposta de fuga ou luta, proposta por Walter Cannon (1871-1945) em 1900, para definir a reação 
neuro-endócrina do organismo aos desequilíbrios homeostáticos produzidos pelo agente estressor. Incluía 
também, um estágio de adaptação, aonde se desenvolvida resistência ao agente estressor e, eventualmente, 
um último estágio de exaustão, que culminava com danos celulares e morte do organismo (83). 
No contexto do exercício físico, a síndrome de adaptação geral foi expandida para o conceito de 
hormese. Entretanto, cumpre salientar, que a idéia de hormese, difere de respostas lineares tradicionais, 
aonde o aumento da exposição a agentes estressores, resultam no aumento da quantidade de danos, sendo 
melhor representada por curva em formato de sino que indicam que tanto a exposição muito baixa ou muito 
elevada a agentes estressores, são prejudiciais, enquanto a exposição moderada, é vantajosa ou mesmo, 
necessária (81, 84, 85). Figura 5. 
Figura 5. Curva hormética. 
 
 
 
Neste contexto, o conceito de hormese se aplica diretamente às respostas do treinamento físico (85). 
Por exemplo, o exercício aeróbico, definido como qualquer atividade, que utilize grandes grupamentos 
musculares de forma rítmica e contínua, como pedalar, correr, remar ou nadar (86, 87), quando realizado 
com intensidade elevada, é capaz de esgotar as reservas intra-musculares de glicogênio e elevar a 
temperatura central e, com isso, quando realizado cronicamente, induzir respostas adaptativas de elevar a 
capacidade de armazenamento de glicogênio e aprimorar os mecanismos de dissipação do calor corporal 
(88). 
Caso o exercício seja iniciado com as reservas de glicogênio previamente reduzidas e implementado 
em ambiente quente e úmido, o treinamento induz respostas ainda mais elevadas para recuperar e 
armazenar o glicogênio após o exercício e aprimorar os mecanismos de termoregulação. Finalmente, a 
realização de exercício aeróbico em condições climáticas extremas de calor, pode acarretar hipertermia ao 
mesmo tempo em que a crônica depleção das reservas de glicogênio pode contribuir para fadiga central e 
periférica associada a condição de “overtraining”(73). Assim, coerentemente com o proposto pela teoria 
hormética, a elevação da dose do agente estressor pode aumentar as adaptações celulares até um limiar 
determinado, que uma vez ultrapassado, promove efeitos deletérios à função celular em padrão similar ao 
da já mencionada curva em sino. 
Neste sentido, a homeostase se mostra um sistema dinâmico com limites biológicos e funcionais que 
estabelecem a faixa de tolerância individua ao estresse. A distância entre a faixa ótima de manutenção da 
homeostase vigente em um dado momento, e os limites biológicos do organismo, representam a zona 
sujeita a adaptações induzidas pelo treinamento físico. Assim, em casos de alto grau de adaptação, como é 
verificado em alguns atletas de alto nível de rendimento, a distância entre os limites biológicos e os limites 
funcionais diminuem ou, se preferirem, a distância entre a zona ótima de homeostase e os limites funcionais, 
aumentam, representando mais capacidade adaptativa e melhor tolerância a agentes estressores (84). 
Por exemplo, se considerarmos que a frequência cardíaca (FC) de repouso de um indivíduo 
sedentário é de 70 batimentos por minuto (bpm) e a FC máxima, estabelecida de forma aproximada por 220 
– idade do indivíduo, a faixa adaptativa seria de 130bpm para um jovem de 20 anos e de 50bpm para um 
centenário. Indivíduos treinados aeróbicamente, por outro lado, apresentam redução significativa da FC de 
 
