Farmacologia autonômica

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Farmacologia autonômica
Divisão do sistema nervoso: 
SNC- cérebro e medula, 
SNP- (vias aferentes, vias eferentes). SNP somático 
 Nervos motores SNP autônomo 
 
Quanto maior for a inclinação da curva, maior a afinidade do medicamento com o receptor. Quando os medicamentos são competitivos, o efeito do agonista é praticamente igual, pois vai competir pelos mesmos sítios ativos. Quando não é competitivo, o efeito vai ser mais demorado.
Pacientes caquéticos ou com função hepática diminuída tem efeito dos fármacos potencializada devido à pouca quantidade de proteínas séricas transportadoras, isso dificulta a biotransformação e eliminação do medicamento fazendo com que o mesmo permaneça mais tempo em contato com receptor.
O neurotransmissor importante no sistema simpático é a noradrenalina enquanto o sistema nervoso parassimpático é modulado pela acetilcolina.
Antagonismo fisiológico é aquele onde a ação do sistema simpático é contrária ao efeito do sistema parassimpático, e a homeostase fisiológica se dá quando há recepção da noradrenalina e da acetilcolina em receptores diferentes.
 O sistema simpático se localiza na região toracolombar (T3-L3), sendo composto por um neurônio pré ganglionar, um gânglio que possui receptores nicotínicos, e neurônio o pós-ganglionar que libera noradrenalina na fenda sináptica. Nas glândulas sudoríparas ao invés de liberara noradrenalina vai liberar acetilcolina que atua nos adrenorreceptores alfa e beta presentes no órgão efetor.
Os nervos parassimpáticos possuem receptores nicotínicos em seus gânglios e receptores muscarínicos no órgão efetor. Obs. Do neurônio pré-ganglionar até o neurônio pós-ganglionar só vai acontecer PEPS.
Biossíntese de catecolaminas
A noradrenalina é produzida a partir da tirosina no neurônio pós-ganglionar.
TIROSINA -----L DOPA------DOPAMINA------NORADRENALINA
 (Tirosina hidrosilase) (dopa descarboxilase) (dopamina beta hidrosilase)
Na adrenal a noradrenalina que é liberada do neurônio pré-ganglionar, vai ser convertida em adrenalina através da enzima feniletolamina metiltransferase.
Obs. A dopamina é convertida em noradrenalina dentro da vesícula devido a presença de algumas enzimas dopaminérgicas na fenda, (catecolometiltransferase-CONT, monoaminaoxidase-MAO). O neurotransmissor é liberado na fenda por um processo de exocitose cálcio dependente.
A noradrenalina liberada pode cair na corrente sanguínea, pode ser degradada na fenda, ou pode voltar para a membrana pré-sináptica onde vai ser encapsulada imediatamente ou pode ser degradada pela MAO. Se esta permanecer na fenda sem se ligar ao sitio ativo, pode ser destruída pela COMT. Alguns ante depressivos bloqueiam a reciclagem dos neurotransmissores e estes permanecem mais tempo em contato com os receptores.
Os receptores presentes na membrana pré-sináptica são do tipo alfa2 e beta2 e possuem efeito inibidor, enquanto os receptores presentes na membrana pós-sináptica são do tipo alfa1, beta1 e beta3 e possuem efeito excitatório.
Receptores adrenérgicos 
B¹- localizado no coração.
B²- localizado em coração, pulmões, vasos sanguíneos, e musculatura lisa de modo geral.
Estes trabalham com a proteína G via adenilato ciclase.
B³- é um receptor presente no tecido adiposo e está relacionado com a termogênese e lipólise. 
A¹- está em quase todos os lugares (glândulas, bexiga, rins, baço, pulmões), trabalha com a fosfolipase C, trifosfato de inositol e diacilglicerol, e vão fazer a liberação do cálcio sarcoplasmático.
Os receptores nicotínicos estão presentes em todos os nervos parassimpáticos pós-ganglionares tendo como neurotransmissor a acetilcolina. Todos os nervos pré-ganglionares liberam acetilcolina. Todos os nervos pós-ganglionares simpáticos noradrenalina.
Receptores colinérgicos 
M¹- são receptores neurais mais também tem ação no trato gastrointestinal, ligado a acetilcolina tem efeito positivo;
M²- são receptores cardíacos, ligado a acetilcolina tem efeito negativo;
M³- localizado nas glândulas e no musculo liso, ligado a acetilcolina tem efeito positivo.