 
repouso, que pode chegar em alguns indivíduos a 30-35bpm. Se considerarmos que a FC máxima é 
semelhante entre treinados e não-treinados, a faixa adaptativa para um jovem de 20 anos, aumenta de 
130bpm para 165bpm com o treinamento, demonstrando nítida expansão dos limites funcionais. 
Outro exemplo é a tolerância ao aumento de lactato e prótons de hidrogênio no sangue. Tanto 
treinados como não-treinados, possuem níveis de lactato no sangue em torno de 1,5mM/L. Se ambos 
correrem em uma esteira cada um, até a exaustão, os não-treinados tendem a interromper o exercício 
quando os níveis de lactato alcançam entre 6-10mM/L, enquanto atletas de elite podem continuar até cerca 
de 20mM/L. O que produziu tal incremento da capacidade funcional, foi a combinação de volume e 
intensidade de cada sessão de treinamento, planejada ao longo de um determinado período (periodização) 
porém, se o limite biológico for ultrapassado, poderão existir má-adaptações que reduzem os limites 
biológicos e funcionais e que caracterizam a síndrome de sobre-treinamento (overtraining). Assim, podemos 
estabelecer dois limiares de resposta a doses de exercício, um representado pela inatividade física, e outro, 
pelo overtraining e ao mesmo tempo, sugerir que o formato da curva em sino de hormese é dinâmico, sendo 
ampliado em resposta ao treinamento em fenômeno que indica que maior dose do agente estressor, poderá 
ser tolerada pelo corpo melhor condicionado (89). 
Conforme estudaremos nas próximas aulas, a ativação do processo contrátil durante o exercício 
físico, aumenta a respiração celular, incluindo o processo de fosforilação oxidativa, que além de produzir 
água e energia na forma da molécula de ATP, gera também, espécies reativas de oxigênio (ROS), que são 
capazes de oxidar membranas, proteínas e até mesmoo DNA nuclear e/ou mitocondrial, em processo que, 
quando presente em excesso, em desequilíbrio com as forças anti-oxidantes (estresse oxidativo), poderia 
prejudicar a função destas estruturas, e que de fato, tem sido frequentemente associado a fadiga durante o 
exercício, e ao envelhecimento de organismos aeróbicos. De fato, uma sessão de exercício resulta no 
aumento da peroxidação lipídica, carbonilação de resíduos de aminoácidos, representados respectivamente 
por aumentos dos níveis de malonaldeído e carbonilas, além de aumentar a quantidade de danos no DNA, 
conforme sugerido pelos aumentos de 8-oxo-7,8-dihidroguanina (8-oxoG) (73, 84, 89). 
Entretanto, encontra-se bem evidenciado, que agudamente, apesar de níveis elevados de agentes 
oxidantes, declinarem a força muscular durante o exercício, níveis moderados de ROS, são necessários para 
aumenta-la (90). Isto explicaria a divergência de resultados que mostram que a suplementação com anti-
oxidantes, poderia melhorar ou deteriorar o rendimento físico. Neste sentido, se a suplementação ocorrer 
antes dos ROS alcançarem o nível necessário para máxima resposta adaptativa, os antioxidantes deprimiriam 
a resposta fisiológica ao passo que, se o mesmo procedimento ocorresse quando a concentração de ROS 
estivesse deteriorando a função muscular, o procedimento seria eficaz para melhorar o rendimento e 
deteriorar a fadiga (89, 91). 
 
 
Por outro lado, a fim de se alcançar efeitos adaptativos que aumentem a faixa de capacidade 
funcional do organismo, a presença de ROS faz-se absolutamente necessária, sugerindo que o uso regular de 
anti-oxidantes, reduza ou elimine os efeitos positivos do treinamento. A esse respeito, cumpre salientar, que 
momentos de estresse oxidativo excessivamente elevados, deterioram agudamente a função celular e pela 
extensão dos danos celulares e suas consequências, poderão prejudicar a continuidade de um planejamento 
voltado para melhoria do rendimento físico ou mesmo da saúde humana (92). 
Nos últimos anos, evidências de estudos que procuraram investigar os efeitos fisiológicos das 
atividades físicas regulares em seres humanos e outros animais, têm indicado consistentemente, conforme 
mencionado anteriormente, que alterações epigenéticas ocorridas sobre a molécula de DNA, são capazes de 
modificar significativamente o perfil de expressão de proteínas, desempenhando importante papel nas 
respostas agudas e crônicas do exercício (93, 94). Neste contexto, modificações epigenéticas podem ocorrer 
não apenas sobre o DNA, mas também, na estrutura de cromatina, influenciando a transcrição de genes de 
forma independente da modificação de suas sequências originais (2, 94). 
Em face ao exposto, as alterações epigenéticas mais comuns induzidas pelo exercício físico, são as 
modificações que se processam nas histonas, como metilação e acetilação, a metilação da própria molécula 
do DNA, e a expressão de diferentes tipos de micro-RNAs (miRNAs) (2, 94). Neste contexto, as modificações 
sobre as histonas, são representadas por alterações pós-translacionais destas proteínas, ocorrendo 
especialmente nas histonas H3 e H4, em região que concentra grande quantidade do amionoácido lisina. 
Neste sentido, histonas-acetiltransferases (HATs) e histonas desacetilases (HDACs), são enzimas que regulam 
a acetilação do DNA, com a primeira adicionando grupamentos acetil e a última, removendo-os, em processo 
reversível e capaz de ativar e desativar a atividade transcripcional. Em geral, a acetilação da cauda de lisina, 
leva a ativação da transcrição, muito embora este fenômeno seja o resultado do equilíbrio da ação das 
enzimas HATs e HDACs anteriormente mencionadas (2, 95). 
Adicionalmente, a enzima histona metiltransferase (HMTs), se mostra capaz de adicionar grupos 
metil na cauda de lisina, enquanto outras, como a peptidilarginina deiminase 4 (PADI4) e a lisina-específica 
desmetilase (LSD1), o removem. A metilação de histonas pode tanto aumentar ou reduzir a transcrição de 
genes, dependendo de quais aminoácidos das proteínas histonas são metilados e quantos grupos metil 
foram adicionados (96). Eventos de metilação em histonas que enfraqueçam a atração química entre a fita 
do DNA e as causas das histonas, aumentam a transcrição já que o DNA se desenrola dos nucleossomas, 
permitindo o acesso da RNA polimerase. Este processo se mostra crítico para expressão de genes, 
permitindo que diferentes células expressem também, diferentes genes (95, 96). 
A metilação da molécula de DNA, envolvida nos processos de imprinting genômico e inativação do 
cromosso X, que ocorrem durante o desenvolvimento embrionário, mesmo após o nascimento, também se 
mostra um processo epigenético reversível e catalizado por família de DNA metil-transferases (DNMTs), que 
 