M4- presente nos pulmões e no SNC, ligado a acetilcolina tem efeito positivo.
M5- não se sabe, acredita-se que também esteja ligado ao SNC, ligado a acetilcolina tem efeito positivo.
A acetilcolina quando na fenda sináptica pode ser degradada pela acetilcolinesterase que é a enzima verdadeira, esta é quebrada em colina e é recaptada pelo neurônio e ácido acético que entra nas vias bioquímicas. A acetilcolinesterase possui dois sítios de ligação sendo um aniônico e o outro esterásico. Existem enzimas chamadas pseudo colinesterases ou colinesterases falsas, estão presentes na corrente sanguínea e conseguem degradar moléculas que contem éster. 
Fármacos de ação direta 
Fármacos colinérgicos de ação direta se ligam diretamente no receptor, modifica a conformação e desenvolve um efeito desejado. Os primeiros fármacos de ação direta foram a acetilcolina e a muscarina. Atualmente se tem os fármacos alcaloides de ação direta:
Pilocarpina- aumenta as contrações na musculatura lisa (cólica intestinal, contrai uretra, relaxa os esfíncteres e contrai a bexiga). As glândulas são ativadas e se tornam hipersecretórias. É usada em pacientes com glaucoma, atua no musculo liso causando a contração do musculo ciliar e abrindo o ângulo de drenagem do umor aquoso, é de aplicação tópica e possui poucos efeitos colaterais.
Carbacol- inibe o sistema cardiovascular diminuindo a contração e a frequência cardíaca (efeito gonotropico negativo) podendo induzir a arritmias. Utilizado em casos de glaucoma quando o paciente tem resistência a pilocarpina, pode ser degradado pela acetilcolinesterase. É indicado em casos de cirurgias oculares devido a sua meia vida maior. 
Betanicol- diminui a transmissão elétrica do coração causando efeito gonotropico negativo. Utilizado quando o indivíduo apresenta atonia vesical pois favorece a micção. Contrai a bexiga e os ureteres e relaxa os esfíncteres. Aumenta a salivação, lacrimejamento, secreção gástrica, e por isso é contraindicado para pacientes que tenha ulcera péptica a não ser que esta seja antes tratada.
Dependendo da dose esses medicamentos pode induzir efeitos colaterais: no SNC causam exaltação e os que atravessam a barreira hematoencefálica causam alteração. 
Efeitos colaterais são efeitos farmacológicos que não são desejados e se originam a partir de uma sobre dose.
Fármacos de ação indireta 
São agonistas que atuam bloqueando a enzima de degradação da acetilcolina, permitindo que esta desenvolva sua ação plena e leva a um efeito farmacológico completo.
Carbamatos: utilizado como antiparasitário, se liga reversivelmente nos dois sítios da acetilcolinesterase por meio de pontes de hidrogênio. Na intoxicação por carbamato pode-se observar: diarreia liquida, salivação, lacrimejamento, tumor muscular, diminuição da frequência cardíaca, bronco constrição e dificuldade respiratória. Para bloquear esses efeitos se usa um ante colinérgico (atropina).
Organofosforados: utilizado como antiparasitário, faz uma ligação covalente com a acetilcolinesterase por meio do sitio esterásico. Em casos de intoxicação, quando a quantidade ingerida for pequena se usa a Pralidoxina. Esta se liga no sitio aniônico e muda a conformação do sitio esterásico tentando desfazer a ligação covalente presente, evita que sejam feitas novas ligações.
Fisiostigmina e Neostigmina: se ligam de forma reversível na acetilcolinesterase e tem a função de reverter a ação dos bloqueadores neuromusculares.
Fármacos anticolinérgicos 
Bloqueiam receptores muscarínicos (antagonistas colinérgicos).
Atropina: se distribui rapidamente, porém é sensível as colinesterases plasmáticas, possuí ação rápida e curto efeito, sua meia vida dura em torno de 4h, o efeito farmacológico começa em 1min e dura cerca de 20min, 50% é degradada no sangue e 50% degradada pelos rins. Não se utilizaem equinos nem em pacientes cardiopatas.
Escopolamina:(buscopam) tem predileção pelos receptores m³, diminui a contração da musculatura lisa e a secreção glandular. Em grandes quantidades deprime o SNC causando sonolência. Tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.
Pirezeprina: tem ação sobre todos os receptores, possui predileção por receptores M¹, diminui a secreção de Hcl no estomago.