 
adicionam o grupo metil, através de modificações covalentes, predominantemente nas sequências costeiras 
às ilhotas CpG, predominantemente localizadas em regiões promotoras (3, 9). Este processo, costuma 
resultar no silenciamento do gene, seja através de efeito direto sobre fatores de transcrição, ou através do 
recrutamento de proteínas ligantes de domínios CpG metilados (proteínas MBD), que ao se ligarem a seus 
alvos, ativam as HDACs, convertendo a cromatina para seu estado de heterocromatina e com isso, 
prevenindo a transcrição (3, 9). 
Outro importante mecanismo de regulação epigenética, é mediado pelos miRNAs, que representam 
pequeno grupo de moléculas de RNA não codificantes, com cerca de 22 nucleotídeos de comprimento, e que 
de um modo geral, servem para silenciar a translação de proteínas (10). Neste contexto, um único miRNA, é 
capaz de regular simultaneamente vários genes, estando diretamente envolvidos na regulação da função 
imune e remodelagem do miocárdio, e também, na regeneração músculo esquelética (10). 
As alterações epigenéticas induzidas pelo exercício físico, exercem impacto positivo em várias 
funções biológicas. Entretanto, aquelas estabelecidas no músculo esquelético e associadas ao metabolismo 
energético, tem sido palco de aprofundada investigação científica na última década. De um modo geral, o 
exercício agudo, provoca hipometilação do genoma em fibras do músculo-esquelético de indivíduos 
sedentários, em processo que tem como alvo regiões promotoras de genes metabólicos como PGC-1α, 
TFAM, PPAR-ϒ, PDK4 e citrato sintetase (9). Este fenômeno resulta no aumento da expressão de todos eles. 
Além disso, a desmetilação da região promotora destes genes e sua subsequente ativação, parece 
depender da intensidade do exercício, já que aqueles com intensidade superior a 80% do VO2 máximo, 
produzem imediatamente após o encerramento da sessão, redução da metilação da região promotora de 
genes como PPAR-ϒ e PGC-1α, além do TFAM, PDK4 e MEF2A, e após 3 horas, redução da metilação da 
região promotora do fator PPAR-, todos eles, genes envolvidos no aprimoramento da capacidade aeróbica, 
envolvendo adaptações como, biogênese mitocondrial, aumento de transportadores de glicose (GLUT-4), 
transição para fibras com fenótipo oxidativo do tipo I e maior densidade de enzimas do ciclo de Krebs e da 
beta-oxidação (9). 
Figura 6. Esquema mostrando o impacto da metilação do DNA provocada pelo exercício na expressão 
de genes no músculo esquelético. (Extraído de: Voisin S, Eynon N, Yan X, Bishop DJ. Exercise training and DNA 
methylation in humans. Acta Physiol (Oxf). 2015 Jan;213(1):39-59). 
 
 
 
 
 
Durante o exercício, o aumento dos níveis intracelulares de íons cálcio e AMP, também ativam 
proteínas kinases dependentes de cálcio e calmodulina (CaMK) e AMP kinases (AMPK) que promovem 
alterações na transcrição de genes. Especificamente, a AMPK é capaz de ativar o co-ativador de expressão 
PGC-1α, que elevaa expressão de outros fatores de transcrição envolvidos na síntese de transportadores de 
glicose (GLUT-4) e biogênese mitocondrial (97, 98). Entretanto, durante a atividade contrátil, a classe IIa de 
HDACs (HDACs 4,5,7 e 9), também apresenta atividade significativamente reduzida em regiões promotoras, 
em processo que ocorre através de degradação proteossomal destas proteínas e mediada por 
ubiquitinização e que impossibilita a repressão de vários genes (98, 99). Além disso tais HDACs também estão 
sujeitas durante o exercício, a fosforilação induzida por CaMKII, AMPK e proteína kinase D (PKD), que leva a 
sua saída do núcleo, aonde poderia reprimir a transcrição induzida por MEF-2, já que sua atividade nuclear 
propicia a formação de complexo contendo HDAC3, que remove grupamentos acetil. Neste contexto o fator 
estimulante de miócitos (MEF-2), encontra-se diretamente envolvido na regeneração e angiogênese 
adaptativa nos músculos esquelético e cardíaco em resposta ao exercício (97, 98). 
Neste sentido, de um modo geral, HDCAs, regulam a expressão de genes oxidativos que encontra-se 
aumentada após o exercício. Em particular, a HDAC5 pode regular a expressão do GLUT-4 no músculo 
esquelético, já que interage com o MEF2 resultando em desacetilação do GLUT4 que reduz sua expressão em 
repouso (97, 98). Entretanto, após o exercício agudo, a AMPK fosforila a HDAC5, provocando a dissociação de 
sua forma complexada ao MEF2 e com isso, permitindo que esta última molécula interaja com co-ativadores 
como PPAR-ϒ, HATs, GLUT4 acetilados e aumente a expressão de genes envolvidos no metabolismo 
oxidativo. A ação do MEF-2, também pode ser regulada, após o exercício agudo, pela CaMK, através de 
mecanismo que também inclui a acetilação do gene do GLUT4 e influencia a ligação do MEF2 em sua região 
promotora (100, 101). 
Tais alterações epigenéticas induzidas pelo exercício, podem apresentar implicações clínicas 
extremamente relevantes para pacientes com diabetes melitus tipo2 (DM-2), já que no músculo esquelético 
destes indivíduos, PPAR-ϒ e PGC-1α, encontram-se reconhecidamente hipermetilados. Conforme esperado, 
 