Glicopirrolato: possui efeito semelhante a atropina exceto no sistema cardiovascular pois não causa efeito gonotropico então não há arritmia, diferente da atropina este não atravessa a barreira placentária devido ao tamanho de sua molécula (maior molécula anticolinérgica), e por isso e mais seguro.
Efeitos farmacológicos no SNC
Causam sonolência, sedação. No sistema cardiovascular vai haver taquicardia e taquiarritmia; no TGI vai diminuir a secreção estomacal facilitando o tratamento de ulceras; no sistema respiratório diminui a secreção brônquica e promove o bronco relaxamento; no olho promove midríase e por isso favorece o glaucoma.
Agonistas e antagonistas adrenérgicos
Simpatolítico: antagonista 
Simpatomimético: agonista 
A ação simpática possui vários efeitos gerais que podem ser antagônicos dependendo do receptor e do órgão.
Ação excitatória periférica
Ação inibitória periférica- diminuição do transito intestinal quando ativado pelo sistema simpático, receptores do tipo alfa 1 ou beta 2.
Ação excitatória cardíaca- atuando em receptores do tipo alfa 1 aumentando o debito e a frequência cardíaca. O sistema simpático tem a capacidade de fazer a contração da capsula do baço fazendo assim o desvio do fluxo sanguíneo, promove vasoconstrição periférica e dos vasos renais diminuindo o aporte sanguíneo e ativando o sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Ação metabólica- aumentando a glicogenólise e gliconeogênese.
Ação endócrina- tem capacidade de diminuir a liberação de insulina 
Ação no sistema nervoso central
Ação pré-sináptica- relacionada com a inibição da liberação de neurotransmissores, receptores alfa². 
Fármacos de ação direta são chamados de catecolaminérgicos pois são capazes de destruir o anel de catecol.
Noradrenalina: tem ampla distribuição no sistema orgânico, tem ação alfa e beta com uma predileção por receptores alfa1 causando vasoconstrição. Interfere principalmente na resistência vascular. É utilizada em pacientes com hipotensão ou choque, quando há comprometimento da resistência vascular.
Adrenalina: atua em receptores alfa e beta, possui predileção por receptores alfa1. É utilizada em casos de choque anafilático onde há vasodilatação periférica ou em casos de bronco constrição. Deve-se tomar cuidado em pacientes com problemas cardíacos devido a afinidade por receptores B1 do coração pode ser usada em casos de parada cardio respiratória. Deve ser aplicada nos pulmões por via respiratória fazendo massagem cardíaca e ventilação artificial.
Isoproterenol: parecido com a adrenalina, tem ação B1 e predileção por receptores A1. É utilizado para ativar os dois receptores ao mesmo tempo. Não pode ser usado em casos de parada cardio respiratória.
Dopamina: atua em receptores B1 quando é administrada em doses muito altas, quando em doses baixas atua em receptores dopaminérgicos. Em doses baixas causa vasodilatação do mesentério e do seio renal. Em doses altas é utilizado quando o indivíduo tem hipotensão em casos de insuficiência renal aguda.
Dobutamina: atua em receptores B1, diferente da dopamina, aumenta o volume sistólico para aumentar o debito cardíaco e consequentemente a pressão arterial. É utilizado quando há diminuição do debito cardíaco.
Podem ser inibidos competitivamente por receptores B adrenérgicos.
Ação direta (não catecolaminérgicos)
Fenilefrina: atua em receptores A1, utilizada no caso de congestão nasal, promove vasoconstrição dos capilares quando usado por via tópica, em via sistêmica é utilizado em casos de hipotensão vascular.
Receptores A2 agonistas- mais utilizados há uma diferença de afinidade. Xilazina 160x, Detomidina 260x, Meditomidina 1620x (este é lipossolúvel e por isso há uma ação mais rápida).
A espécie tende a interferir tanto na sensibilidade ao medicamento como na intensidade da ação.
Xilazina: tranquilizante miorrelaxante que deprime o SNC, causa vasodilatação devido a afinidade por receptores A2. Não é utilizado na rotina, exceto em ruminantes que não entra em hipotensão como as demais espécies. Causa hiperglicemia pois aumenta a glicose e diminui a liberação de insulina, no útero gravido promove contração, no útero não gravido promove relaxamento.
Receptores B2
Salbutamol e clembuterol: Salbutamol tem afinidade por B1 e B2 e pode causar taquicardia, clembuterol tem afinidade apenas por B2. Inibem a contração da musculatura lisa visceral, diminui o broncoespasmo em casos de doença pulmonar obstrutiva crônica que em equinos causa bronco constrição e diminuição da hematose. Diminui as contrações do útero gravido sendo utilizado em casos de suspeita de aborto.