 
tal hipermetilação envolve a redução da expressão do RNAm do PGC-1α e do DNA mitocondrial, sugerindo 
que o exercício tenha efeito positivo em portadores de DM-2 por elevar a expressão de GLUT-4 no músculo, 
mas também, por proporcionar hipometilação das regiões promotoras de PPAR-ϒ e PGC-1α (99, 102). 
Entretanto, no músculo, os miRNA, que tendem a diminuir a transcrição de certos genes, parecem 
desempenhar importante papel no controle da determinação do tipo de fibra, atrofia e hipertrofia sendo sua 
desregulação, associada a doença e disfunção muscular (103). Em face ao exposto, a regulação dos miRNAs 
do músculo, é controlada por vários fatores de transcrição, como os fatores regulatórios miogênicos (MRFs) 
que incluem o MyoD1 e a miogenina, o MEF2, o fator de resposta sérico (SRF) e o fator de transcrição-A 
relacionado a miocardina (MRTF-A). Além do músculo, também a circulação sistêmica possui miRNAs, que no 
contexto do exercício, encontram-se envolvidos na inflamação, contratilidade dos músculos esquelético e 
cardíaco e adaptações à isquemia (103, 104). Alguns destes, podem ser alterados pelo exercício aeróbico 
extenuante (miR-21 e miR-221) ou pelo treinamento aeróbico (miR-20a) ou mesmo em ambas situações 
(miR146a e miR-222), enquanto outros não se modificam (miR-133a, miR-210 e miR-328) ou apenas se 
alteram em resposta ao treinamento de força (miR-133) (103, 105). 
Em geral, o exercício aeróbico parece reduzir a expressão de vários tipos de miRNA no músculo 
esquelético de humanos, 22% dos quais, regulam a transcrição de genes, estando 16%, diretamente 
envolvidos com o metabolismo oxidativo, especialmente a fosforilação oxidativa (103). Assim, a redução de 
miRNAs após o exercício, provoca aumento da expressão de enzimas mitocondriais e associadas a beta-
oxidação de lipídios (105). Vários estudos encontram-se em andamento, á fim de revelar o papel do exercício 
físico na regulação epigenética e expressão de proteínas que alterem o metabolismo em órgãos como o 
fígado, tecido adiposo e cérebro, frequentemente alvos dos efeitos deletérios da inatividade física (106, 107). 
Outros estudos igualmente fascinantes, demonstraram também, que a regulação epigenética de genes 
envolvidos no rendimento físico aeróbico, como a enzima conversora de angiotensina, a qual polimorfismos 
de inserção e deleção de bases já se encontram bem evidenciados, possam exercer efeito significativo na 
treinabilidade e desenvolvimento do potencial atlético de seres humanos (108). 
Diante o exposto, sem alterar a sequencia original do DNA, o exercício físico, é capaz de impedir a 
regulação negativa de regiões promotoras de genes oxidativos em papel frequentemente desempenhado 
por miRNAs mas também, por HDAC e metilação. Todo este processo, sugere, que na ausência de atividades 
físicas regulares, da mesma forma que o músculo esquelético se adapta a menor demanda tensional 
incorporando perfil atrofiado, prevaleçam mecanismos epigenéticos que reduzem a capacidade aeróbica e 
contrátil da fibra muscular, em processo que, quando muito exacerbado, poderia contribuir para o 
desenvolvimento de condições fisiopatológicas. 
 
Referências : 
 
 
 
1. Horsburgh S, Robson-Ansley P, Adams R, Smith C. Exercise and inflammation-related epigenetic 
modifications: focus on DNA methylation. Exerc Immunol Rev. 2015;21:26-41. 
2. Sharples AP, Stewart CE, Seaborne RA. Does skeletal muscle have an 'epi'-memory? The role of 
epigenetics in nutritional programming, metabolic disease, aging and exercise. Aging Cell. 2016;15(4):603-16. 
3. Carrio E, Suelves M. DNA methylation dynamics in muscle development and disease. Frontiers in 
aging neuroscience. 2015;7:19. 
4. Booth FW, Lees SJ. Fundamental questions about genes, inactivity, and chronic diseases. Physiol 
Genomics. 2007;28(2):146-57. 
5. Alberts B. Molecular biology of the cell. 5th ed. New York: Garland Science; 2008. 
6. Flatt T, Schmidt PS. Integrating evolutionary and molecular genetics of aging. Biochim Biophys Acta. 
2009;1790(10):951-62. 
7. Mattick JS. The genetic signatures of noncoding RNAs. PLoS Genet. 2009;5(4):e1000459. 
8. Denham J, Marques FZ, O'Brien BJ, Charchar FJ. Exercise: putting action into our epigenome. Sports 
Med. 2014;44(2):189-209. 
9. Voisin S, Eynon N, Yan X, Bishop DJ. Exercise training and DNA methylation in humans. Acta Physiol 
(Oxf). 2015;213(1):39-59. 
10. Ehlert T, Simon P, Moser DA. Epigenetics in sports. Sports Med. 2013;43(2):93-110. 
11. Geiman TM, Robertson KD. Chromatin remodeling, histone modifications, and DNA methylation-how 
does it all fit together? J Cell Biochem. 2002;87(2):117-25. 
12. Rankinen T, Roth SM, Bray MS, Loos R, Perusse L, Wolfarth B, et al. Advances in exercise, fitness, and 
performance genomics. Med Sci Sports Exerc. 2010;42(5):835-46. 
13. Guth LM, Roth SM. Genetic influence on athletic performance. Curr Opin Pediatr. 2013;25(6):653-8. 
14. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion 
polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum 
enzyme levels. J Clin Invest. 1990;86(4):1343-6. 
15. Gayagay G, Yu B, Hambly B, Boston T, Hahn A, Celermajer DS, et al. Elite endurance athletes and the 
ACE I allele--the role of genes in athletic performance. Hum Genet. 1998;103(1):48-50. 
16. Tucker R, Santos-Concejero J, Collins M. The genetic basis for elite running performance. Br J Sports 
Med. 2013;47(9):545-9. 
17. Thompson WR, Binder-Macleod SA. Association of genetic factors with selected measures of physical 
performance. Phys Ther. 2006;86(4):585-91. 
18. Mills M, Yang N, Weinberger R, Vander WoudeDL, Beggs AH, Easteal S, et al. Differential expression 
of the actin-binding proteins, alpha-actinin-2 and -3, in different species: implications for the evolution of 
functional redundancy. Hum Mol Genet. 2001;10(13):1335-46. 
19. MacArthur DG, North KN. ACTN3: A genetic influence on muscle function and athletic performance. 
Exerc Sport Sci Rev. 2007;35(1):30-4. 
20. Yang N, MacArthur DG, Gulbin JP, Hahn AG, Beggs AH, Easteal S, et al. ACTN3 genotype is associated 
with human elite athletic performance. Am J Hum Genet. 2003;73(3):627-31. 
21. Paparini A, Ripani M, Giordano GD, Santoni D, Pigozzi F, Romano-Spica V. ACTN3 genotyping by real-
time PCR in the Italian population and athletes. Med Sci Sports Exerc. 2007;39(5):810-5. 
22. Ma F, Yang Y, Li X, Zhou F, Gao C, Li M, et al. The association of sport performance with ACE and 
ACTN3 genetic polymorphisms: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(1):e54685. 
23. Eynon N, Hanson ED, Lucia A, Houweling PJ, Garton F, North KN, et al. Genes for elite power and 
sprint performance: ACTN3 leads the way. Sports Med. 2013;43(9):803-17. 
24. Sarzynski MA, Loos RJ, Lucia A, Perusse L, Roth SM, Wolfarth B, et al. Advances in Exercise, Fitness, 
and Performance Genomics in 2015. Med Sci Sports Exerc. 2016;48(10):1906-16. 
25. Ahmetov, II, Fedotovskaya ON. Current Progress in Sports Genomics. Adv Clin Chem. 2015;70:247-
314. 
 