Agonistas de ação indireta
Vão inibir a recaptaçao da noradrenalina que tende a ficar circulante para se ligar aos receptores é capaz de inibir a MAO. Vão causar arritmias, irritabilidade, com o passar do tempo há morte neuronal.
Anfetamina 
Efebrina; além de impedir a recaptaçao da noradrenalina, possui ação direta sobre receptores A1 podendo ser utilizada em casos de hipotensão.
Antagonistas 
Prazozim: bloqueador A1 utilizado em casos de hipertensão arterial ou insuficiência cardíaca congestiva.
Antipamezol: bloqueador A2, tem mais afinidade do que a Ioinibina e Tolazolina então consegue tirar mais rápido a Xilazina do receptor. Atuam inibindo os agonistas B adrenérgicos, e são utilizados em animais silvestres para retirar o efeito do tranquilizante ou quando o efeito deletério esta sobrepondo o efeito farmacológico.
Os antagonistas B adrenérgicos agem principalmente sobre B1 embora alguns podem ter efeito B2.
Propranolol: antagoniza B1, é utilizado em casos de hipertrofia concêntrica do coração.
Nobolol: antagoniza B2 causa bronco constrição podendo matar pacientes asmáticos.
Possuem efeitos antiarritmogenicos pois antagonizam os receptores cardíacos. É comum em casos de hipertireoidismo pois a tireoide influencia na frequência dos batimentos cardíacos. São usados em pacientes com hipertensão uma vez que em pacientes normais não altera a pressão.
Relaxantes musculares de ação periférica
Bloqueador despolarizante: não competitivo, não sore influência da quantidade de acetilcolina, promove despolarização.
Despolarização de fase I- há despolarização, aumento de cálcio e contração.
Despolarização de fase II- o receptor se torna irresponsivo por algum tempo e há flacidez muscular.
Possuem efeitos mais rápidos que acabam depois de 15min. Pode-se reverter os efeitos com a utilização de um bloqueador da acetilcolinesterase, promovendo assim um aumento de acetilcolina na fenda sináptica. Usa-se Neostigmina e para reduzir os efeitos colaterais se faz administração previa de atropina.
 Bloqueador não despolarizante: competitivo, se liga ao receptor e por competição impede que a acetilcolina se ligue. São destruídos pelo fígado, ou eliminados de forma inalterada, sofre pouca ação das colinesterases plasmáticas.
Pancurônio, Galamina, Atracúrio, vencúrio. São indicados em casos de cirurgias ortopédicas, oftalmológicas, promove apneia quando se precisa abrir a caixa torácica, suturas de diafragma.
O bloqueio acaba depois de 45min de forma contraria a que começou.
Anestésicos locais
 Anestesia é a interrupção reversível da transmissão nervosa. O anestésico promove uma interrupção inespecífica da despolarização das fibras.
O anestésico local é uma base fraca e pode estar associado com adrenalina. Quando associado com adrenalina causa vasoconstrição e az com que o anestésico permaneça no local que foi aplicado, aumentando o período lábil e diminuindo a toxicidade. Não se pode utilizar em extremidades pois há vasoconstrição violenta causando hipóxia,isquemia e necrose.
O tempo que o anestésico para ir do local de aplicação até o local de ação é denominado período de latência.
O tempo que vai do início dos efeitos até o final é denominado período hábil.
O anestésico em sua forma polarizada vai entrar no canal de sódio do axônio bloqueando internamente impedindo a transmissão. 
Toda passagem do anestésico depende do pH do meio, por causa disso os anestésicos não são eficientes em tecidos inflamados pois estes se encontram muito ácido e o excesso de íons H+ dificulta a passagem do anestésico através das membranas.
A biotransformação está relacionada com o período hábil e depende do radical. Todo anestésico local tem um grupamento amida que tem que se metabolizado exclusivamente pelo fígado, os que tem grupamento éster tem período hábil menor pois podem ser degradados pelas pseudo colinesterases, mas estes também passam pelo fígado.
Partes do anestésico 
Radical aromático: pode ser originado do ácido benzoico paraminobenzoico ou xilidina, permite que o anestésico local tenha lipossolubilidade. Ex: cocaína.
Cadeia intermediária: permite o efeito farmacológico e a potência do medicamento, quando mais carbonos mais potentes e mais toxico.
Grupamento amina: confere hidrossolubilidade a molécula.