 
26. GUILHERME JPLF, TRITTO ACC, NORTH KN, LANCHA JUNIOR AH, ARTIOLI GG. Genetics and sport 
performance: current challenges and directions to the future. Revista Brasileira de Educação Física e Esporte. 
2014;28:177-93. 
27. Tucker R, Collins M. What makes champions? A review of the relative contribution of genes and 
training to sporting success. Br J Sports Med. 2012;46(8):555-61. 
28. Wang G, Padmanabhan S, Wolfarth B, Fuku N, Lucia A, Ahmetov, II, et al. Genomics of elite sporting 
performance: what little we know and necessary advances. Adv Genet. 2013;84:123-49. 
29. Eynon N, Ruiz JR, Oliveira J, Duarte JA, Birk R, Lucia A. Genes and elite athletes: a roadmap for future 
research. J Physiol. 2011;589(Pt 13):3063-70. 
30. Tsianos GI, Evangelou E, Boot A, Zillikens MC, van Meurs JB, Uitterlinden AG, et al. Associations of 
polymorphisms of eight muscle- or metabolism-related genes with performance in Mount Olympus 
marathon runners. J Appl Physiol (1985). 2010;108(3):567-74. 
31. Akhmetov, II, Popov DV, Mozhaiskaia IA, Missina SS, Astratenkova IV, Vinogradova OL, et al. 
[Association of regulatory genes polymorphisms with aerobic and anaerobic performance of athletes]. 
Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal imeni IM Sechenova / Rossiiskaia akademiia nauk. 2007;93(8):837-43. 
32. Ben-Zaken S, Meckel Y, Nemet D, Dror N, Eliakim A. Polymorphism of the IGF-I System and Sports 
Performance. Pediatr Endocrinol Rev. 2016;13(4):741-8. 
33. Sarpeshkar V, Bentley DJ. Adrenergic-beta(2) receptor polymorphism and athletic performance. J 
Hum Genet. 2010;55(8):479-85. 
34. Pokrywka A, Kaliszewski P, Majorczyk E, Zembron-Lacny A. Genes in sport and doping. Biology of 
sport. 2013;30(3):155-61. 
35. Harridge SD, Velloso CP. Gene doping. Essays Biochem. 2008;44:125-38. 
36. Dias RG. Genética, performance física humana e doping genético: o senso comum versus a realidade 
científica. Revista Brasileira de Medicina do Esporte. 2011;17:62-70. 
37. Puthucheary Z, Skipworth JR, Rawal J, Loosemore M, Van Someren K, Montgomery HE. Genetic 
influences in sport and physical performance. Sports Med. 2011;41(10):845-59. 
38. Bouchard C. Exercise genomics--a paradigm shift is needed: a commentary. Br J Sports Med. 
2015;49(23):1492-6. 
39. Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Correction: actual causes of death in the United 
States, 2000. Jama. 2005;293(3):293-4. 
40. Booth FW, Hawley JA. The erosion of physical activity in Western societies: an economic death 
march. Diabetologia. 2015;58(8):1730-4. 
41. Booth FW, Roberts CK, Laye MJ. Lack of exercise is a major cause of chronic diseases. Comprehensive 
Physiology. 2012;2(2):1143-211. 
42. Matheson GO, Klugl M, Engebretsen L, Bendiksen F, Blair SN, Borjesson M, et al. Prevention and 
management of non-communicable disease: the IOC consensus statement, Lausanne 2013. Br J Sports Med. 
2013;47(16):1003-11. 
43. Thyfault JP, Booth FW. Lack of regular physical exercise or too much inactivity. Curr Opin Clin Nutr 
Metab Care. 2011;14(4):374-8. 
44. Lieberman DE. Is Exercise Really Medicine? An Evolutionary Perspective. Curr Sports Med Rep. 
2015;14(4):313-9. 
45. Booth FW, Chakravarthy MV, Spangenburg EE. Exercise and gene expression: physiological regulation 
of the human genome through physical activity. J Physiol. 2002;543(Pt 2):399-411. 
46. Boucher SC. Gould on species, metaphysics and macroevolution: A critical appraisal. Stud Hist Philos 
Biol Biomed Sci. 2017;62:25-34. 
47. Lieberman DE, Bramble DM. The evolution of marathon running : capabilities in humans. Sports Med. 
2007;37(4-5):288-90. 
48. Bramble DM, Lieberman DE. Endurance running and the evolution of Homo. Nature. 
2004;432(7015):345-52. 
49. Sockol MD, Raichlen DA, Pontzer H. Chimpanzee locomotor energetics and the origin of human 
bipedalism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(30):12265-9. 
 
 
50. Viranta-Kovanen S. [Evolutionary history of human locomotor system--from walking to long-distance 
running]. Duodecim. 2015;131(21):1995-2001. 
51. Lieberman DE. The Story of the Human Body: Evolution, Health and Disease. Fam Med. 
2016;48(10):822-3. 
52. Rolian C, Lieberman DE, Hamill J, Scott JW, Werbel W. Walking, running and the evolution of short 
toes in humans. J Exp Biol. 2009;212(Pt 5):713-21. 
53. Lieberman DE, Bramble DM, Raichlen DA, Shea JJ. The evolution of endurance running and the 
tyranny of ethnography: a reply to Pickering and Bunn (2007). J Hum Evol. 2007;53(4):439-42. 
54. Hudson MJ, Aoyama M. Hunter-gatherers and the behavioural ecology of human occupation. Can J 
Occup Ther. 2009;76(1):48-55. 
55. Bankoff RJ, Perry GH. Hunter-gatherer genomics: evolutionary insights and ethical considerations. 
Curr Opin Genet Dev. 2016;41:1-7. 
56. Lieberman DE, Raichlen DA, Pontzer H, Bramble DM, Cutright-Smith E. The human gluteus maximus 
and its role in running. J Exp Biol. 2006;209(Pt 11):2143-55. 
57. Ruxton GD, Wilkinson DM. Thermoregulation and endurance running in extinct hominins: Wheeler's 
models revisited. J Hum Evol. 2011;61(2):169-75. 
58. Zink KD, Lieberman DE, Lucas PW. Food material properties and early hominin processing techniques. 
J Hum Evol. 2014;77:155-66. 
59. Lieberman DE. Human locomotion and heat loss: an evolutionary perspective. Comprehensive 
Physiology. 2015;5(1):99-117. 
60. Zink KD, Lieberman DE. Impact of meat and Lower Palaeolithic food processing techniques on 
chewing in humans. Nature. 2016;531(7595):500-3. 
61. Kaplan HS, Schniter E, Smith VL, Wilson BJ. Risk and the evolution of human exchange. Proceedings 
Biological sciences / The Royal Society. 2012;279(1740):2930-5. 
62. Hawkes K, O'Connell JF, Jones NG, Alvarez H, Charnov EL. Grandmothering, menopause, and the 
evolution of human life histories. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(3):1336-9. 
63. O'Keefe JH, Vogel R, Lavie CJ, Cordain L. Exercise like a hunter-gatherer: a prescription for organic 
physical fitness. Prog Cardiovasc Dis. 2011;53(6):471-9. 
64. Gibson AR, Ojiambo R, Konstabel K, Lieberman DE, Reilly JJ, Speakman JR, et al. Aerobic Capacity, 
Activity Levels and Daily Energy Expenditure in Male and Female Adolescents of the Kenyan Nandi Sub-
Group. PLoS One. 2013;8(6):e66552. 
65. Tresset A, Vigne JD. Last hunter-gatherers and first farmers of Europe. C R Biol. 2011;334(3):182-9. 
66. Pontzer H, Raichlen DA, Wood BM, Mabulla AZ, Racette SB, Marlowe FW. Hunter-gatherer energetics 
and human obesity. PLoS One. 2012;7(7):e40503. 
67. Chakravarthy MV, Booth FW. Eating, exercise, and "thrifty"genotypes: connecting the dots toward 
an evolutionary understanding of modern chronic diseases. J Appl Physiol (1985). 2004;96(1):3-10. 
68. Booth FW, Chakravarthy MV, Gordon SE, Spangenburg EE. Waging war on physical inactivity: using 
modern molecular ammunition against an ancient enemy. J Appl Physiol (1985). 2002;93(1):3-30. 
69. Lees SJ, Booth FW. Physical inactivity is a disease. World Rev Nutr Diet. 2005;95:73-9. 
70. Blurton Jones NG, Smith LC, O'Connell JF, Hawkes K, Kamuzora CL. Demography of the Hadza, an 
increasing and high density population of Savanna foragers. Am J Phys Anthropol. 1992;89(2):159-81. 
71. Lin J, DeLuca JR, Lu MT, Ruehm SG, Dudum R, Choi B, et al. Extreme Endurance Exercise and 
Progressive Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2017;70(2):293-5. 
72. Caspersen CJ, Powell KE, Christenson GM. Physical activity, exercise, and physical fitness: definitions 
and distinctions for health-related research. Public Health Rep. 1985;100(2):126-31. 
73. Merry TL, Ristow M. Mitohormesis in exercise training. Free Radic Biol Med. 2016;98:123-30. 
74. Samson L, Cairns J. A new pathway for DNA repair in Escherichia coli. Nature. 1977;267(5608):281-3. 
75. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in 
ischemic myocardium. Circulation. 1986;74(5):1124-36. 
 
 
76. Kim B, Brandli A, Mitrofanis J, Stone J, Purushothuman S, Johnstone DM. Remote tissue conditioning 
- An emerging approach for inducing body-wide protection against diseases of ageing. Ageing Res Rev. 
2017;37:69-78. 
77. Mattson MP. Hormesis defined. Ageing Res Rev. 2008;7(1):1-7. 
78. Mattson MP. Awareness of hormesis will enhance future research in basic and applied neuroscience. 
Critical reviews in toxicology. 2008;38(7):633-9. 
79. Sedlic F, Kovac Z. Non-linear actions of physiological agents: Finite disarrangements elicit fitness 
benefits. Redox Biol. 2017;13:235-43. 
80. Borzelleca JF. Paracelsus: herald of modern toxicology. Toxicol Sci. 2000;53(1):2-4. 
81. Peake JM, Markworth JF, Nosaka K, Raastad T, Wadley GD, Coffey VG. Modulating exercise-induced 
hormesis: Does less equal more? J Appl Physiol (1985). 2015;119(3):172-89. 
82. Selye H, Fortier C. Adaptive reaction to stress. Psychosomatic medicine. 1950;12(3):149-57. 
83. Selye H, Fortier C. Adaptive reactions to stress. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 1949;29:3-18. 
84. Radak Z, Ishihara K, Tekus E, Varga C, Posa A, Balogh L, et al. Exercise, oxidants, and antioxidants 
change the shape of the bell-shaped hormesis curve. Redox Biol. 2017;12:285-90. 
85. Davies KJ. Adaptive homeostasis. Mol Aspects Med. 2016;49:1-7. 
86. Wahid A, Manek N, Nichols M, Kelly P, Foster C, Webster P, et al. Quantifying the Association 
Between Physical Activity and Cardiovascular Disease and Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. 
Journal of the American Heart Association. 2016;5(9). 
87. Patel H, Alkhawam H, Madanieh R, Shah N, Kosmas CE, Vittorio TJ. Aerobic vs anaerobic exercise 
training effects on the cardiovascular system. World J Cardiol. 2017;9(2):134-8. 
88. Akerman AP, Tipton M, Minson CT, Cotter JD. Heat stress and dehydration in adapting for 
performance: Good, bad, both, or neither? Temperature (Austin). 2016;3(3):412-36. 
89. Radak Z, Zhao Z, Goto S, Koltai E. Age-associated neurodegeneration and oxidative damage to lipids, 
proteins and DNA. Mol Aspects Med. 2011;32(4-6):305-15. 
90. Andrade FH, Reid MB, Allen DG, Westerblad H. Effect of hydrogen peroxide and dithiothreitol on 
contractile function of single skeletal muscle fibres from the mouse. J Physiol. 1998;509 ( Pt 2):565-75. 
91. Pingitore A, Lima GP, Mastorci F, Quinones A, Iervasi G, Vassalle C. Exercise and oxidative stress: 
potential effects of antioxidant dietary strategies in sports. Nutrition. 2015;31(7-8):916-22. 
92. Ristow M, Zarse K, Oberbach A, Kloting N, Birringer M, Kiehntopf M, et al. Antioxidants prevent 
health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(21):8665-70. 
93. Dhasarathy A, Roemmich JN, Claycombe KJ. Influence of maternal obesity, diet and exercise on 
epigenetic regulation of adipocytes. Mol Aspects Med. 2017;54:37-49. 
94. Howlett KF, McGee SL. Epigenetic regulation of skeletal muscle metabolism. Clin Sci (Lond). 
2016;130(13):1051-63. 
95. Hargreaves M. Exercise and Gene Expression. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;135:457-69. 
96. Ntanasis-Stathopoulos J, Tzanninis JG, Philippou A, Koutsilieris M. Epigenetic regulation on gene 
expression induced by physical exercise. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2013;13(2):133-46. 
97. Menzies K, Auwerx J. An acetylation rheostat for the control of muscle energy homeostasis. J Mol 
Endocrinol. 2013;51(3):T101-13. 
98. Canto C, Jiang LQ, Deshmukh AS, Mataki C, Coste A, Lagouge M, et al. Interdependence of AMPK and 
SIRT1 for metabolic adaptation to fasting and exercise in skeletal muscle. Cell Metab. 2010;11(3):213-9. 
99. Palacios OM, Carmona JJ, Michan S, Chen KY, Manabe Y, Ward JL, 3rd, et al. Diet and exercise signals 
regulate SIRT3 and activate AMPK and PGC-1alpha in skeletal muscle. Aging (Albany NY). 2009;1(9):771-83. 
100. Kirchner H, Osler ME, Krook A, Zierath JR. Epigenetic flexibility in metabolic regulation: disease cause 
and prevention? Trends Cell Biol. 2013;23(5):203-9. 
101. Wang Y, Xu C, Liang Y, Vanhoutte PM. SIRT1 in metabolic syndrome: where to target matters. 
Pharmacol Ther. 2012;136(3):305-18. 
102. Gomez-Banoy N, Mockus I. [MicroRNAs: circulating biomarkers in type 2 Diabetes Mellitus and 
physical exercise]. Rev Med Chil. 2016;144(3):355-63. 
 
 
103. Lombardi G, Perego S, Sansoni V, Banfi G. Circulating miRNA as fine regulators of the physiological 
responses to physical activity: Pre-analytical warnings for a novel class of biomarkers. Clin Biochem. 
2016;49(18):1331-9. 
104. Kovanda A, Rezen T, Rogelj B. MicroRNA in skeletal muscle development, growth, atrophy, and 
disease. Wiley Interdiscip Rev RNA. 2014;5(4):509-25. 
105. McGregor RA, Poppitt SD, Cameron-Smith D. Role of microRNAs in the age-related changes in 
skeletal muscle and diet or exercise interventions to promote healthy aging in humans. Ageing Res Rev. 
2014;17:25-33. 
106. Tsiloulis T, Watt MJ. Exercise and the Regulation of Adipose Tissue Metabolism. Prog Mol Biol Transl 
Sci. 2015;135:175-201. 
107. Rea IM, Dellet M, Mills KI, Project A. Living long and ageing well: is epigenomics the missing link 
between nature and nurture? Biogerontology. 2016;17(1):33-54. 
108. Raleigh SM. Epigenetic regulation of the ACE gene might be more relevant to endurance physiology 
than the I/D polymorphism. J Appl Physiol (1985). 2012;112(6):1082-3. 
 
 
 
 QUESTÕES PARA A AULA 
 
 
Questão 1: Apesar de configurado ao longo de vários milhares de anos de evolução, o 
genoma humano pode ser influenciado pela prática regular de atividades físicas. Nesse 
contexto assinale a afirmativa correta: 
 
a) Atividades físicas regulares, frequentemente alteram a sequencia do DNA e promovem 
modificações no perfil de expressão protéica que caracterizam as adaptações induzidas 
pelo treinamento com exercícios; 
b) Uma única sessão de exercício físico é capaz de modificar as regiões de leitura do DNA 
e com isso, alterar o perfil de proteínas expressas nas horas subsequentes ao 
encerramento da atividade; 
c) Polimorfismos genéticos são provocados em resposta ao exercício físico e contribuem 
para modificação do funcionamento de enzimas como a enzima conversora de 
angiotensina e a ACTN3; 
d) A metilação do DNA é um processo induzido pelo exercício que quando ocorre da região 
promotora de um gene, o ativa, aumentando a expressão da proteína a ele associada; 
e) A ativação de fatores de transcrição e aumento da expressão de proteínas é um 
processo necessário para as respostas adaptativas de curto e longo prazo do exercício 
físico já que